專利名稱：羥胺取代的含咪唑化合物的制作方法
相關(guān)申請本發(fā)明要求在2003年8月12日提交的美國臨時申請60/494605和2003年8月12日提交的美國臨時申請60/494608的優(yōu)先權(quán)，在此引入這兩個專利作為參考。
背景在20世紀(jì)50代，1H-咪唑并[4，5-c]喹啉環(huán)系被研發(fā)，并公開了合成可能用作抗瘧藥的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。隨后，合成各種取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉被報道。例如，合成了可能用作抗痙攣和心血管藥的化合物1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。此外，報道了幾種2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物后來發(fā)現(xiàn)可用作抗病毒藥、支氣管擴張劑和免疫調(diào)節(jié)劑。隨后，合成了某些取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，喹啉-4-胺，四氫喹啉-4-胺，萘啶-4-胺，和四氫萘啶-4-胺化合物及某些相似的噻唑并和噁唑并化合物，并發(fā)現(xiàn)它們可用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(IRM)，這使它們可用于治療各種疾病。
這樣持續(xù)需要能夠通過誘導(dǎo)細胞因子生物合成或其他機理來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的化合物，并對其持續(xù)產(chǎn)生興趣。
概述本發(fā)明提供一類用于誘導(dǎo)動物中細胞因子生物合成的新化合物。這種化合物具有如下通式I
更具體而言是如下通式II的化合物 其中X，RA，RB，R′，R″，Y′，R1，和R2按如下所定義的。
這種化合物的例子包括下式III，IV，和V的咪唑并喹啉和下式VII的咪唑并四氫喹啉
其中X，R，R′，R″，Y′，R1，R2，R3，m，和n按如下所定義的。
這種化合物的例子也包括下式VI的咪唑并吡啶 其中X，RA1，RB1，R′，Y′，R1，和R2按如下所定義的。
這種化合物的例子也包括下式VIII的咪唑并萘啶和下式IX的咪唑并四氫萘啶
其中X，R，R′，Y′，R1，R2，R3，m，和n按如下所定義的。
由于通式I的化合物具有誘導(dǎo)細胞因子生物合成的能力(例如，誘導(dǎo)至少一種細胞因子的合成)，并且當(dāng)給藥至動物時具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力，因此被用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。這使得這些化合物具可用于治療各種病癥，如病毒性疾病和腫瘤，這些病癥都響應(yīng)于免疫反應(yīng)中的變化。
本發(fā)明提供含有有效量的式I化合物的藥物組合物，及通過將有效量的式I化合物給予至動物，來誘導(dǎo)動物中細胞因子生物合成，治療動物中病毒性感染和/或治療動物中腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病的方法。
此外，本發(fā)明提供合成式I化合物及用于合成這些化合物的中間體的方法。
本文中，″一種(a)″、″一種(an)″、″這種(the)″、″至少一種″及″一個或多個″可互換使用。
說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語″包括″及其變體不是限制意義。
本發(fā)明的上面概述不意圖說明本發(fā)明每個公開的實施方案或每個實施方式。下面的說明書更特別地闡明了這些示例性實施方案。在說明書的多個地方出現(xiàn)的實施例也提供了指導(dǎo)作用，這些實施例可以按各種組合方式使用。在每個例子中，列出的內(nèi)容僅是代表性的，不應(yīng)該解釋為限制內(nèi)容。
發(fā)明示例性實施方案詳細說明本發(fā)明提供下式I至IX的化合物


及下式X至XIV的中間體
其中E，X，R，R′，R″，R1，R2，R3，Y′，RA，RB，RA1，RB1，m，和n按如下所定義的。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-，
-C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R1和R′獨立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，
鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 和 RA和RB每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合芳基環(huán)或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳基環(huán)，其中芳基或雜芳基環(huán)是未取代的或被一個或多個R_基團所取代；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，可選擇地含有選自N和S的一個雜原子，是未取代的或被一個或多個R基團所取代；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；R10是C3-8亞烷基；R″是氫或非干擾取代基；和每個R_是非干擾取代基。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供下式II的化合物或其藥物可接受的鹽 其中
X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R1和R′獨立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，
雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，所述的取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；
或R1和R′可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 和 RA和RB每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合芳基環(huán)或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳基環(huán)，其中芳基或雜芳基環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團所取代，或被一個R3基團所取代，或被一個R3基團和一個R基團所取代；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，可選擇地含有選自N和S的一個雜原子，是未取代的或被一個或多個R基團所取代；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自
-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；
每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供下式III的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，
-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；每個R獨立地選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，烯基，
芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，
-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 和 R2選自-R4，-X′-RX，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4X，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；
每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7；n是0～4的整數(shù)；和m是0或1，條件是當(dāng)m為1時，n是0或1。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供下式IV的化合物或其藥物可接受的鹽
其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8a)-，-C(O)-O-，-C(O)-N(R8a)-，-C(S)-N(R8a)-，-C(O)-N(R8a)-S(O)2-，-C(O)-N(R8a)-C(O)-，-C(S)-N(R8a)-C(O)-，和-C(O)-C(O)-O-；R1選自氫，烷基，烯基，芳基，亞烷基-芳基，亞烷基-雜芳基，亞烷基-雜環(huán)基，
雜芳基，雜環(huán)基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基亞烷基，雜芳基或雜環(huán)基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，-O-烷基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-O-鹵代烷基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-O-芳基，-O-亞烷基-芳基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8a)2，-N(R8a)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；每個R和R″獨立地選自氫和非干擾取代基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基；和n是0～4的整數(shù)。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供下式V的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8a)-，-C(O)-O-，-C(O)-N(R8a)-，-C(S)-N(R8a)-，-C(O)-N(R8a)-S(O)2-，-C(O)-N(R8a)-C(O)-，-C(S)-N(R8a)-C(O)-，和-C(O)-C(O)-O-；R1選自氫，烷基，烯基，芳基，亞烷基-芳基，亞烷基-雜芳基，
亞烷基-雜環(huán)基，雜芳基，雜環(huán)基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基亞烷基，雜芳基或雜環(huán)基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，-O-烷基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-O-鹵代烷基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-O-芳基，-O-亞烷基-芳基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8a)2，-N(R8a)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；每個R獨立地選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基，和三氟甲基；R2選自氫，烷基，
烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；Y″是-O-或-S(O)0-2-；每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；和n是0～4的整數(shù)。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供下式VI的化合物或其藥物可接受的鹽
其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，
-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R1和R′獨立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，
雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 和 RA1和RB1每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個Y獨立地選自
