專利名稱：一種那格列奈的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種那格列奈的制備工藝，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域中的原料藥合成工藝。
背景技術(shù)：
那格列奈是一種有效的糖尿病治療藥物，它具有多種的結(jié)晶形態(tài)。在US4816484；US5488150專利中以及朱雪炎等(2001，合成化學(xué)，9(6)537-540)和王鈍(2002，中國藥物化學(xué)雜志，12(2)94-96)等公開發(fā)表的文章中對那格列奈的合成作過較為詳細(xì)的介紹。
目前，那格列奈的合成是以4-異丙基苯甲酸為起始原料，經(jīng)催化氫化得到4-異丙基環(huán)己烷甲酸順反異構(gòu)體的混合物(順反異構(gòu)體之比為3∶1)，將順反異構(gòu)體進(jìn)行分離后得到反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酸，然后與氯化亞砜反應(yīng)得到反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯。反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯再與D-苯丙氨酸發(fā)生?；磻?yīng)得到那格列奈B型粗品。那格列奈B型粗品經(jīng)過重結(jié)晶得到那格列奈B型精制品，再將那格列奈B型精制品經(jīng)過加H型晶種及控制結(jié)晶的條件轉(zhuǎn)型得到那格列奈H型。
那格列奈經(jīng)結(jié)晶后可以得到B和H二種晶型，其中B晶型沒有生理活性。在現(xiàn)在的生產(chǎn)過程中先獲得B晶型，再經(jīng)過加H型晶種及控制結(jié)晶的條件等方法可獲得具有生理活性的H型結(jié)晶。用該法得到H晶型的那格列奈的同時(shí)，就會(huì)有大量的生產(chǎn)母液需要回收，這不僅增加了工藝過程，而且這些母液中的那格列奈還需要濃縮和轉(zhuǎn)型等工藝過程。這樣就使得率明顯降低，環(huán)保和成本大大提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是通過改變結(jié)晶溶劑和控制條件，使其能夠在第一次結(jié)晶時(shí)直接得到H晶型的那格列奈，且全部的生產(chǎn)工藝過程中，包括回收母液結(jié)晶得到的也是H晶型的那格列奈的那格列奈的制備工藝。
本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案來完成的它是將反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯與D-苯丙氨酸縮合后，得到那格列奈B型粗品結(jié)晶，其特征在于所述那格列奈B型粗品結(jié)晶被溶解在甲醇氨基甲烷溶液中，加2％活性炭脫色后，經(jīng)過濾并冷卻，得到H型那格列奈結(jié)晶產(chǎn)品，其母液重結(jié)晶后所獲也為H晶型那格列奈產(chǎn)品。
所述的甲醇氨基甲烷溶液由甲醇、氨基甲烷和水按以下容量比配制而成，即甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20，并在50℃加熱溶解，再加2％活性炭脫色7-15分鐘。
所述的溶解、脫色后過濾、并冷卻至10℃有固體析出，經(jīng)過濾干燥得到H晶型那格列奈產(chǎn)品。
所述的冷卻結(jié)晶后，經(jīng)過濾及40％乙醇洗滌至中性后，再干燥得到H晶型那格列奈產(chǎn)品。
本發(fā)明所述的母液重結(jié)晶，包括濃縮減壓蒸餾乙醇，過濾，加50％濃度乙醇溶解，脫色，濾液至冰箱放置后，結(jié)晶析出，再過濾、干燥、得回H晶型那格列奈產(chǎn)品。
以上所述的H晶型那格列奈產(chǎn)品，其熔點(diǎn)138℃以上，X-衍射對照可以證實(shí)為H晶型。
本發(fā)明屬于對現(xiàn)有技術(shù)的一種改良，它具有制備工藝簡單、可靠，能夠獲得具有生理活性的H型結(jié)晶產(chǎn)品，且在用該法得到H晶型的那格列奈的同時(shí)，大量的生產(chǎn)母液重結(jié)晶后仍為H型結(jié)晶產(chǎn)品，減少了工藝過程，使得率明顯提高，環(huán)保和生產(chǎn)成本大大降低等特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面將結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明作詳細(xì)的介紹本發(fā)明是將反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯與D-苯丙氨酸縮合后，得到那格列奈B型粗品結(jié)晶，所述那格列奈B型粗品結(jié)晶被溶解在甲醇氨基甲烷溶液中；所述的甲醇氨基甲烷溶液由甲醇、氨基甲烷和水按以下容量比配制而成，即甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20；并在40-60℃加熱溶解，在以下的實(shí)施例中加熱溶解的溫度分別為40℃、50℃、60℃；再加2％活性炭脫色7-15分鐘，在以下的實(shí)施例中，活性炭脫色時(shí)間分別是7分鐘、10分鐘、15分鐘；經(jīng)過濾、并冷卻至10℃有固體析出，經(jīng)過濾及40％乙醇洗滌至中性后，再干燥得到H晶型那格列奈產(chǎn)品；其母液重結(jié)晶后所獲也為H晶型那格列奈產(chǎn)品。
