專利名稱：D—泛酸鈣合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及D-泛酸鈣合成方法。
背景技術(shù)：
D-泛酸鈣屬維生素類藥物，是人體和動物體內(nèi)輔酶A的成分之一，其主要作用是參與蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物的新陳代謝，治療維生素B缺乏癥、周圍神經(jīng)炎以及手術(shù)后的腸絞痛，與維生素C合用可治療擴散性紅斑狼瘡。另外，D-泛酸鈣還能與羥酸形成高能硫酯化合物，激活活性較弱的酸，參與血色素卟啉架的合成，對皮膚和粘膜功能的正?；?、對毛發(fā)的著色和抗感染也是不可缺少的，在預防鏈霉素和卡那霉素副作用方面也有積極的作用。鑒于D-泛酸鈣具有補充人體內(nèi)維生素B需求和增強食品風味兩方面的功效，食品加工領(lǐng)域主要用于制作各種營養(yǎng)保健食品。如餅干、奶粉中加入本品可促進嬰兒營養(yǎng)吸收；威士忌中加入0.02％可以使味道更佳。此外泛酸鈣還具有緩沖咖啡因苦味的作用。D-泛酸鈣較高的生物活性使其在飼料行業(yè)中得以廣泛應用。動物缺乏泛酸，將發(fā)生皮膚和粘膜病變、發(fā)炎；腸道和呼吸道疾病，生殖機能紊亂；耐緊張能力降低，豬患“鵝步”??；家禽產(chǎn)蛋量降低、胚胎死亡率高。
目前D-泛酸鈣的合成方法是將β-氨基丙酸、α-羥基-β，β’-二甲基-γ-丁內(nèi)酯(泛解酸內(nèi)酯)和金屬鈣反應，生成DL-泛酸鈣，再進行拆分得D-泛酸鈣。其中泛解酸內(nèi)酯的制備主要采用異丁醛-甲醛-氫氰酸法[US.4020103，1977；JP.47-35314，1972；JP.49-41361，1974]和異丁醛-醛乙酸法[JP.55-62080，1980]。前者以異丁醛為起始原料，與甲醛經(jīng)羥甲基化得α，α’-二甲基-β-羥基丙醛，再與氫氰酸發(fā)生氰醇化反應生成α，γ-二羥基-β，β’-二甲基丁腈，酸水解得α，γ-二羥基-β，β’-二甲基丁酸(泛解酸)，脫水內(nèi)脂化即得泛解酸內(nèi)酯；后者由異丁醛與醛乙酸進行羥醛縮合，再歧化、脫水環(huán)化生成泛解酸內(nèi)酯。這種方法存在的主要問題是(1)異丁醛-甲醛-氫氰酸法要經(jīng)過羥甲基化、氰醇化、水解、內(nèi)酯化等多步反應，反應中要使用劇毒的氫氰酸，對技術(shù)要求高，給管理、使用帶來很大的麻煩，同時也增加了采取有關(guān)安全措施所須的費用；(2)異丁醛-醛乙酸法由于醛乙酸價格昂貴，沒有生產(chǎn)價值；(3)從混旋泛酸鈣進行拆分雖然難度小，但費用大，使生產(chǎn)成本增加。(4)生產(chǎn)中產(chǎn)生含氰廢水，該廢水的BOD5、CODcr等有機質(zhì)負荷很高，分別在5000mg/L和8000mg/L以上，直接排放會造成環(huán)境污染，必須進行凈化處理。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡單、產(chǎn)率高、安全環(huán)保的D-泛酸鈣合成方法。