-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-；W選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供下式VII的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-，
-C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；每個R獨立地選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，
二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 和 R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和
R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-；
W選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7；和n是0～4的整數(shù)。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供下式VIII的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，
-C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；每個R獨立地選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，烯基，芳基，
芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和
-C(O)-烷基；或R1和R′可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 和 R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7；n是0～3的整數(shù)；和m是0或1，條件是當(dāng)m為1時，n是0或1。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供下式IX的化合物或其藥物可接受的鹽
其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和
-C(＝NH)-N(R8)-；每個R獨立地選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，
-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 和 R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團；Y選自
-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-；W選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7；和n是0～3的整數(shù)。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供下式X的化合物或其藥物可接受的鹽 其中E選自CH，CR，CR3，和N，條件是當(dāng)E是CR3時，m是0和n是0或1，及進一步條件是當(dāng)E是CR和m是1時，n是0；X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個R獨立地選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，
-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X1獨立地選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7；n是0～3的整數(shù)；和m是0或1，條件是當(dāng)m為1時，n是0或1。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供下式XI的化合物或其藥物可接受的鹽 其中E選自CH，CR，CR3，和N，條件是當(dāng)E是CR3時，m是0和n是0或1，及進一步條件是當(dāng)E是CR和m是1時，n是0；X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個R獨立地選自
鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7；n是0～3的整數(shù)；和m是0或1，條件是當(dāng)m為1時，n是0或1。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供下式XII的化合物或其藥物可接受的鹽
其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-；每個R獨立地選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基，和三氟甲基；R2選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，
雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；Y″是-O-或-S(O)0-2-；每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；和n是0～4的整數(shù)。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供下式XIII的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基；每個R獨立地選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基，和三氟甲基；R2選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；Y″是-O-或-S(O)0-2-；每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；和n是0～4的整數(shù)。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供下式XIV的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-；每個R獨立地選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基，和三氟甲基；R2選自氫，
烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；Y″是-O-或-S(O)0-2-；每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；和n是0～4的整數(shù)。
本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以理解，對于所述的任何化合物而言，在任何實施方案中的下面變體(例如，R，R′，R″，R_，R1，R2，R3，m，n，A等)中的每一個都可以與實施方案中的任何一個或多個其他變化組合。變體的每種組合也是本發(fā)明的實施方案。
對于某些實施方案而言，R，R″，和R_獨立地是非干擾取代基。對于某些實施方案而言，每個R和R″獨立地選自氫和非干擾取代基。本文中，″非干擾″指化合物的免疫調(diào)節(jié)能力不會被破壞。
對于某些實施方案而言，每個R獨立地選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2。對于某些實施方案而言，每個R獨立地選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基，和三氟甲基。
對于某些實施方案而言，R1和R′獨立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基。
對于某些實施方案而言，R1和R′連接到一起形成環(huán)系。沒有限制環(huán)系的大小和組成，只要它們不破壞化合物的免疫調(diào)節(jié)活性(即它們是非干擾的)。對于某些實施方案而言，優(yōu)選地，R1和R′可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 和 對于某些實施方案而言，R′選自氫和C1-4烷基。對于某些實施方案而言，R′是氫。
對于某些實施方案而言，R1選自氫，烷基，烯基，芳基，亞烷基-芳基，亞烷基-雜芳基，亞烷基-雜環(huán)基，雜芳基，雜環(huán)基，和可以被一個或多個取代基所取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基亞烷基，雜芳基或雜環(huán)基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，-O-烷基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-O-鹵代烷基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-O-芳基，-O-亞烷基-芳基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8a)2，-N(R9a)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基。
對于某些實施方案而言，R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。對于某些實施方案而言，R1選自烷基和芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
對于某些實施方案而言，R1是氫。對于某些實施方案而言，R1是C1-6烷基或芳基C1-6亞烷基。對于某些實施方案而言，R1選自C1-6烷基和吡啶基。
對于某些實施方案而言，R′選自氫和C1-4烷基，和R1是C1-6烷基或芳基C1-6亞烷基。對于這類實施方案而言，優(yōu)選地，Y′是鍵。
對于某些實施方案而言，R′和R1每個是氫。對于這類實施方案而言，優(yōu)選地，Y′是鍵。
對于某些實施方案而言，當(dāng)Y′是-C(O)-，-S(O)2-，或-C(O)-N(R8)-時，R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。對于這種實施方案而言，優(yōu)選地，R1選自C1-6烷基和吡啶基。
對于某些實施方案而言，R″是氫或非干擾取代基。對于某些實施方案而言，R″選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5。對于某些實施方案而言，R″是氫，烷氧基亞烷基，-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4。對于某些實施方案而言，優(yōu)選地，X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
對于某些實施方案而言，R″選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基。對于這些實施方案而言，Y″是-O-或-S(O)0-2-。
對于某些實施方案而言，R″選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基(即，亞烷基-O-烷基)。對于某些實施方案而言，R″選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
對于某些實施方案而言，R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5。對于某些實施方案而言，R2是氫，烷氧基亞烷基，-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4。對于某些實施方案而言，優(yōu)選地，X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
對于某些實施方案而言，R2選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基。對于這些實施方案而言，Y″是-O-或-S(O)0-2-。
對于某些實施方案而言，R2選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基(即，亞烷基-O-烷基)。對于某些實施方案而言，R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