所述的母液重結(jié)晶，包括濃縮減壓蒸餾乙醇，過濾，加50％濃度乙醇溶解，脫色，濾液至冰箱放置后，結(jié)晶析出，再過濾、干燥、得回H晶型那格列奈產(chǎn)品。
實(shí)施例1在反應(yīng)瓶中加入0.5N氫氧化鈉液500ml，苯丙氨酸35g，丙酮300ml，氨基甲烷50ml保溫25℃攪拌，再將反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯慢慢滴入反應(yīng)液中。滴畢，降溫至15-18℃，用1N鹽酸調(diào)PH至2，結(jié)晶析出后，過濾洗滌至中性。得到那格列奈粗品(B型)，將粗品用350ml甲醇氨基甲烷液(甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20)加熱溶解后，加活性碳脫色。過濾，冷卻至10℃有固體析出。過濾、40％乙醇洗滌至中性，干燥。得46g那格列奈(H型)。Mp138-140℃。
母液濃縮減壓蒸餾乙醇，過濾，加50％濃度乙醇溶解，脫色，濾液至冰箱放置，結(jié)晶析出過濾。干燥。得回收品17g。X衍射證明為H晶型。
實(shí)施例2將反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯42g溶解于100ml丙酮。另取反應(yīng)瓶加入33gD-苯丙氨酸，1N氫氧化鈉100ml(0.1mol)，氨基甲烷液50ml，攪拌，加入上述丙酮溶液。降溫冷卻到10℃反應(yīng)3小時(shí)，用1N鹽酸調(diào)PH至2-3過濾洗滌至中性，得B型粗品56g，收率88％。將B型粗品溶解于甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20的溶液中。溶解后脫色過濾，冷卻后析出結(jié)晶。過濾洗滌干燥，得H型成品44g，收率78％。
實(shí)施例3取D-苯丙氨酸20g，溶于10％氫氧化鈉100ml，丙酮100ml，加入氨基甲烷50ml。滴加反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯液(25g溶于60ml丙酮中)，冷卻至5-10℃，保溫?cái)嚢?0分鐘后。用10％氫氧化鈉液調(diào)節(jié)，保持反應(yīng)液pH＝10，反應(yīng)2小時(shí)，再用2N鹽酸酸化至PH＝2，過濾洗滌結(jié)晶，得B型粗品，將B型粗品溶解于甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20的溶液中。溶解后脫色過濾，冷卻后析出結(jié)晶。過濾洗滌干燥，得H型產(chǎn)品29g，收率81％。
權(quán)利要求
1.一種那格列奈的制備工藝，它是將反式-4-異丙基環(huán)己烷甲酰氯與D-苯丙氨酸縮合后，得到那格列奈B型粗品結(jié)晶，其特征在于所述那格列奈B型粗品結(jié)晶被溶解在甲醇氨基甲烷溶液中，加2％活性炭脫色后，經(jīng)過濾并冷卻，得到H型那格列奈結(jié)晶產(chǎn)品，其母液重結(jié)晶后所獲也為H晶型那格列奈產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的那格列奈的制備工藝，其特征在于所述的甲醇氨基甲烷溶液由甲醇、氨基甲烷和水按以下容量比配制而成，即甲醇∶氨基甲烷∶水＝60∶20∶20，并在50℃加熱溶解，再加2％活性炭脫色7-15分鐘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的那格列奈的制備工藝，其特征在于所述的溶解、脫色后過濾、并冷卻至10℃有固體析出，經(jīng)過濾干燥得到H晶型那格列奈產(chǎn)品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的那格列奈的制備工藝，其特征在于所述的冷卻結(jié)晶后，經(jīng)過濾及40％乙醇洗滌至中性后，再干燥得到H晶型那格列奈產(chǎn)品。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的那格列奈的制備工藝，其特征在于所述的母液重結(jié)晶，包括濃縮減壓蒸餾乙醇，過濾，加50％濃度乙醇溶解，脫色，濾液至冰箱放置后，結(jié)晶析出，再過濾、干燥、得回H晶型那格列奈產(chǎn)品。
全文摘要
一種那格列奈的制備工藝，它是將反式－4－異丙基環(huán)己烷甲酰氯與D－苯丙氨酸縮合后，得到那格列奈B型粗品結(jié)晶，所述那格列奈B型粗品結(jié)晶被溶解在由甲醇、氨基甲烷和水按60∶20∶20容量比配制而成的溶液中；并在40－60℃加熱溶解，再加2％活性炭脫色7－15分鐘，經(jīng)過濾、并冷卻至10℃有固體析出，經(jīng)過濾及40％乙醇洗滌至中性后，再干燥得到H晶型那格列奈產(chǎn)品；其母液重結(jié)晶后所獲也為H晶型那格列奈產(chǎn)品；它具有制備工藝簡單、可靠，能夠獲得具有生理活性的H型結(jié)晶產(chǎn)品，且在用該法得到H晶型的那格列奈的同時(shí)，大量的生產(chǎn)母液重結(jié)晶后仍為H型結(jié)晶產(chǎn)品，減少了工藝過程，使得率明顯提高，環(huán)保和生產(chǎn)成本大大降低等特點(diǎn)。
文檔編號C07C227/00GK1887858SQ20061005261
公開日2007年1月3日 申請日期2006年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月21日
發(fā)明者陳松年, 馮乾健, 虞英民 申請人:杭州保靈有限公司