專利名稱：噻吩并四氫吡啶衍生物光學(xué)異構(gòu)體的消旋方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種噻吩并四氫吡啶衍生物光學(xué)異構(gòu)體的消旋方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管血栓性疾病是一種常見的疾病，近年來以冠狀血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重危害人類的健康，因此，對這類疾病的防治研究十分重要。血小板聚集是正常凝血機(jī)制中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血小板的黏附、聚集、釋放反應(yīng)導(dǎo)致血栓形成。因此，抑制血小板聚集藥物在治療血栓病中發(fā)揮著重要作用，抗血小板凝聚藥一直是人們研究的熱點。
氯吡格雷是一種新型高效安全的抗血小板凝聚藥物，它最先由法國SANOFI公司公開在Fr2215948，F(xiàn)r2530247，F(xiàn)r2612929專利中，并于1986年研制開發(fā)成功，臨床上應(yīng)用于動脈粥狀硬化疾病、急性冠狀動脈綜合癥以及血栓性并發(fā)癥等。1998年3月首先在美國上市，隨后進(jìn)入歐洲、加拿大、澳大利亞以及新加坡等多國市場，國內(nèi)外需求量逐年上升。
氯吡格雷含有一個手性中心，具有兩個手性異構(gòu)體，其中只有(S)-氯吡格雷及其鹽具有生理活性。
非目標(biāo)手性化合物或者中間體的消旋和轉(zhuǎn)化利用，可以經(jīng)濟(jì)、可靠和有效地獲得目標(biāo)手性化合物，同時解決了非目標(biāo)手性“廢棄物”的非環(huán)保排(存)放問題。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種經(jīng)濟(jì)并利于工業(yè)化生產(chǎn)的噻吩并四氫吡啶衍生物光學(xué)異構(gòu)體的消旋方法。采用本方法可以使非目標(biāo)光學(xué)異構(gòu)體(R)-氯吡格雷及非目標(biāo)手性前體(中間體)消旋，進(jìn)而經(jīng)過衍生得到氯吡格雷及其鹽的消旋體，該消旋體再經(jīng)拆分即可得到(S)-氯吡格雷，從而間接實現(xiàn)非目標(biāo)手性化合物(R)-氯吡格雷及其鹽的消旋及循環(huán)使用。本方法也可以使不同光學(xué)純度的氯吡格雷(R)或(S)及其手性前體消旋。
本發(fā)明的技術(shù)方案、合成路線及構(gòu)思示意如下方案一所示(以下反應(yīng)路線僅為示意圖，只代表反應(yīng)特例和部分，不能被解釋或理解為對本發(fā)明范圍的限制)方案一 氯吡格雷及其手性中間體及衍生物的堿解消旋 本發(fā)明所述的噻吩并四氫吡啶衍生物如式(III)所示，所述衍生物光學(xué)異構(gòu)體的消旋方法包括如下步驟光學(xué)異構(gòu)體在10-50％的堿水溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于1-11atm壓力條件下、80-200℃堿解得如式(V)的噻吩并四氫吡啶乙酸鹽消旋體； 其中R為下列之一-COOH、-CN、-CONH2，M為堿金屬離子，如鉀、鈉、鈣、鎂等，優(yōu)選為鈉或鉀離子。
所述的相轉(zhuǎn)移催化劑如季銨鹽、季膦鹽、分子量為200～3000的聚乙二醇、冠醚，優(yōu)選為下列之一三乙基芐基氯化銨、PEG400、PEG600、PEG800；催化劑用量一般為反應(yīng)原料式(III)化合物質(zhì)量的0.1-10％，優(yōu)選為0.5-5％。
所述的堿解可以在水溶液中進(jìn)行，也可以在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行即在水溶液與有機(jī)溶劑的混合溶液中進(jìn)行，所述產(chǎn)物溶解于有機(jī)溶劑更有利于堿解反應(yīng)的進(jìn)行。所述的有機(jī)溶劑可以為C1-C8的醇或它們的任意組合，更優(yōu)選為下列之一或一種以上的任意組合甲醇、乙醇、正丁醇，最優(yōu)選為正丁醇；有機(jī)溶劑的用量按每1g式(III)化合物計算一般為1～5ml。
所述的堿水溶液優(yōu)選為35-50％的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液或它們的混合液；所述堿與式(III)化合物的當(dāng)量比一般為1-20∶1，優(yōu)選為15-20∶1。
所述堿解反應(yīng)溫度優(yōu)選為90-120℃。
為徹底使所述化合物的任何(手性)光學(xué)異構(gòu)體R或者S在堿解過程中同時徹底消旋化，應(yīng)當(dāng)提高反應(yīng)溫度和壓力并延長(消旋化)反應(yīng)時間或者提高堿的濃度，合適的壓力是1-11atm，優(yōu)先選擇1-3atm，反應(yīng)時間2-72小時。
特別地，本發(fā)明所述的消旋方法包括如下步驟所述式(III)化合物為光學(xué)異構(gòu)體，化合物在35-50％的堿水溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于1-3atm壓力條件下、90-120℃堿解2-72小時，得所述式(V)消旋化合物。
式(V)化合物經(jīng)過簡單的酸化處理即得到化合物(VI)。
本發(fā)明還提供了化合物(I)的光學(xué)異構(gòu)體在溫和和低濃度堿性條件下堿解消旋得到消旋化合物(V)的方法。所述的消旋方法包括如下步驟光學(xué)異構(gòu)體在5-50％的堿水溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于1-11atm壓力條件下、80-200℃堿解得如式(V)的噻吩并四氫吡啶乙酸鹽消旋體； 其中M為堿金屬離子。
化合物(I)的堿解反應(yīng)中采用的堿包括5-50％的碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或者氫氧化鉀水溶液等或者它們的混合物。在溫和條件下(5-15％的堿)，化合物可能是部分消旋的。
所述的堿解的其它條件與上述化合物(III)的堿解條件相同。
同樣，化合物(V)經(jīng)過簡單的酸化處理即得到化合物(VI)。
本發(fā)明通過消旋體拆分，非目標(biāo)手性化合物或者中間體的消旋和轉(zhuǎn)化利用，解決了非目標(biāo)手性“廢棄物”的非環(huán)保排(存)放問題，且操作方便，工藝簡單，可用于工業(yè)及商業(yè)化生產(chǎn)并具有生產(chǎn)成本和環(huán)保優(yōu)勢。
具體實施方式
為了充分說明本發(fā)明專利的實質(zhì)、制備思路及構(gòu)思，在下述實施例中驗證本發(fā)明所述的制備方法，這些實施例僅供舉例說明和特例代表，不應(yīng)被解釋或理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
實施例1 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將50％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的正丁醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)12個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物60g，收率97.9％，ee＝0％。