對于某些實施方案而言，R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5。對于某些實施方案而言，R3是苯基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，5-(羥基甲基)吡啶-3-基，2-乙氧基苯基，3-(嗎啉-4-羰基)苯基，或3-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基。對于某些實施方案而言，m是1。
對于某些實施方案而言，每個R4獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的。對于某些實施方案而言，R4是烷基。
對于某些實施方案而言，每個R5獨立地選自 和
對于某些實施方案而言，每個R6獨立地選自＝O和＝S。
對于某些實施方案而言，每個R7獨立地是C2-7亞烷基。
對于某些實施方案而言，每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基。
對于某些實施方案而言，每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基。
對于某些實施方案而言，每個R9獨立地選自氫和烷基。
對于某些實施方案而言，R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基。
對于某些實施方案而言，每個R10獨立地是C3-8亞烷基。
對于某些實施方案而言，RA和RB每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合芳基環(huán)或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳基環(huán)，其中芳基或雜芳基環(huán)是未取代的或被一個或多個R_基團所取代；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，可選擇地含有選自N和S的一個雜原子，是未取代的或被一個或多個R基團所取代。
對于某些實施方案而言，RA和RB每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合芳基環(huán)或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳基環(huán)，其中芳基或雜芳基環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團所取代，或被一個R3基團所取代，或被一個R3基團和一個R基團所取代；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，可選擇地含有選自N和S的一個雜原子，是未取代的或被一個或多個R基團所取代。在一些實施方案中，稠合芳基環(huán)是苯環(huán)。在一些實施方案中，雜芳基環(huán)是吡啶環(huán)。在一些實施方案中，飽和環(huán)是環(huán)己烷環(huán)。在一些實施方案中，飽和環(huán)是哌啶環(huán)。
對于某些實施方案而言，RA和RB形成稠合芳基環(huán)或含一個N的雜芳基環(huán)，其中芳基環(huán)或雜芳基環(huán)是未取代的。在一些實施方案中，稠合芳基環(huán)是苯環(huán)。在一些實施方案中，雜芳基環(huán)是吡啶環(huán)。對于某些實施方案而言，RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，可選擇地含有一個N，其中飽和環(huán)是未取代的。在一些實施方案中，飽和環(huán)是環(huán)己烷環(huán)。在一些實施方案中，飽和環(huán)是哌啶環(huán)。
對于某些實施方案而言，RA1和RB1每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2。對于某些實施方案而言，RA1和RB1每一個是甲基。
對于某些實施方案而言，每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-CH2-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-。
對于某些實施方案而言，E選自CH，CR，CR3，和N。在某些實施方案中，當(dāng)E是CR3時，m是0和n是0或1。在某些實施方案中，當(dāng)E是CR和m是1時，n是0。優(yōu)選地，E是CH或N。
對于某些實施方案而言，每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-。對于某些實施方案而言，Q是鍵或-C(O)-。
對于某些實施方案而言，每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-。
對于某些實施方案而言，每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-。
對于某些實施方案而言，X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團。對于某些實施方案而言，X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-。對于某些實施方案而言，X是-CH(R9a)-亞烷基-，其中亞烷基可選擇地插入有一個或多個-O-基團。對于某些實施方案而言，X是-C3-5亞烷基-或-CH2CH2OCH2CH2-。對于某些實施方案而言，X是-CH(R9a)-C1-10亞烷基-，對于其他實施方案而言，X是是亞丙基或亞丁基。
對于某些實施方案而言，每個X′獨立地選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團。對于某些實施方案而言，每個X′獨立地是C1-2亞烷基。
對于某些實施方案而言，每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 對于某些實施方案而言，每個Y獨立地是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-。
對于某些實施方案而言，Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-。
對于某些實施方案而言，Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8a)-，-C(O)-O-，-C(O)-N(R8a)-，-C(S)-N(R8a)-，-C(O)-N(R8a)-S(O)2-，-C(O)-N(R8a)-C(O)-，-C(S)-N(R8a)-C(O)-，和-C(O)-C(O)-O-。
對于某些實施方案而言，Y′是-C(O)-，-S(O)2-，或-C(O)-N(R8a)-。對于某些實施方案而言，Y′是鍵。
對于某些實施方案而言，Y″是-O-或-S(O)0-2-。
對于某些實施方案而言，Z是鍵或-O-。優(yōu)選地，Z是鍵。
對于某些實施方案而言，n是0～4的整數(shù)。對于某些實施方案而言，n是0～3的整數(shù)。對于某些實施方案而言，n是0或1。對于某些實施方案而言，n是0。
對于某些實施方案而言，m是0或1。對于某些實施方案而言，m是1。
對于某些實施方案而言，當(dāng)m是1，n是0或1。
對于某些實施方案而言，當(dāng)m是0，n是0或1。
對于某些實施方案而言，m和n每一個是0。
對于某些實施方案而言，a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
本文中，術(shù)語″烷基″、″烯基″、″炔基″及前綴″烷-″包括直鏈和支鏈基團及環(huán)狀基團，即環(huán)烷基和環(huán)烯基。除非另有所指，這些基團含有1～20個碳原子，其中烯基含有2～20個碳原子，炔基含有2～20個碳原子。在某些實施方案中，這些基團總共有10個碳原子，8個碳原子，6個碳原子，或4個碳原子。環(huán)狀基團可以是單環(huán)或多環(huán)的，優(yōu)選具有3-10個環(huán)碳原子。示例性的環(huán)狀基團包括環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基，環(huán)己基，金剛烷基，取代和未取代的冰片基，降冰片基和降冰片烯基。
除非另有所指，″亞烷基″、″-亞烷基-″、″亞烯基″、″-亞烯基-″、″亞炔基″和″-亞炔基-″是上述定義的″烷基″、″烯基″和″炔基″的二價形式。當(dāng)″亞烷基″，″亞烯基″，和″亞炔基″分別被取代時，使用術(shù)語″亞烷基″，″亞烯基″，″亞炔基″。例如，芳基亞烷基包括與芳基相連的亞烷基部分。
術(shù)語″鹵代烷基″包括被一個或多個鹵素原子所取代的烷基，包括全氟化基團。對于包括前綴″鹵代-″的其他基團也是如此。鹵代烷基的適當(dāng)實例是氯甲基，三氟甲基等。
本文中術(shù)語″芳基″包括碳環(huán)芳香環(huán)或環(huán)系。芳基實例包括苯基，萘基，聯(lián)苯基，芴基和茚基。
術(shù)語″雜原子″指原子O，S，或N。
術(shù)語″雜芳基″包括含有至少一個環(huán)雜原子(例如，O，S，N)的芳香環(huán)或環(huán)系。適當(dāng)?shù)碾s芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，異吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并硫代苯基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，二氮雜萘基，異噁唑基，異噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基，吡嗪基，1-氧化吡啶基，噠嗪基，三嗪基，四嗪基，噁二唑基，噻二唑基等。
術(shù)語″雜環(huán)基″包括含有至少一個環(huán)雜原子(例如，O，S，N)的非芳香環(huán)或環(huán)系，包括上述雜芳基的所有完全飽和及部分不飽和的衍生物。示例性的雜環(huán)基團包括吡咯烷基，四氫呋喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑啉基，咪唑啉基，異噻唑啉基，四氫吡喃基，奎寧環(huán)基，高哌啶基，高哌嗪基等。
術(shù)語″亞芳基(arylene)″、″亞雜芳基(heteroarylene)″和″亞雜環(huán)基(heterocyclylene)″是上述定義的″芳基″、″雜芳基″和″雜環(huán)基″的二價形式。當(dāng)″亞芳基″，″亞雜芳基″，和″亞雜環(huán)基″分別被取代時使用術(shù)語″亞芳基″，″亞雜芳基″和″亞雜環(huán)基″。例如，烷基亞芳基包括與烷基相連的亞芳基部分。
當(dāng)在任何式中，基團(或取代基或變體)出現(xiàn)多于一次時，每個基團(或取代基或變體)獨立地被選擇，不論是否被具體說明。例如，對于式-N(R9)2，每個R9獨立地被選擇。在另一例子中，當(dāng)R2和R3都含有R4時，每個R4獨立地被選擇。在另一個例子中，當(dāng)存在多于一個Y基團時(即R2和R3都含有Y)，且每個Y都含有一個或多個R8，那么每個Y基團獨立地被選擇，每個R8也獨立地被選擇。
本發(fā)明包括化合物及其任何藥物可接受形式的鹽，包括異構(gòu)體(例如，非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)，溶劑化物，多晶型等。特別地，如果化合物是光學(xué)活性的，那么本發(fā)明具體包括每個化合物的對映異構(gòu)體及對映異構(gòu)體的外消旋混合物。
制備化合物本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案I來制備，其中R，R1，R2，m，Y′和X按如上所定義的；R′a是R′的子集，其不包括取代或未取代的芳基或雜芳基團；E′是碳(咪唑并喹啉環(huán))或氮(咪唑并萘啶環(huán))；n是0～4的整數(shù)(咪唑并喹啉環(huán))或0～3(咪唑并萘啶環(huán))，條件是當(dāng)m為1時，n是0或1；和D是-Br，-I，或-OCH2Ph；其中Ph是苯基。在反應(yīng)方案I的步驟(1)中，用從2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(Meldrum酸)和原甲酸三乙酯產(chǎn)生的縮合產(chǎn)物處理式XV的苯胺或氨基吡啶以提供式XVI的亞胺。式XV的苯胺或氨基吡啶的溶液加到Meldrum酸和原甲酸三乙酯的加熱混合物中，并在高溫下加熱反應(yīng)，可以容易地進行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。式XV的多種苯胺和氨基吡啶是商業(yè)上可得到的；可以使用公知的合成方法制備其他的。例如，可以使用Holladay等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，8，pp.2797-2802，(1998)的方法制備式XV的芐氧基吡啶。