本發(fā)明的合成D-泛酸鈣的方法，包括以下步驟1)在質(zhì)量百分比濃度為28％的甲醇鈉溶液中，于5～15℃攪拌下依次加入草酸二乙酯和異丁醛，甲醇鈉∶草酸二乙酯∶異丁醛摩爾比為3∶1∶2，攪拌反應2小時，然后升溫至20～30℃，滴加堿溶液，堿溶液與草酸二乙酯摩爾比為1.2∶1，繼續(xù)攪拌4～5小時，再升溫至35～40℃，滴加與甲醇鈉等摩爾比的甲醛溶液，攪拌反應10～12小時，冷卻至10～20℃，酸化，除去甲醇和反應生成的鹽，剩余物用乙酸乙酯萃取，合并有機層，除去溶劑，蒸餾，收集餾分，在CCl4中重結(jié)晶得酮基泛內(nèi)酯；2)將酮基泛內(nèi)酯溶解在醇溶劑中，在高壓釜內(nèi)以5％的Pd/C作催化劑進行加氫反應，酮基泛內(nèi)酯與Pd/C的重量比為100～120∶1，反應壓力為1～2MPa，溫度為35～50℃，反應完畢后過濾，除去醇溶劑，得白色或黃色的DL-泛內(nèi)酯；3)將碳酸胍溶于水中，氮氣保護下加入DL-泛內(nèi)酯的水溶液，碳酸胍與DL-泛內(nèi)酯的摩爾比為1∶2，加熱升溫到50～60℃下恒溫反應至少1小時，然后再加入DL-泛內(nèi)酯，用量為上次DL-泛內(nèi)酯用量的1％，并在50～60℃下繼續(xù)反應，混合液濃縮后加入丙酮作溶劑重結(jié)晶，冷凍干燥得固體DL-泛解酸胍；4)D-泛解酸胍和L-泛解酸胍的拆分a)在無水甲醇中加入DL-泛解酸胍和D-泛解酸胍，DL-泛解酸胍與D-泛解酸胍重量比為20∶1，混合物升溫至40～45℃下溶解，溶解后冷卻至8～10℃，然后加入D-泛解酸胍作晶種，D-泛解酸胍用量為上述用量的10％，恒溫緩慢攪拌，析出固體，過濾，干燥得D-泛解酸胍固體；b)以步驟a)過濾掉D-泛解酸胍后的溶液作為母液，在母液中加入DL-泛解酸胍，DL-泛解酸胍用量為步驟a)中DL-泛解酸胍用量的12％，在40～45℃下加熱溶解，然后冷卻至8～10℃，再加入L-泛解酸胍作晶種，其用量與步驟a)中作晶種的D-泛解酸胍用量相同，恒溫緩慢攪拌，析出固體，過濾，干燥得L-泛解酸胍固體；依次重復步驟a)、b)至少8次；5)將D-泛解酸胍固體加入到6N H2SO4中，加熱至75～90℃，攪拌反應至少1小時，冷卻，用水稀釋，用1，2-二氯乙烷萃取，合并有機層除去溶劑，剩余餾分冷凍得D-泛內(nèi)酯固體；6)將濃氨水、丙烯腈投入高壓釜中，濃氨水與丙烯腈體積比為4∶1，在90～95℃下攪拌反應3小時，冷卻后減壓精餾，得β-氨基丙腈無色液體；將β-氨基丙腈加入到堿溶液中并加熱到80～95℃，反應至少90分鐘，用酸中和至PH＝7.0～7.2，過濾，濃縮，再用醇溶解生成的β-氨基丙酸，過濾，濃縮得白色固體，用蒸餾水將其溶解，并在陽離子交換樹脂上過濾，合并濾液，旋干，得淺黃色固體β-氨基丙酸；7)在無水甲醇中加入金屬鈣和β-氨基丙酸，金屬鈣與β-氨基丙酸的摩爾比為1∶2，攪拌升溫至沸騰，回流3～6小時，冷卻，再投入D-泛內(nèi)酯，D-泛內(nèi)酯與β-氨基丙酸的摩爾比為1∶1，攪拌溶解，回流至少10小時，濃縮至干，得D-泛酸鈣白色固體；本發(fā)明中，所說的醇溶劑可以是甲醇、乙醇或異丙醇。步驟1)和步驟6)中所說的堿溶液可以采用氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀溶液。
本發(fā)明的進一步特征是，將步驟4)中得到的L-泛解酸胍加入到甲醇鈉溶液中，回流至少3小時，冷卻至20℃以下，然后加入水，調(diào)節(jié)PH至7.0，加熱回流至少1小時，除去甲醇，用1，2-二氯乙烷萃取，合并有機層，減壓除去溶劑，得到可供繼續(xù)拆分的DL-泛內(nèi)酯，以使DL-泛內(nèi)酯得到最大限度的利用。