實施例2 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將50％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的甲醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)12個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物62.5g，收率97.2％，ee＝0％。
實施例3 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將40％的氫氧化鈉溶液360g，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，相轉(zhuǎn)移催化劑PEG400，1.5g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)15個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物59g，收率96.2％，ee＝0％。
實施例4 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將40％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的正丁醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)16個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物59g，收率96.2％，ee＝0％。
實施例5 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將35％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)18個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物60.5g，收率94.1％，ee＝0％。
實施例6 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將35％的氫氧化鈉溶液360g，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，相轉(zhuǎn)移催化劑18冠6，0.2g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)18個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物58g，收率94.6％，ee＝0％。
實施例7 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將20％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的甲醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，相轉(zhuǎn)移催化劑PEG400，1.5g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)20個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物56g，收率91.4％，ee＝0％。
實施例8 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將6％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)20個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物55g，收率89.7％，ee＝5％。
實施例9 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將15％的氫氧化鈉溶液360g，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)15個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物58g，收率94.6％，ee＝0％。
實施例10 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將80gNa2CO3、200ml水和100ml的乙醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)15個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物56g，收率91.4％，ee＝0％。
實施例11 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將100gK2CO3，300ml水，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)15個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物60g，收率93％，ee＝0％。
實施例12 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將80gNaHCO3，200ml水和100ml乙醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，相轉(zhuǎn)移催化劑PEG400，1.5g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)18個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物55g，收率89.7％，ee＝5％。
實施例13 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將10％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于反應(yīng)釜中，然后體系加熱至130℃，熱壓2atm，8個小時后停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物57.5g，收率93.8％，ee＝0％。
實施例14 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成同實施例1，但以(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯代替(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯得到化合物59g，收率96.2％，ee＝0％。
實施例15 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成同實施例3，但以(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯代替(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯得到化合物58g，收率94.6％，ee＝0％。
實施例16 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成同實施例1，但以ee＝64％的(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯代替(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯得到化合物59g，收率96.2％，ee＝0％。