在反應(yīng)方案I的步驟(2)中，式XVI的亞胺發(fā)生熱解和環(huán)化以提供式XVII的化合物。反應(yīng)可以在200-250℃下在介質(zhì)如DOWTHERM A傳熱流體中方便地進行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(3)中，在常規(guī)硝化條件下硝化式XVII的化合物以提供式XVIII的化合物。通過將硝酸加到適當(dāng)溶劑如丙酸中的式XVII的化合物中并在高溫下加熱混合物可方便地進行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(4)中，使用常規(guī)氯化方法氯化式XVIII的3-硝基[1，5]萘啶-4-醇或3-硝基喹啉-4-醇以提供式XIX的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶或4-氯-3-硝基喹啉。通過在適當(dāng)溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中用三氯氧磷處理式XVIII的化合物可方便地進行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進行或在高溫如100℃下進行，使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(5)中，用式HO-X-NH2的胺處理式XIX的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶或4-氯-3-硝基喹啉以提供式XX的化合物。式HO-X-NH2的多種胺是商業(yè)上可得到的；可以使用公知的合成方法制備其他的。在叔胺如三乙胺存在下，通過將式HO-X-NH2的胺加到式XIX的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶或4-氯-3-硝基喹啉在適合溶劑如二氯甲烷的溶液中可方便地進行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進行或在低溫如0℃下進行。使用常規(guī)方法分離反應(yīng)產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(6)中，還原式XX的化合物以提供式XXI的二胺。使用多相氫化催化劑如鈀炭或鉑炭通過氫化進行反應(yīng)。通過在適當(dāng)溶劑如甲苯，甲醇，乙腈，或乙酸乙酯中在Parr裝置中方便地進行氫化。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進行，使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
可選擇地，步驟(6)的還原可以使用單相或兩相連二亞硫酸鈉還原來進行。使用Park，K.K.；Oh，C.H.；和Joung，W.K.；TetrahedronLett.，34，pp.7445-7446(1993)所述的條件，在環(huán)境溫度下，在碳酸鉀和乙基紫精二溴化物，乙基紫精二碘化物，或1，1′-二正辛基-4，4′-聯(lián)吡啶二溴化物存在下，通過將連二亞硫酸鈉加到式XX的化合物在二氯甲烷和水的混合物中可方便地進行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(7)中，式XXI的二胺與羧酸等效物反應(yīng)，以提供式XXII的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。適合的羧酸等效物包括式R2C(O-烷基)3的原酸酯，式R2C(O-烷基)2(O-C(O)-烷基)的1，1-二烷氧基烷基鏈烷酸酯，和式R2C(O)Cl的酰氯。根據(jù)R2位的所需取代基決定羧酸等效物的選擇。例如，原甲酸三乙酯可以提供其中R2是氫的化合物，和原丁酸三甲酯可以提供其中R2是丙基的化合物。通過將羧酸等效物加到在適合溶劑如甲苯或二甲苯中的式XXI的二胺中，可方便地進行步驟(7)。可選擇地，可以加入催化吡啶鹽酸鹽。反應(yīng)需要在足夠高的溫度下進行，以在反應(yīng)中除去醇或水。方便地，可以使用Dean-Stark分水器收集揮發(fā)物?？梢允褂贸Ｒ?guī)技術(shù)分離式XXII的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉產(chǎn)物，并可選擇地進行純化。
可選擇地，當(dāng)式R2C(O)Cl的酰氯用作羧酸等效物時，反應(yīng)方案I的步驟(7)分兩步進行。通過將酰氯加到式XXI的二胺在適合溶劑如二氯甲烷或乙腈的溶液中方便地進行步驟(7)的部分(i)?？蛇x擇地，可以加入叔胺如三乙胺，吡啶，或4-二甲基氨基吡啶。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進行?？梢允褂贸Ｒ?guī)技術(shù)分離酰胺產(chǎn)物，并可選擇地純化。步驟(7)的部分(ii)包括在堿存在下加熱部分(i)中制備的酰胺，以提供式XXII的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。在適合溶劑如乙醇中，在高溫下，在堿如氫氧化鈉水溶液或碳酸堿水溶液存在下，可方便地進行反應(yīng)?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離式XXII的產(chǎn)物。
在式XXII化合物的可選擇路線中，首先用適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團如乙?；Ｗo式XX化合物中的醇基團。通過在叔胺如三乙胺存在下，將乙酸酐加到式XX化合物在適合溶劑如二氯甲烷中的溶液中方便地進行保護反應(yīng)，可選擇地用4-二甲基氨基吡啶作為催化劑。反應(yīng)在低于環(huán)境溫度下如0℃進行。使用常規(guī)方法分離反應(yīng)產(chǎn)物，然后進行反應(yīng)方案I的步驟(6)和(7)中描述的條件。如果在步驟(7)中，使用利用酰氯作為羧酸等效物的兩步過程，那么在步驟(7)的部分(ii)所述條件下使乙?；Ｗo基團離去，以提供式XXII的化合物。如果在步驟(7)中使用一步過程引入羧酸等效物，那么可以在隨后反應(yīng)中使乙酰基保護基團離去，以提供式XXII的化合物。在適合溶劑如甲醇中使用堿如碳酸鉀可方便地進行乙?；x去。反應(yīng)在在環(huán)境溫度下進行，可使用常規(guī)方法分離式XXII的產(chǎn)物。
其中m和n都是0的幾種式XXII化合物是已知的，并可通過其他相關(guān)路線制備；參見，例如，美國專利4,689,338(Gerster)，6,194,425(Gerster等人)，5,605,899(Gerster等人)，和5,175,296(Gerster)。
在反應(yīng)方案I的步驟(8)中，在Mitsunobu反應(yīng)條件下用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺處理式XXII的羥基-取代的化合物，以提供式XXIII的N-鄰苯二甲酰亞胺保護的羥胺。通過將三苯基膦和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺加到式XXII的醇在適當(dāng)溶劑如四氫呋喃或DMF中的溶液中，然后緩慢加入偶氮二羧酸二異丙基酯，可方便地進行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進行或在高溫如60℃下進行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(9)中，使用能夠形成N-氧化物的常規(guī)氧化劑氧化式XXIII的N-鄰苯二甲酰亞胺保護的羥胺，以提供式XXIV的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-5N-氧化物或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。通過將3-氯過氧化苯甲酸加到式XXIII的化合物在溶劑如氯仿或二氯甲烷中的溶液中，可方便地進行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(10)中，氨化式XXIV的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-5N-氧化物或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，以提供式XXV的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。步驟(10)包括通過轉(zhuǎn)化成酯，然后使酯與氨化劑反應(yīng)來活化式XXIV的N-氧化物。適當(dāng)?shù)幕罨瘎┌ㄍ榛?或芳基磺酰氯如苯磺酰氯，甲烷磺酰氯，或?qū)妆交酋Ｂ?。適合的氨化劑包括氨水(例如氫氧化銨形式)和銨鹽(例如，碳酸銨，碳酸氫銨，磷酸銨)?？梢酝ㄟ^將氫氧化銨加到式XXIV的N-氧化物在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷或氯仿中的溶液中，然后加入對甲苯磺酰氯，可方便地進行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進行。在這些反應(yīng)條件下，除去N-鄰苯二甲酰亞胺保護基團，以提供式XXV的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或其藥物可接受的鹽，可以使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離。
步驟(9)和(10)可選擇地結(jié)合，可以按一鍋法進行，通過將3-氯過氧化苯甲酸加到式XXIII化合物在溶劑如二氯甲烷或氯仿的溶液中，然后加入氫氧化銨和對甲苯磺酰氯，而不用分離出式XXIV的N-氧化物?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離式XXV的產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案I的步驟(11)中，使用常規(guī)方法將式XXV的羥胺-取代的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺轉(zhuǎn)化成式XXVI的化合物，其是式I和II的亞類。例如，式XXV的化合物可以與式R1C(O)Cl的酰氯反應(yīng)，以提供式XXVI的化合物，其中Y′是-C(O)-，R1按如上所定義的。此外，式XXV的化合物可以與式R1S(O)2Cl的磺酰氯或式(R1S(O)2)2O的磺酸酐反應(yīng)，以提供式XXVI的化合物，其中Y′是-S(O)2-，R1按如上所定義的。許多式R1C(O)Cl的酰氯，式R1S(O)2Cl的磺酰氯，和式(R1S(O)2)2O的磺酸酐是商業(yè)上可得到的；可以使用公知的合成方法容易地制備其他的。通過將式R1C(O)Cl的酰氯，式R1S(O)2Cl的磺酰氯，或式(R1S(O)2)2O的磺酸酐加到式XXV的化合物在適當(dāng)溶劑如氯仿，二氯甲烷，或DMF中的溶液中可方便地進行反應(yīng)。可選擇地，可以加入堿，如三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進行或在高溫如50℃下進行?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
式XXVI的脲，其中Y′是-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，或， R1，R8，和R10按如上所定義的，或Y′是-C(O)-，R1是雜環(huán)基，其中雜環(huán)基在氮原子處連接，可以通過使式XXV的羥胺-取代的化合物與式R1N＝C＝O或式R1(CO)N＝C＝O的異氰酸酯，式R1N＝C＝S的硫代異氰酸酯，式R1S(O)2N＝C＝O的磺?；惽杷狨?，或下式的氨基甲酰氯Cl-C(O)--N(R8)-R1，式Cl-C(O)-雜環(huán)基，或式 反應(yīng)來制備。許多這類化合物是商業(yè)上可得到的；可以使用公知的合成方法容易地制備其他的。可以使用酰氯或磺酰氯按上述對式XXV化合物的反應(yīng)來進行反應(yīng)。
式XXVI的磺酰胺，其中Y′是-S(O)2-N(R8)-或 R1，R8，和R10按如上所定義的，可通過使式XXV的化合物或鹽與磺酰氯反應(yīng)以原位產(chǎn)生氨磺酰氯，然后使氨磺酰氯與式HN(R8)R1或式
的胺反應(yīng)來制備?？蛇x擇地，可以用磺酰氯按對式XXV化合物的反應(yīng)的上述反應(yīng)條件下，使式XXV的化合物與式R1(R8)N-S(O)2Cl或 的氨磺酰氯反應(yīng)來制備XXVI的磺酰胺?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。式HN(R8)R1和式 的多種胺和式R1(R8)N-S(O)2Cl的一些氨磺酰氯是商業(yè)上可得到的；可以使用其他合成方法制備其他的。
在反應(yīng)方案I的步驟(12)中，式XXVII的化合物，其是式I和II的亞類，其中Y′是鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，或-C(O)-C(O)-，R′a和R1按如上所定義的，可從式XXVI的化合物制備。在Mitsunobu反應(yīng)條件下，用式R′a-OH的醇處理式XXVI的化合物可制得式XXVII的化合物。在反應(yīng)方案I的步驟(8)中使用上述方法進行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