本發(fā)明的有益效果是1.泛解酸內(nèi)酯的合成采用草酸二乙酯-異丁醛-甲醛法，工藝簡單，并且避免了劇毒化合物氰化鈉或氫氰酸的使用，從根本上解決了國內(nèi)現(xiàn)有氰化鈉路線的環(huán)保問題；2.發(fā)明在DL-泛內(nèi)酯，而不是DL-泛酸鈣步驟，進行對映體的拆分，使泛酸鈣產(chǎn)品的質(zhì)量更加穩(wěn)定；3.拆分所得的L-泛內(nèi)酯進行外消旋化，外消旋化后再進行拆分，使泛內(nèi)酯得到充分利用，提高了原料的利用率；具體實施方式
實施例11)在135克(1.64mol)28％的甲醇鈉的甲醇溶液中，于10℃下攪拌加入74克(0.50mol)草酸二乙酯和73克(1.0mol)異丁醛，攪拌反應2小時。然后升溫至25℃，滴加120克(0.6mol)20％的NaOH溶液，控制在15～20分鐘內(nèi)滴完后繼續(xù)攪拌4～5小時。升溫至40℃，滴加134克(1.65mol)甲醛溶液，攪拌反應10～12小時。然后冷卻至20℃，滴加110mL濃鹽酸，再攪拌1.5小時。過濾，除去NaCl；蒸餾濾液除去甲醇，剩余物分別用300ml乙酸乙酯萃取3次。將有機層合并再蒸餾，收集100～110℃/5～10Torr餾分，得粗產(chǎn)物62.5克，用120mL CCl4重結(jié)晶得酮基泛內(nèi)酯50克(純度93.5％)；2)將20克酮基泛內(nèi)酯溶解在250mL95％的乙醇中，再將此溶液傾入高壓釜中，并加入0.2克5％的Pd/C。將壓力溫度分別控制在P＝1.3MPa，T＝40℃下，反應6小時后取出過濾，然后蒸餾除去乙醇水溶液，得到固體DL-泛內(nèi)酯，產(chǎn)率在95％以上，含量96％。
3)將13.6克(0.076mol)碳酸胍溶于130mL水中，在氮氣保護下，將25ml(0.8g/ml)DL-泛內(nèi)酯水溶液滴加到胍溶液中。滴完后，加熱升溫至60℃反應40分鐘；然后再加入0.245克DL-泛內(nèi)酯到溶液中，并在60℃下繼續(xù)反應1小時?；旌弦簻p壓濃縮至W＝38克，然后加入96mL丙酮作溶劑重結(jié)晶。放入冰箱中冷凍過夜，析出白色晶體。過濾，減壓干燥得DL-泛解酸胍固體30克，熔點129℃；母液減壓濃縮至稠厚狀，再加入17mL丙酮使之溶解，放入冰箱中冷凍一夜。析出晶體，過濾。減壓干燥得固體DL-泛解酸胍4.3克。熔點128℃。
4)D-泛解酸胍和L-泛解酸胍的拆分a)在25克無水甲醇中加入10.9克DL-泛解酸胍和0.58克D-泛解酸胍，混合物升溫至45℃下攪拌溶解，冷卻至10℃下恒溫25分鐘。然后加入0.05克的D-泛解酸胍作晶種。恒溫緩慢攪拌1小時，析出固體。停止攪拌，恒溫靜置10分鐘，然后快速過濾。干燥得D-泛解酸胍固體1.2克。
b)以步驟a)過濾掉D-泛解酸胍后的溶液作為母液，在母液中加入1.25克DL-泛解酸胍，在45℃下加熱溶解，然后冷卻至10℃下恒溫30分鐘，再加入0.05克的L-泛解酸胍作晶種，恒溫緩慢攪拌1小時，析出固體。停止攪拌，恒溫靜置10分鐘，然后快速過濾。干燥得L-泛解酸胍固體1.3克。
c)將1.25克DL-泛解酸胍固體加入母液中。重復步驟a)的過程，得1.30克D-泛解酸胍固體。
d)重復步驟b)的過程，得L-泛解酸胍固體1.32克。
依次重復步驟c)、d)7次，每次分別得到D-泛解酸胍固體1.30克、L-泛解酸胍固體1.32克。熔點均為151℃。
5)將8.4克D-泛解酸胍固體加入到6.2mL 6N H2SO4中，加熱至85℃，攪拌反應1小時。停止攪拌，冷卻，用水沖稀到15mL，再分別用15mL的1，2-二氯乙烷萃取二遍，合并有機層，減壓除去溶劑，剩余餾分冷凍得D-泛內(nèi)酯固體4.7克。測得它們的比旋光度分別為D-泛內(nèi)酯 (c＝2.016，H2O)；L-泛內(nèi)酯 (c＝2.05，H2O)。