實施例17 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成同實施例1，但以ee＝43％的(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯代替(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯得到化合物55g，收率89.7％，ee＝0％。
實施例18 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽將40％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的甲醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)12個小時以上，停止反應(yīng)。不經(jīng)過分離純化，可直接用于后步反應(yīng)，也可以冷卻過濾，得到化合物61g，收率89.1％，ee＝0％。
實施例19 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽同實施例1，但以乙醇為溶劑，以PEG400 1.5g為相轉(zhuǎn)移催化劑；得到化合物63g，收率92％，ee＝0％。
實施例20 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽將50％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉(zhuǎn)移催化劑PEG600，1.5g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)12個小時以上，停止反應(yīng)。不經(jīng)過分離純化，可直接用于后步反應(yīng)，也可以冷卻過濾，得到化合物63.5g，收率92.7％，ee＝0％。
實施例21 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽將50％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)12個小時以上，停止反應(yīng)。不經(jīng)過分離純化，可直接用于后步反應(yīng)，也可以冷卻過濾，得到化合物69g，收率96.4％，ee＝0％。
實施例22 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽將50％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的甲醇，60g的(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉(zhuǎn)移催化劑18冠6，0.2g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)12個小時以上，停止反應(yīng)。不經(jīng)過分離純化，可直接用于后步反應(yīng)，也可以冷卻過濾，得到化合物64g，收率93.4％，ee＝0％。
實施例23 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽將40％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的正丁醇，60g的(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)12個小時以上，停止反應(yīng)。不經(jīng)過分離純化，可直接用于后步反應(yīng)，也可以冷卻過濾，得到化合物68g，收率94.6％，ee＝0％。
實施例24 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽將40％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的甲醇，60g的(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉(zhuǎn)移催化劑三丁基芐基氯化磷鹽，0.5g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)15個小時以上，停止反應(yīng)。不經(jīng)過分離純化，可直接用于后步反應(yīng)，也可以冷卻過濾，得到化合物63g，收率92％，ee＝0％。
實施例25 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將35％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的正丁醇，64g的(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)10個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物64g，收率83.5％。
實施例26 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將50％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的甲醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)15個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物61g，收率94.6％，ee＝0％。
實施例27 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將35％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的正丁醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉(zhuǎn)移催化劑PEG400 1.5g置于合適的反應(yīng)瓶中，體系壓力4atm。然后體系回流反應(yīng)12個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物60g，收率93％，ee＝0％。
實施例28 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將40％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉(zhuǎn)移催化劑18冠6，0.20g置于合適的反應(yīng)瓶中，體系壓力2atm，然后體系回流反應(yīng)18個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物64g，收率94.5％，ee＝0％。
實施例29 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將50％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的正丁醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉(zhuǎn)移催化劑PEG600，1.5g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)15個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物65g，收率96％，ee＝0％。