可選擇地，在適合溶劑如DMF中，在堿如碳酸銫存在下，通過用式R′a-Br或R′a-I的烷化劑處理式XXVI的化合物，其中Y′是鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，或-C(O)-C(O)-，進行步驟(12)。對于反應(yīng)性烷化劑如碘甲烷，芐基溴和取代的芐基溴而言，反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進行，或在高溫下進行?？蛇x擇地，可以加入催化性四丁基硫酸氫銨。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以理解，步驟(12)所述的反應(yīng)對于難于通過生物分子親核取代反應(yīng)引入的R′a基團不可能成功。這些基團包括，例如，空間位阻烷基。
式XXVII的化合物可用反應(yīng)方案I的步驟(11)和(12)所述的兩步過程制備，其中R1和R′與它們鍵合的氮原子和Y′連接到一起形成下式的環(huán) 或 在反應(yīng)方案I的步驟(11)中，式XXV的羥胺-取代的化合物與式Cl-R7S(O)2Cl的氯烷烴磺酰氯或式Cl-R7C(O)Cl的氯烷酰氯反應(yīng)，其中R7按如上所定義的。在環(huán)境溫度下，可選擇地在堿如三乙胺存在下，通過將氯烷烴磺酰氯或氯烷酰氯加到式XXV的化合物在適當(dāng)溶劑如氯仿的溶液中，可方便地進行反應(yīng)。然后，在環(huán)境溫度下，在適當(dāng)溶劑如DMF中，用堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯處理可分離的中間體氯烷烴磺酰胺或氯烷酰胺，以進行反應(yīng)方案I的步驟(12)中的環(huán)化。
可選擇地，式XXVII的化合物，其中R1和R′與它們鍵合的氮原子和Y′連接到一起形成環(huán)，可使用式P-O-R7C(O)Cl的適當(dāng)保護的羥基烷酰氯按三步驟過程來制備，其中P是保護基團。式P-O-R7C(O)Cl的化合物與式XXV的化合物反應(yīng)，產(chǎn)生可分離的中間體，然后脫保護，得到羥基烷酰胺。在Mitsunobu條件下，在適合溶劑如四氫呋喃中，在環(huán)境溫度下，用偶氮二羧酸二乙基酯和三苯基膦使可分離的羥基烷酰胺環(huán)化成式XXVII的化合物。使用常規(guī)方法分離式XXVII的產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
對于某些實施方案而言，可以使用公知合成方法進一步加工反應(yīng)方案I的化合物。例如，反應(yīng)方案I步驟(7)中所用的酰氯可以含有保護的羥基或氨基。一些這種類型的酰氯，例如乙酰氧基乙酰氯，是商業(yè)上可得到的?？梢允褂霉暮铣煞椒ㄖ苽淦渌?。保護的羥基或氨基可被脫保護，并在反應(yīng)方案I的步驟(9)之前進一步官能化。例如官能化R2基團，參見美國專利5,389,640(Gerster等人)。
反應(yīng)方案I 本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案II來制備，其中R，R1，R2，X，D，E′，m，n，和Y′按如上所定義的；R′b和R′c獨立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和被選自R′中定義的一個或多個取代基所取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，和雜環(huán)基亞烷基；或R′b和R′c可連接到一起形成含有一個或兩個飽和或不飽和環(huán)的環(huán)系，該環(huán)系可選擇地包括一個或多個雜原子。在反應(yīng)方案II的步驟(1)中，式XXV的羥胺-取代的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺與式R′bC(O)R′c的醛或酮反應(yīng)，提供式XXVIII的肟。許多式R′bC(O)R′c的醛和酮是商業(yè)上可得到的；可以使用公知的合成方法容易地制備其他的。通過將式R′bC(O)R′c的醛或酮加到式XXV的化合物在適當(dāng)溶劑如甲醇的溶液中，可以方便地進行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進行，或在高溫下進行?？蛇x擇地，可以加入酸，如吡啶鹽酸鹽。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案II的步驟(2)中，還原式XXVIII的肟，以提供式XXIX的羥胺。通過在適當(dāng)溶劑或溶劑混合物如甲醇/乙酸中，用過量氰基硼氫化鈉處理式XXVIII的肟，方便地進行還原?？蛇x擇地，可以加入鹽酸。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進行，或在高溫下進行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案II的步驟(3)中，用反應(yīng)方案I的步驟(11)或步驟(12)中所述的試劑和方法，使式XXIX的化合物轉(zhuǎn)化成式XXVIIa的化合物。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案II 本發(fā)明的化合物也可以根據(jù)反應(yīng)方案III來制備，其中R，R′，R1，R2，E′，Y′，和X按如上所定義的；n是0或1；和R3a是-O-R4a，-O-X′-R4，-O-X′-Y-R4，或-O-X′-R5；其中R4，R5，X′和Y按如上所定義的，和按上面R4中所定義的，R4a是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基可以是未取代的或取代的。式XXVIIb是反應(yīng)方案I中所定義的式XXVII的子集，其中D是-OCH2Ph；式XXVIIb的化合物可以根據(jù)反應(yīng)方案I和II中所述的方法來制備。在反應(yīng)方案III的步驟(1)中，式XXVIIb的芐氧基-取代的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺中的芐基被解離，以提供式XXVIIc的化合物。使用適當(dāng)?shù)亩嘞啻呋瘎┤玮Z碳或鉑炭，在溶劑如乙醇中，在氫解條件下，在Parr裝置上，這種解離可方便地進行?？蛇x擇地，在適當(dāng)?shù)臍浠呋瘎┐嬖谙峦ㄟ^轉(zhuǎn)移氫化進行反應(yīng)。在催化劑如鈀炭存在下，通過將甲酸銨加到式XXVIIb的化合物在適合溶劑如乙醇的溶液中，轉(zhuǎn)移氫化方便地進行。反應(yīng)在高溫下進行，例如，在溶劑的回流溫度下。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案III的步驟(2)中，使用Williamson型醚合成將式XXVIIc的羥基-取代的化合物轉(zhuǎn)化成式XXVIId的醚-取代的化合物。在堿存在下，通過用式鹵化物-R4a，鹵化物-亞烷基-R4，鹵化物-亞烷基-Y-R4或鹵化物-亞烷基-R5的芳基或烷基鹵化物處理式XXVIIc的化合物來進行反應(yīng)。式鹵化物-R4a，鹵化物-亞烷基-R4，鹵化物-亞烷基-Y-R4或鹵化物-亞烷基-R5的多種試劑是商業(yè)上可得到的，包括取代的芐基溴和氯，取代或未取代的烷基或芳基亞烷基溴和氯，和取代的氟苯。使用常規(guī)合成方法可以制備這些式的其他試劑。在適合的堿如碳酸銫存在下，在溶劑如DMF中，通過混合式鹵化物-R4a，鹵化物-亞烷基-R4，鹵化物-亞烷基-Y-R4或鹵化物-亞烷基-R5的試劑與式XXVIIc的羥基-取代的化合物，可方便地進行反應(yīng)?？蛇x擇地，可以加入催化性四丁基溴化銨。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進行或在高溫下進行，例如65℃或85℃，這取決于芳基或烷基鹵化物的反應(yīng)活性。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
可選擇地，使用Ullmann醚合成進行步驟(2)，其中在銅鹽存在下，式XXVIIc化合物的堿金屬芳基氧化物與芳基鹵化物反應(yīng)，以提供式XXVIId的化合物，其中R3a是-O-R4a，-O-X′-R4，或-O-X′-Y-R4，其中X′是亞芳基或亞雜芳基。多種取代的和未取代的芳基鹵化物是商業(yè)上可得到的；可以使用常規(guī)方法制備其他的。
反應(yīng)方案III 本發(fā)明的化合物也可根據(jù)反應(yīng)方案IV來制備，其中R，R′，R1，R2，E′，X，Y′，和n按反應(yīng)方案III中所定義的；Hal是-Br或-I；R3b和R3c按如下所定義的。式XXVIIe是反應(yīng)方案I中所定義的式XXVII的子集，其中D是-Br或-I；式XXVIIe的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案I和II所述的方法來制備?？梢允褂霉拟Z-催化偶聯(lián)反應(yīng)進行反應(yīng)方案IV的步驟(1)，如Suzuki偶聯(lián)和Heck反應(yīng)。例如，式XXVIIe的鹵素取代的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺與式R3b-B(OH)2的硼酸，其酸酐，或式R3b-B(O-烷基)2的硼酸酯發(fā)生Suzuki偶聯(lián)，以提供式XXVIIf的化合物，其中R3b是-R4a，-X′a-R4，-X′b-Y-R4，或-X′b-R5，其中R4a按如上所定義的；X′a是亞烯基；X′b是亞芳基，亞雜芳基，或被亞芳基或亞雜芳基中斷或終止的亞烯基；和R4，R5和Y按如上所定義的。在醋酸鈀(II)，三苯基膦，和堿如碳酸鈉存在下，在適當(dāng)溶劑如正丙醇中，通過使式XXVIIe的化合物與硼酸或其酯或酸酐來進行偶聯(lián)。反應(yīng)在高溫下進行，例如，在回流溫度下。許多式R3b-B(OH)2的硼酸，其酸酐，和式R3b-B(O-烷基)2的硼酸酯是商業(yè)上可得到的；可以使用公知的合成方法容易地制備其他的。參見，例如，Li，W.等人，J.Org.Chem.，67，5394-5397(2002)。使用常規(guī)方法分離式XXVIIf的產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案IV的步驟(1)也可以使用Heck反應(yīng)，以提供式XXVIIf的化合物，其中R3b是-X′a-R4a和X′a-Y-R4。通過使式XXVIIe的化合物與式H2C＝C(H)-R4a或H2C＝C(H)-Y-R4的化合物偶聯(lián)來進行Heck反應(yīng)。幾種這類的乙烯基取代的化合物是商業(yè)上可得到的；可以通過公知方法制備其他的。在醋酸鈀(II)，三苯基膦或三-鄰甲苯基膦，和堿如三乙胺存在下，在適當(dāng)溶劑如乙腈或甲苯中，通過使式XXVIIe的化合物和乙烯基取代的化合物混合，可方便地進行反應(yīng)。反應(yīng)可在惰性氣氛中在高溫如100-120℃下進行。使用常規(guī)方法分離式XXVIIf的產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
式XXVIIf的化合物，其中R3b是-X′c-R4，X′c是亞炔基，和R4按如上所定義的，也可以通過鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)來制備，如Stille偶聯(lián)或Sonogashira偶聯(lián)?？赏ㄟ^使式XXVIIe的化合物與式(烷基)3Sn-C≡C-R4，(烷基)3Si-C≡C-R4，或H-C≡C-R4的化合物偶聯(lián)來進行這些反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物，其中R3c是-X′d-R4，-X′d-Y-R4，-X′e-Y-R4或-X′e-R5，其中X′d是亞烷基；X′e是被亞芳基或亞雜芳基中斷或終止的亞烷基；R4，R5和Y按如上所定義的，可根據(jù)反應(yīng)方案IV的步驟(2)所示的來制備。在反應(yīng)方案IV的步驟(2)中，還原式XXVIIf的化合物，其中R3b是-X′a-R4，-X′a-Y-R4，-X′b-Y-R4，-X′b-R5，或-X′c-R4，其中X′b是被亞芳基或亞雜芳基中斷或終止的亞烯基，和X′a，X′c，Y，R4，和R5按如上所定義的，以提供式XXVIIg的化合物?？赏ㄟ^使用常規(guī)多相催化劑如鈀炭氫化進行還原。通過在適合溶劑如乙醇，甲醇或其混合物中，在Parr裝置上可方便地進行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案IV 本發(fā)明的四氫喹啉和四氫萘啶可根據(jù)反應(yīng)方案V來制備，其中E′，X，Y′，R′a，R′b，R′c和R1按如上所定義的；n是0～4的整數(shù)(咪唑并喹啉環(huán)系)或0～3(咪唑并萘啶環(huán)系)；Rb是烷基，烷氧基或-N(R9)2；R2b是上面定義的R2的子集，不包括本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員認為在步驟(2)的酸性氫化條件下易于還原的那些取代基。這些易還原的基團包括例如，烯基，炔基和芳基，和帶有硝基取代基的基團。式XXIIa的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案I所示的來制備。