6)將175mL濃氨水、40mL丙烯腈投入高壓釜中，迅速加熱至90℃，攪拌3小時。停止攪拌和供熱，待溫度下降至85℃時，打開通氣閥放空氨氣。冷卻后移入精餾釜內(nèi)，減壓精餾，收集65～85℃/10～20mmHg的餾分，得β-氨基丙腈19ml，收率40％；將6ml氨基丙烯腈加入到14ml 40％的NaOH溶液中，并加熱到90℃，攪拌反應90分鐘。冷卻后用鹽酸中和至PH＝7.2，過濾，濾液濃縮至干，再用100mL甲醇溶解，過濾，濾液旋干得白色固體。用100mL蒸餾水將其溶解，并在100克的陽離子交換樹脂上過濾一遍(25滴/分鐘)，再用100mL的蒸餾水過一遍，合并濾液，旋干，得β-氨基丙酸5.7克，熔點193℃，收率90％。
7)在25mL的無水甲醇中加入1克(0.025mol)金屬鈣和4.45克(0.05mol)β-氨基丙酸，攪拌升溫至沸騰，回流3小時。此時有大量的白色固體析出，溶液呈乳白色。冷卻，再投入6.5克(0.05mol)的D-泛內(nèi)酯，攪拌溶解。升溫至60℃，回流12小時，停止攪拌。減壓濃縮至干，得D-泛酸鈣白色固體11.95克，熔點161℃。比旋光度 (c＝1，H2O)，PH＝7～8。
實施例2具體步驟同實施例1，區(qū)別在于將實施例1中步驟4)得到的L-泛解酸胍5克加入到13ml 0.5g/ml的甲醇鈉溶液中，回流3小時，冷卻至20℃以下，然后加入60mL水，用6M H2SO4調(diào)節(jié)PH＝7.0后，再加入1mL濃H2SO4。完畢后，加熱至65℃下反應1小時。減壓濃縮除去甲醇。再用1，2-二氯乙烷萃取二遍。合并有機層，減壓除去溶劑，得DL-泛內(nèi)酯3.3克，供繼續(xù)拆分，使泛解酸內(nèi)酯得到充分利用。
權(quán)利要求
1.一種合成D-泛酸鈣的方法，包括以下步驟1)在質(zhì)量百分比濃度為28％的甲醇鈉溶液中，于5～15℃攪拌下依次加入草酸二乙酯和異丁醛，甲醇鈉∶草酸二乙酯∶異丁醛摩爾比為3∶1∶2，攪拌反應2小時，然后升溫至20～30℃，滴加堿溶液，堿溶液與草酸二乙酯摩爾比為1.2∶1，繼續(xù)攪拌4～5小時，再升溫至35～40℃，滴加與甲醇鈉等摩爾比的甲醛溶液，攪拌反應10～12小時，冷卻至10～20℃，酸化，除去甲醇和反應生成的鹽，剩余物用乙酸乙酯萃取，合并有機層，除去溶劑，蒸餾，收集餾分，在CCl4中重結(jié)晶得酮基泛內(nèi)酯；2)將酮基泛內(nèi)酯溶解在醇溶劑中，在高壓釜內(nèi)以5％的Pd/C作催化劑進行加氫反應，酮基泛內(nèi)酯與Pd/C的重量比為100～120∶1，反應壓力為1～2MPa，溫度為35～50℃，反應完畢后過濾，除去醇溶劑，得白色或黃色的DL-泛內(nèi)酯；3)將碳酸胍溶于水中，氮氣保護下加入DL-泛內(nèi)酯的水溶液，碳酸胍與DL-泛內(nèi)酯的摩爾比為1∶2，加熱升溫到50～60℃下恒溫反應至少1小時，然后再加入DL-泛內(nèi)酯，用量為上次DL-泛內(nèi)酯用量的1％，并在50～60℃下繼續(xù)反應，混合液濃縮后加入丙酮作溶劑重結(jié)晶，冷凍干燥得固體DL-泛解酸胍；4)D-泛解酸胍和L-泛解酸胍的拆分a)在無水甲醇中加入DL-泛解酸胍和D-泛解酸胍，DL-泛解酸胍與D-泛解酸胍重量比為20∶1，混合物升溫至40～45℃下溶解，溶解后冷卻至8～10℃，然后加入D-泛解酸胍作晶種，D-泛解酸胍用量為上述用量的10％，恒溫緩慢攪拌，析出固體，過濾，干燥得D-泛解酸胍固體；b)以步驟a)過濾掉D-泛解酸胍后的溶液作為母液，在母液中加入DL-泛解酸胍，DL-泛解酸胍用量為步驟a)中DL-泛解酸胍用量的12％，在40～45℃下加熱溶解，然后冷卻至8～10℃，再加入L-泛解酸胍作晶種，其用量與步驟a)中作晶種的D-泛解酸胍用量相同，恒溫緩慢攪拌，析出固體，過濾，干燥得L-泛解酸胍固體；依次重復步驟a)、b)至少8次；5)將D-泛解酸胍固體加入到6N