實施例30 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成同實施例8，以(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺代替(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，得到目標(biāo)產(chǎn)物61g，收率94.6％，ee＝0％。
實施例31 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成同實施例9，以(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺代替(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，得到目標(biāo)產(chǎn)物62g，收率94.6％，ee＝0％。
實施例32 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成同實施例10，以(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺代替(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，得到目標(biāo)產(chǎn)物65g，收率96％，ee＝0％。
實施例33 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸的合成將40％的氫氧化鈉溶液360g，61g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸，置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)18個小時，停止反應(yīng)。用醋酸將體系調(diào)節(jié)到pH＝4～5。充分?jǐn)嚢枥鋮s，過濾，干燥，得白色固體粉末化合物即為(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸60g，收率98.4％，ee＝0％。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜和1H-NMR鑒別如下IR光譜(cm-1)1650(s，-C＝O)，3400(-OH)質(zhì)譜(m/z)308.1(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ7.2-7.9(4H，m)，7.1(1H，d)，6.6(1H，d)，3.57，3.67(2H，d)，4.1(2H，s)，3.3-3.4(2H，s)
權(quán)利要求
1.一種如式(III)的噻吩并四氫吡啶衍生物的光學(xué)異構(gòu)體的消旋方法，包括如下步驟光學(xué)異構(gòu)體在10-50％的堿水溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于1-11atm壓力條件下、80-200℃堿解得如式(V)的噻吩并四氫吡啶乙酸鹽消旋體； 其中R為-COOH或-CN，M為堿金屬離子。
2.如權(quán)利要求1所述的消旋方法，其特征在于所述的M為鈉或鉀離子。
3.如權(quán)利要求1所述的消旋方法，其特征在于所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為下列之一季銨鹽、季膦鹽、分子量為200～3000的聚乙二醇、冠醚，催化劑用量為反應(yīng)原料式(III)化合物質(zhì)量的0.1-10％。
4.如權(quán)利要求3所述的消旋方法，其特征在于所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為下列之一三乙基芐基氯化銨、PEG400、PEG600、PEG800，催化劑用量為反應(yīng)原料式(III)化合物質(zhì)量的0.5-5％。
5.如權(quán)利要求1所述的消旋方法，其特征在于所述的堿解在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑為C1-C8的醇或它們的任意組合，有機(jī)溶劑的用量按每1g式(III)化合物計算為1～5ml。
6.如權(quán)利要求5所述的消旋方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為下列之一或一種以上的任意組合甲醇、乙醇、正丁醇。
7.如權(quán)利要求6所述的消旋方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為正丁醇。
8.如權(quán)利要求1-7之一所述的消旋方法，其特征在于所述的堿水溶液為35-50％的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液或它們的混合液，所述堿與式(III)化合物的當(dāng)量比為1-20∶1。
9.如權(quán)利要求8所述的消旋方法，其特征在于所述堿與式(III)化合物的當(dāng)量比為15-20∶1。
10.如權(quán)利要求1所述的消旋方法，其特征在于所述堿解反應(yīng)的壓力為1-3atm，反應(yīng)溫度為90-120℃。
11.如權(quán)利要求8所述的消旋方法，其特征在于所述式(III)化合物為光學(xué)異構(gòu)體，化合物在35-50％的堿水溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于1-3atm壓力條件下、90-120℃堿解2-72小時，得式(V)消旋化合物。
12.一種如式(I)的噻吩并四氫吡啶衍生物的光學(xué)異構(gòu)體的消旋方法，包括如下步驟光學(xué)異構(gòu)體在5-50％的堿水溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于1-11atm壓力條件下、80-200℃堿解得如式(V)的噻吩并四氫吡啶乙酸鹽消旋體； 其中M為堿金屬離子。
13.如權(quán)利要求12所述的消旋方法，其特征在于所述的堿水溶液為下列之一碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或者氫氧化鉀水溶液或者它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種噻吩并四氫吡啶衍生物光學(xué)異構(gòu)體的消旋方法，包括如下步驟光學(xué)異構(gòu)體在10－50％的堿水溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于1－11atm壓力條件下、80－200℃堿解得噻吩并四氫吡啶乙酸鹽消旋體。本發(fā)明通過消旋體拆分，非目標(biāo)手性化合物或者中間體的消旋和轉(zhuǎn)化利用，解決了非目標(biāo)手性“廢棄物”的非環(huán)保排(存)放問題，且操作方便，工藝簡單，可用于工業(yè)及商業(yè)化生產(chǎn)并具有生產(chǎn)成本和環(huán)保優(yōu)勢。
文檔編號C07D495/00GK1951941SQ20051006123
公開日2007年4月25日 申請日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月21日
發(fā)明者王立新, 唐毅, 陳一, 田芳 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司, 中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司