在反應(yīng)方案V的步驟(1)中，氧化和氨化式XXIIa的羥基-取代的化合物，以提供式XXX的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。氧化和氨化可按反應(yīng)方案I的步驟(9)和(10)來進行。
在反應(yīng)方案V的步驟(2)中，式XXX的化合物被還原成式XXXI的6，7，8，9-四氫化合物。通過在多相氫化條件下，將鉑(IV)氧化物加到式XXX化合物在三氟乙酸的溶液中，并使反應(yīng)處于氫壓力下，可方便地進行反應(yīng)。在環(huán)境溫度下在Parr裝置上進行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案V的步驟(3)中，式XXXI的羥基-取代的化合物被轉(zhuǎn)化成式XXXII的羥胺。反應(yīng)在反應(yīng)方案I的步驟(8)所述的Mitsunobu反應(yīng)條件下進行，且在反應(yīng)產(chǎn)物的分離過程中，通過用強堿處理除去N-鄰苯二甲酰亞胺保護基團。方便地，用氫氧化鈉處理從式XXXI化合物制得的N-鄰苯二甲酰亞胺保護的羥胺的酸性水溶液，直到溶液的pH為堿性。使用常規(guī)方法分離式XXXII的羥胺。可替換地，按反應(yīng)方案I步驟(8)所述進行Mitsunobu反應(yīng)，以提供N-鄰苯二甲酰亞胺保護的羥胺，在環(huán)境溫度下，在適當(dāng)溶劑如乙醇中用肼處理，以提供式XXXII的羥胺。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案V的步驟(4)中，式XXXII化合物中的羥胺基團與式R′bC(O)R′c的醛或酮反應(yīng)，以提供式XXXIII的肟。按反應(yīng)方案II步驟(1)所述進行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案V的步驟(5)中，使用反應(yīng)方案II步驟(2)所述的條件還原式XXXIII的肟，以提供式XXXIV的化合物，其是式I和II的子集。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案V的步驟(6)中，使用反應(yīng)方案I步驟(11)或步驟(12)的試劑和條件，將式XXXIV的羥胺轉(zhuǎn)化成式XXXV的化合物，其是式I和II的亞類。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案V 對于某些實施方案而言，根據(jù)反應(yīng)方案VI制備本發(fā)明的化合物，其中R′a，R′b，R′c，R1，R2，RA1，RB1，Y′，X，和Ph按如上所定義的。在反應(yīng)方案VI的步驟(1)中，式XXXVI的2，4-二氯-3-硝基吡啶與式H2N-X-OH的氨基醇反應(yīng)，以形成式XXXVII的2-氯-3-硝基吡啶。在堿如三乙胺存在下，在惰性溶劑如DMF中，通過將式H2N-X-OH的氨基醇和式XXXVI的2，4-二氯-3-硝基吡啶混合，可方便地進行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進行，使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。式HO-X-NH2的幾種胺是商業(yè)上可得到的；可以使用公知的合成方法制備其他的。多種式XXXVI的2，4-二氯-3-硝基吡啶是公知的，并可使用公知合成方法容易地制備。(參見，例如，Dellaria等人，美國專利6,525,064，以及其中引述的文獻)。
在反應(yīng)方案VI的步驟(2)中，式XXXVII的2-氯-3-硝基吡啶與堿金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供式XXXVIII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-胺。在適當(dāng)溶劑中如乙腈/水中，優(yōu)選90/10乙腈/水，在氯化鈰(III)存在下，優(yōu)選氯化鈰(III)七水合物，通過使式XXXVII的化合物與堿金屬疊氮化物例如疊氮化鈉混合，來進行反應(yīng)?？蛇x擇地，通過加熱，例如，在回流溫度下進行反應(yīng)。可替換地，通過使式XXXVII的化合物與堿金屬疊氮化物例如疊氮化鈉在適當(dāng)溶劑如DMF中混合，并加熱至例如約50-60C，來進行反應(yīng)，可選擇地在氯化銨存在下進行反應(yīng)。使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案VI的步驟(3)中，還原式XXXVIII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-胺，以提供式XXXIX的化合物?？砂捶磻?yīng)方案I的步驟(6)進行還原。
在反應(yīng)方案VI的步驟(4)中，式XXXIX的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺與羧酸等效物反應(yīng)，以提供式XL的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。按反應(yīng)方案I的步驟(7)進行反應(yīng)。
式XL的化合物也可以從式XXXVIII的化合物制備，其中式XXXVIII化合物中的醇基團首先用適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團如乙?；鶃肀Ｗo。按反應(yīng)方案I中所述的引入乙?；S后還原和環(huán)化，并除去乙酰基。
在反應(yīng)方案VI的步驟(5)中，在Mitsunobu反應(yīng)條件下，用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺處理式XL的羥基-取代的化合物，以提供式XLI的N-鄰苯二甲酰亞胺保護的羥胺。按反應(yīng)方案I步驟(8)所述的在Mitsunobu反應(yīng)條件下進行反應(yīng)。
在反應(yīng)方案VI的步驟(6)中，在適當(dāng)溶劑如乙醇中用肼處理式XLI的N-鄰苯二甲酰亞胺保護的羥胺，以提供式XLII的羥胺。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進行，使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案VI的步驟(7)中，式XLII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶中的羥胺基團與式R′bC(O)R′c的醛或酮反應(yīng)，以提供式XLIII的肟。使用反應(yīng)方案II步驟(1)所述的條件進行反應(yīng)。
在反應(yīng)方案VI的步驟(8)中，通過與三苯基膦反應(yīng)形成式XLIV的N-三苯基膦基中間體，從式XLIII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶中除去四唑并環(huán)。可以在適合溶劑如甲苯或1，2-二氯苯中，在氮氣氛下，例如在回流溫度下加熱，來進行與三苯基膦的反應(yīng)。
在反應(yīng)方案VI的步驟(9)中，水解式XLIV的N-三苯基膦基中間體，以提供式XLV的肟-取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺?？墒褂帽绢I(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的常用方法進行水解，例如，可通過在酸如三氟乙酸或鹽酸存在下，在低級烷醇中加熱來進行。使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物，得到式XLV的化合物或其藥物可接受的鹽。
也可以通過其他路線從式XLI的化合物得到式XLV的化合物。在反應(yīng)方案VI的步驟(6a)中，使用反應(yīng)方案VI步驟(8)和(9)的反應(yīng)條件，使用鹽酸作為步驟(9)中的酸，連續(xù)處理式XLI的化合物。在這些反應(yīng)條件下，除去N-鄰苯二甲酰亞胺，以提供式XLVII的羥胺-取代的1H-咪唑并[4，5-e]吡啶-4-胺。使用常規(guī)方法分離和純化產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案VI的步驟(7a)中，式XLVII的羥胺-取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺與式R′bC(O)R′c的醛或酮反應(yīng)，以提供式XLV的肟。按反應(yīng)方案II的步驟(1)所述的進行反應(yīng)。使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物，得到式XLV的化合物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案VI的步驟(10)中，使用反應(yīng)方案II的步驟(2)所述的條件還原式XLV的肟，以提供式XLVI的化合物，其是式I，II和VI的亞組。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案VI的步驟(11)中，使用反應(yīng)方案I步驟(11)所述的試劑和條件，將式XLVI的羥胺轉(zhuǎn)化成式VIa的化合物，其是式I，II和VI的亞組。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
可替換地，在反應(yīng)方案VI的步驟(10a)和(11a)中，分別使用反應(yīng)方案I步驟(11)和(12)所述的試劑和方法，將式XLVII的羥胺轉(zhuǎn)化成式VIa的化合物。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案VI
藥物組合物和生物活性本發(fā)明的藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明上述化合物及藥物可接受的載體。
術(shù)語″治療有效量″和″有效量″是指化合物的量足以誘導(dǎo)治療或預(yù)防作用，如細胞因子誘導(dǎo)，免疫調(diào)節(jié)，抗腫瘤活性，和/或抗病毒性活性。盡管用于本發(fā)明藥物組合物中的活性化合物的精確量會根據(jù)本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的因素改變，如化合物的物理和化學(xué)性能，載體的性能及給藥方案，但是可以預(yù)料的是，本發(fā)明的組合物應(yīng)含有足量的活性成分，以將約100納克/千克(ng/kg)～約50毫克/千克(mg/kg)，優(yōu)選約10微克/千克(μg/kg)～約5mg/kg的化合物提供給受試者?？梢允褂酶鞣N劑量形式，如片劑、止咳糖、膠囊、腸胃外制劑、糖漿、霜劑、油膏、噴劑、皮貼劑、膜貼劑等。
在治療方案中，本發(fā)明的化合物可按單一治療藥給藥，或者本發(fā)明的化合物可以與另一種化合物或與其他活性劑一起給藥，包括其它的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，抗病毒劑，抗生素，抗體，蛋白質(zhì)，肽，寡聚核苷酸等。
在根據(jù)下面測試進行的實驗中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出可以誘導(dǎo)某些細胞因子的制備。這些結(jié)果表明該化合物可以用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，能夠以多種方式調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，從而使它們可用于治療各種病癥。
可以通過給予本發(fā)明的化合物誘導(dǎo)其制備的細胞因子通常包括干擾素-α(IFN-α)和/或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及某些白介素(IL)?？梢酝ㄟ^本發(fā)明的化合物誘導(dǎo)其生物合成的細胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12及各種其他細胞因子。在其他作用中，這些和其他的細胞因子能夠抑制病毒產(chǎn)物和腫瘤細胞生長，從而使化合物可用于治療病毒性疾病和腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病。因此，本發(fā)明提供誘導(dǎo)動物中細胞因子生物合成的方法，包括將有效量的本發(fā)明化合物或組合物給藥至動物。接受化合物或組合物以誘導(dǎo)細胞因子生物合成的動物可能患有下述疾病，例如病毒性疾病或腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病，給予所述化合物可以提供治療性治療?？商鎿Q地，可以在動物患有所述疾病之前，將所述化合物給藥至動物，從而化合物的給于可以提供預(yù)防性治療。