H2SO4中，加熱至75～90℃，攪拌反應至少1小時，冷卻，用水稀釋，用1，2-二氯乙烷萃取，合并有機層除去溶劑，剩余餾分冷凍得D-泛內(nèi)酯固體；6)將濃氨水、丙烯腈投入高壓釜中，濃氨水與丙烯腈體積比為4∶1，在90～95℃下攪拌反應3小時，冷卻后減壓精餾，得β-氨基丙腈無色液體；將β-氨基丙腈加入到堿溶液中并加熱到80～95℃，反應至少90分鐘，用酸中和至PH＝7.0～7.2，過濾，濃縮，再用醇溶解生成的β-氨基丙酸，過濾，濃縮得白色固體，用蒸餾水將其溶解，并在陽離子交換樹脂上過濾，合并濾液，旋干，得淺黃色固體β-氨基丙酸；7)在無水甲醇中加入金屬鈣和β-氨基丙酸，金屬鈣與β-氨基丙酸的摩爾比為1∶2，攪拌升溫至沸騰，回流3～6小時，冷卻，再投入D-泛內(nèi)酯，D-泛內(nèi)酯與β-氨基丙酸的摩爾比為1∶1，攪拌溶解，回流至少10小時，濃縮至干，得D-泛酸鈣白色固體；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所說的合成D-泛酸鈣的方法，其特征在于所說的醇溶劑是甲醇、乙醇或異丙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所說的合成D-泛酸鈣的方法，其特征在于步驟1)和步驟6)中所說的堿溶液是氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所說的合成D-泛酸鈣的方法，其特征在于進一步包括將步驟4)中得到的L-泛解酸胍加入到甲醇鈉溶液中，回流至少3小時，冷卻至20℃以下，然后加入水，調(diào)節(jié)PH至7.0，加熱回流至少1小時，除去甲醇，用1，2-二氯乙烷萃取，合并有機層，減壓除去溶劑，得到可供繼續(xù)拆分的DL-泛內(nèi)酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種D－泛酸鈣的合成方法，其步驟包括用草酸二乙酯－異丁醛－甲醛法合成酮基泛內(nèi)酯，將酮基泛內(nèi)酯加氫還原后用碳酸胍作拆分劑拆分出D－泛酸胍和L－泛酸胍，由D－泛酸胍制得的D－泛解酸內(nèi)酯與β－氨基丙酸和金屬鈣反應制備出產(chǎn)品D－泛酸鈣。本發(fā)明方法工藝簡單，避免了劇毒化合物氰化鈉或氫氰酸的使用，從根本上解決了國內(nèi)現(xiàn)有氰化鈉路線的環(huán)保問題；本發(fā)明在DL－泛內(nèi)酯，而不是DL－泛酸鈣步驟，進行對映體的拆分，使泛酸鈣產(chǎn)品的質(zhì)量更加穩(wěn)定；拆分所得的L－泛內(nèi)酯進行外消旋化后再拆分，可使泛內(nèi)酯得到充分利用，提高了原料的利用率。
文檔編號C07C235/00GK1765877SQ20051006123
公開日2006年5月3日 申請日期2005年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月24日
發(fā)明者吳天星, 駱成才, 商志才 申請人:浙江大學寧波理工學院