本發(fā)明的化合物除了具有誘導(dǎo)細胞因子的制備能力外，還可影響先天性免疫反應(yīng)的其他方面。例如，由于細胞因子誘導(dǎo)的作用可以刺激自然殺傷細胞活性。該化合物也可以激活巨噬細胞，然后刺激氮氧化物的分泌并產(chǎn)生另外的細胞因子。此外，該化合物可以引起B(yǎng)-淋巴細胞的增殖和分化。
本發(fā)明的化合物對后天的免疫反應(yīng)也有影響。例如，經(jīng)給予該化合物可間接誘導(dǎo)T輔助型1(TH1)細胞因子IFN-γ的制備，并抑制T輔助型2(TH2)細胞因子IL-4，IL-5和IL-13的制備。
不論是對于疾病的預(yù)防或治療性治療和對于產(chǎn)生先天或后天免疫性而言，化合物或組合物都可以單獨給藥，或與一個或多個活性成分一起給藥，例如，疫苗佐劑。當(dāng)與其他成分一起給藥時，化合物和其他成分可以單獨給藥；或一起給藥，但分別在例如溶液中；或一起給藥，并且彼此結(jié)合，如(a)共價結(jié)合或(b)非共價結(jié)合，例如，在膠體懸浮液中。
本文中所述的IRM的條件可用于治療，包括但不限于(a)病毒性疾病，例如，因如下病毒傳染所患的疾病腺病毒，皰疹病毒(例如，HSV-I，HSV-II，CMV，或VZV)，痘病毒(例如，正痘病毒，如天花或牛痘，或傳染性軟疣)，小核糖核酸病毒(例如，鼻病毒或腸道病毒)，正粘病毒(例如，流感病毒)，副粘病毒(例如，副流感病毒，腮腺炎，麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))，冠狀病毒(例如，SARS)，乳多空病毒(例如，乳突瘤病毒，如引起性病疣，普通疣，或足底疣的那些)，嗜肝DNA病毒(例如，B型肝炎病毒)，黃病毒(例如，C型肝炎病毒或登革熱病毒)，或逆轉(zhuǎn)錄酶病毒(例如，慢病毒如HIV)；(b)細菌性疾病，例如，因如下細菌傳染所患的疾病，例如，大腸桿菌(Escherichia)，腸桿菌(Enterobacter)，沙門菌(Salmonella)，葡萄球菌(Staphylococcus)，志賀菌(Shigella)，利斯特菌(Listeria)，氣桿菌屬(Aerobacter)，螺桿菌(Helicobacter)，克雷伯菌屬(Klebsiella)，變形桿菌(Proteus)，綠膿桿菌(Pseudomonas)，鏈球菌(Streptococcus)，衣原體(Chlamydia)，支原體(Mycoplasma)，肺炎球菌(Pneumococcus)，奈瑟球菌(Neisseria)，梭桿菌(Clostridium)，芽孢桿菌屬(Bacillus)，棒狀桿菌屬(Corynebacterium)，分枝桿菌屬(Mycobacterium)，弧形桿菌(Campylobacter)，弧菌屬(Vibrio)，沙雷氏菌屬(Serratia)，普羅威登斯菌(Providencia)，色桿菌屬(Chromobacterium)，布氏桿菌屬(Brucella)，鼠疫桿菌(Yersinia)，嗜血桿菌(Haemophilus)，或包特氏菌屬(Bordetella)；(c)其他傳染性疾病，如衣原體疾病，真菌疾病(包括但不限于念珠菌病，曲霉病，組織胞漿菌病，隱球菌腦膜炎)，或寄生性疾病(包括但不限于瘧疾，卡氏肺囊蟲肺炎，利什曼病，隱孢子蟲病，弓形體病和錐體蟲傳染)；(d)腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病，如上皮肉瘤形成，子宮頸細胞病變，光化性角化病，基底細胞癌，鱗狀細胞癌，腎細胞癌，Kaposi氏肉瘤，黑素瘤，腎細胞癌，白血病(包括但不限于骨髓性白血病，慢性淋巴細胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮膚T細胞淋巴瘤，B細胞淋巴瘤和多毛細胞白血病和其他癌癥)；及(e)TH2-介導(dǎo)的疾病，遺傳性過敏性和自體免疫疾病，如異位性皮炎或濕疹，嗜酸粒細胞增多癥，哮喘，敏感癥，過敏性鼻炎，全身紅斑性狼瘡，原發(fā)性血小板增生癥，多發(fā)性硬化癥，Ommen綜合癥，盤狀紅斑狼瘡，斑禿，疤痕增長癥形成和其他型疤痕的抑制，增強傷口愈合(包括慢性創(chuàng)傷)。
本文所述的IRM也可與能引起體液和/或細胞介導(dǎo)的免疫響應(yīng)的任何材料一起用作疫苗佐劑，例如，活性病毒性，細菌，或寄生性免疫原；非活性病毒性，源于腫瘤的，原生動物的，源于有機體的，真菌性，或細菌性免疫原，類毒素，毒素；自抗原；多糖；蛋白質(zhì)；醣蛋白；肽；細胞疫苗；DNA疫苗；重組蛋白；醣蛋白；肽等；用作如下疾病的佐劑，例如，BCG，霍亂，瘟疫，傷寒癥，肝炎A，肝炎B，肝炎C，流感A，流感B，副流感，小兒麻痹，狂犬病，麻疹，腮腺炎，風(fēng)疹，黃熱病，破傷風(fēng)，白喉，b型流行感冒嗜血桿菌感染，肺結(jié)核，腦膜炎雙球菌性疾病和肺炎疫苗，腺病毒，HIV，水痘，細胞巨化病毒，登革熱，貓白血病，真性雞瘟，HSV-1和HSV-2，豬瘟，日本腦炎，呼吸道合胞病毒，輪狀病毒，刺瘤病毒，黃熱病和Alzheimer疾病。
IRM也特別適合于免疫功能受損的個體。例如，IRM化合物可用于治療細胞介導(dǎo)的免疫性受抑制后的機會性傳染和腫瘤，例如在移植患者，癌患者和HIV患者中。
因此，一種或多種上述疾病或上類疾病，例如病毒性疾病，腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病，可通過將治療有效量的本發(fā)明化合物或其鹽給藥至動物來治療需要(患有這種疾病)的動物。
可有效地誘導(dǎo)細胞因子生物合成的化合物量是指足以引起一種或多種細胞類型(如單核細胞，巨噬細胞，枝狀細胞和B-細胞)產(chǎn)生一定量的一種或多種細胞因子(例如，IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12)的量，產(chǎn)生的細胞因子相對于背景水平升高。精確量根據(jù)本領(lǐng)域中公知的因素變化，但預(yù)期劑量約100ng/kg～約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg～約5mg/kg。本發(fā)明也提供治療動物中病毒性傳染的方法和治療動物中腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病的方法，包括將有效量的本發(fā)明化合物或組合物給藥至動物。有效地治療或抑制病毒性傳染的量是指與未受治療的對照動物相比，使病毒性傳染(如病毒性損害)、病毒量、病毒產(chǎn)生速率和死亡率中的一個或多個降低的量。有效治療的精確量根據(jù)本領(lǐng)域中公知的因素變化，但預(yù)期劑量約100ng/kg～約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg～約5mg/kg。有效地治療腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病的化合物量是指引起腫瘤大小或腫瘤焦點大小減小的量。同樣，精確量根據(jù)本領(lǐng)域中公知的因素變化，但預(yù)期劑量約100ng/kg～約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg～約5mg/kg。
本發(fā)明的目的和優(yōu)點由下面實施例進一步闡明，但在這些實施例中所述的特定材料及其用量、其他條件和細節(jié)不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明不適當(dāng)?shù)南拗啤?br> 實施例實施例11-[3-(氨基氧基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A將3-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙-1-醇(20.0克(g)，74.3毫摩爾(mmol))在四氫呋喃(300毫升(mL))中的溶液冷卻至約0℃；然后加入三苯基膦(23.4g，89.1mmol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(14.5g，89.1mmol)。攪拌5分鐘后，于15分鐘內(nèi)滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(17.5mL，89.1mmol)。反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。減壓除去溶劑，殘渣溶解在氯仿(300mL)中。然后加入鹽酸(150mL，6摩爾(M))溶液，減壓除去約50mL溶劑，以提供白色沉淀物，攪拌10分鐘，過濾分離。最終從濾液中沉淀出鹽，過濾分離。將氯仿(300mL)和水(300mL)加到鹽中，將固體碳酸氫鈉加到混合物中調(diào)節(jié)至pH 8。然后用硫酸鎂干燥有機溶液，過濾，和減壓濃縮，提供28.4g 2-[3-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.3(s，1H)，8.3(m，2H)，7.9(m，2H)，7.8(m，2H)，7.6(m，2H)，5.0(t，J＝7.3Hz，2H)，4.4(t，J＝5.3Hz，2H)，3.1(t，J＝7.5Hz，2H)，2.4(m，2H)，2.1(br s，m，4H)，1.2(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(APCI)m/z 415(M+H)+。
部分B將3-氯過氧化苯甲酸(14.9g，66.4mmol)(mCPBA，約77％純混合物)加到2-[3-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(25.0g，60.3mmol)在氯仿(200mL)的溶液中，反應(yīng)在室溫下攪拌7小時。液相色譜/質(zhì)譜(LC/MS)分析表明，反應(yīng)不完全，再加入mCPBA(4.96g，22.1mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。然后用鹽水(2×100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)洗滌溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，和減壓濃縮，以提供蓬松、淺棕色固體。高真空下干燥固體1小時，以提供25.7g 2-[3-(5-氧化-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.1(m，2H)，8.3(m，1H)，7.9-7.7(m，6H)，5.0(t，J＝7.4Hz，2H)，4.4(t，J＝5.3Hz，2H)，3.1(t，J＝7.5Hz，2H)，2.4(m，2H)，2.1(br s，m，4H)，1.2(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(APCI)m/z 431(M+H)+。
部分C將氫氧化銨(75mL)和對甲苯磺酰氯(4.87g，25.6mmol)加到2-[3-(5-氧化-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(10.0g，23.2mmol)在氯仿(100mL)的溶液中，劇烈攪拌得到的混合物1小時。過濾除去白色沉淀物，分離濾液層。用鹽水(2×150mL)洗滌有機溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，和減壓濃縮，以提供黃色固體。用硅膠柱色譜純化固體(用比為94∶5∶1～91∶8∶1的二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫)，以提供4.31g 1-[3-(氨基氧基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，米黃色粉末，熔點(mp)145-148℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.1(d，J＝7.5Hz，1H)，7.6(d，J＝8.3Hz，1H)，7.4(t，J＝8.1Hz，1H)，7.3(t，J＝8.1Hz，1H)，6.5(br s，2H)，6.1(br s，2H)，4.6(t，J＝7.2Hz，2H)，3.6(t，J＝5.6Hz，2H)，2.9(t，J＝7.4Hz，2H)，2.1(m，2H)，1.9(m，2H)，1.1(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ153.4，152.0，145.0，132.6，126.8，126.6，121.5，120.4，115.1，71.6，42.5，29.2，28.5，21.3，14.2；MS(APCI)m/z 300(M+H)+；分析計算值C16H21N5OC，64.19；H，7.07；N，23.39。測量值C，63.94；H，7.20；N，23.11。
實施例2N-[3-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]環(huán)丙烷甲酰胺 將三乙胺(1.86mL，13.4mmol)加到按實施例1制備的1-[3-(氨基氧基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.00g，6.68mmol)和氯仿(20mL)的混合物中。然后加入環(huán)丙烷碳酰氯(673微升(μL)，7.35mmol)，得到的溶液在室溫下攪拌過夜。用氯仿(50mL)稀釋反應(yīng)，用鹽水(2×100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化兩次(用97∶2∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨和96∶3∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨連續(xù)洗脫)，以提供532毫克(mg)N-[3-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]環(huán)丙烷甲酰胺，白色粉末，熔點103-105℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.0(d，J＝7.9Hz，1H)，7.8(d，J＝7.8Hz，1H)，7.5(t，J＝7.4Hz，1H)，7.3(t，J＝8.0Hz，1H)，5.4(br s，2H)，4.7(m，2H)，4.0(t，J＝5.4Hz，2H)，2.9(t，J＝7.2Hz，2H)，2.2(m，2H)，1.9(m，2H)，1.3(m，1H)，1.1(m，5H)，0.9(m，2H)；MS(APCI)m/z 368(M+H)+；HRMS(ESI)理論質(zhì)量368.2087，測量質(zhì)量368.2073。
分析計算值C20H25N5O2·0.3CH2Cl2C，62.05；H，6.57；N，17.82。測量值C，61.85；H，6.68；N，17.79。
實施例3-70
將下表的酰氯(0.83當(dāng)量，0.057mmol)加到試管中，試管中含有1-[3-(氨基氧基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(21mg，0.070mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(24μL)，0.14mmol)在氯仿(2mL)中的溶液。在實施例17和69中，二氯乙烷用作溶劑以代替氯仿。蓋住試管，置于振蕩器上，在環(huán)境溫度下過夜(約18小時)。對于實施例70，LC/MS分析表明，反應(yīng)不完全；因此，對于實施例69和70，溶液在50℃下再加熱7小時。通過真空離心從試管除去溶劑。使用Waters FractionLynx自動純化系統(tǒng)通過制備性高效液相色譜(制備性HPLC)純化化合物。使用Micromass LC-TOFMS分析制備性HPLC的餾份，離心蒸發(fā)適宜的餾份，以提供所需化合物的三氟乙酸鹽。柱Phenomenex LUNAC18(2)，21.2×50毫米(mm)，10微米粒度，100埃(_)孔道；流速25毫升/分鐘(mL/min)；5-95％B 9分鐘(min)的非線性梯度洗脫，然后在95％B中保持2min，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈；通過質(zhì)量選擇觸發(fā)器收集餾份。下表表明每個實施例所用的酰氯，得到的化合物的結(jié)構(gòu)，和分離出的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例3-70










實施例71N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-N′-苯基脲
部分A將三苯基膦(21.2g，80.7mmol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(13.2g，80.7mmol)加到4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醇(16.0g，53.8mmol)在四氫呋喃(200mL)中的溶液中?；旌衔飻嚢?分鐘，然后冷卻至約0℃。滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(19.6g，96.8mmol)，反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時。LC/MS分析表明，存在原料，反應(yīng)在60℃下過夜攪拌。LC/MS分析表明，存在原料，再將三苯基膦，N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，和偶氮二羧酸二異丙基酯(每種26.9mmol)加到反應(yīng)混合物中。反應(yīng)在室溫下攪拌2小時，并加熱回流3小時。反應(yīng)減壓濃縮，殘渣溶解在氯仿(200mL)中。得到的溶液用鹽水(3×150mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，用一層CELITE過濾助劑過濾，減壓濃縮。用LC/MS分析粗產(chǎn)物混合物表明，仍存在原料。混合物溶解在四氫呋喃(200mL)中，用三苯基膦(21.2g，80.7mmol)，N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(13.2g，80.7mmol)，和偶氮二羧酸二異丙基酯(19.6g，96.8mmol)處理。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。產(chǎn)物為白色沉淀物，過濾分離，用四氫呋喃洗滌，以提供8.68g 2-[4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.3(s，1H)，8.3(m，2H)，7.9(m，2H)，7.8(m，2H)，7.7(m，2H)，4.7(t，J＝7.9Hz，2H)，4.3(t，J＝5.8Hz，2H)，3.1(t，J＝7.6Hz，2H)，2.3(m，2H)，2.0(m，4H)，1.6(m，2H)，1.1(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(APCI)m/z 443(M+H)+。
部分B用mCPBA(4.65g，20.7mmol)處理2-[4-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(7.65g，17.3mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液，得到的橙色溶液在室溫下攪拌4小時。然后用二氯甲烷(100mL稀釋)溶液，用鹽水(3×100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，用一層CELITE過濾助劑過濾，減壓濃縮，以提供9.92g 2-[4-(2-丁基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，紅色半固體。
部分C劇烈振蕩2-[4-(2-丁基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(8.92g，19.5mmol)在二氯乙烷(100mL)中的混合物，直到其變均勻。劇烈攪拌下，相繼加入氫氧化銨(100mL)和對甲苯磺酰氯(4.45g，23.4mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。產(chǎn)物為白色沉淀物，過濾分離，以提供1.97g 1-[4-(氨基氧基)丁基]-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(d，J＝8.2Hz，1H)，7.8(d，J＝8.3Hz，1H)，7.5(t，J＝7.1Hz，1H)，7.3(t，J＝7.1Hz，1H)，5.6(brs，2H)，5.2(br s，2H)，4.5(t，J＝7.8Hz，2H)，3.8(t，J＝6.2Hz，2H)，2.9(t，J＝7.6Hz，2H)，1.7-2.0(m，6H)，1.6(m，2H)，1.0(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(APCI)m/z 328(M+H)+。
濾液用氯仿稀釋，用鹽水(3×100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，用一層CELITE過濾助劑過濾，減壓濃縮，以提供5.72g產(chǎn)物，紅色半固體。
部分D將三乙胺(495μL，3.55mmol)和苯基異氰酸酯(316mg，1.65mmol)加到1-[4-(氨基氧基)丁基]-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(580mg，1.77mmol)在氯仿(10mL)中的混合物中。反應(yīng)在50℃下加熱過夜，變成均勻。溶液用氯仿稀釋，用鹽水(2×)洗滌，用硫酸鎂干燥，用一層CELITE過濾助劑過濾，減壓濃縮，以提供粗產(chǎn)物，橙色固體(700mg)。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用比為100∶0～95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，以提供90mg N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-N′-苯基脲，白色固體。
HRMS(ESI)理論質(zhì)量447.2508，測量質(zhì)量447.2497。
實施例722-丁基-1-{4-[(異丙基氨基)氧基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A將丙酮(444mg，7.65mmol)加到按實施例71的部分A-C制備的1-[4-(氨基氧基)丁基]-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.500g，1.53mmol)在甲醇(7mL)中的溶液中，反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，然后在高真空下干燥，以提供358mg丙酮0-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]肟，白色固體，熔點115-117℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.0(d，J＝7.8Hz，1H)，7.7(d，J＝8.3Hz，1H)，7.5(t，J＝8.0Hz，1H)，7.3(t，J＝8.1Hz，1H)，6.5(br s，2H)，4.5(t，J＝7.2Hz，2H)，4.0(t，J＝6.0Hz，2H)，2.9(t，J＝7.5Hz，2H)，1.9-1.6(m，12H)，1.5(m，2H)，1.1(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ154.2，153.4，152.0，144.8，132.6，128.4，126.6，126.4，121.5，120.3，115.1，71.9，44.9，30.0，26.8，26.5，25.9，22.3，21.6，15.4，14.1；MS(APCI)m/z 368(M+H)+；
HRMS(ESI)理論質(zhì)量368.2469，測量質(zhì)量368.2450。
部分B將氰基硼氫化鈉(2mL，四氫呋喃中的1M溶液)加到丙酮O-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]肟(358mg，0.974mmol)，甲醇(5mL)，和乙酸(2mL)的混合物中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過夜。出現(xiàn)沉淀，過濾除去。濾液用氯仿稀釋，得到的溶液用鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，用一層CELITE過濾助劑過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，以提供100mg 2-丁基-1-{4-[(異丙基氨基)氧]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體。
HRMS(ESI)理論質(zhì)量370.2607，測量質(zhì)量370.2600。
實施例73-94部分A在0℃下，將2-(2-氨基乙氧基)乙醇(30.3g，288mmol)在最小量二氯甲烷中的溶液滴加到4-氯-3-硝基喹啉(50.0g，240mmol)，碳酸鉀(33.1g，240mmol)，和三乙胺(36.4g mL，360mmol)在DMF(200mL)中的攪拌混合物中。形成黃色沉淀物，再加入二氯甲烷(數(shù)mL)。混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。過濾分離黃色固體，用水和二氯甲烷洗滌，干燥。濾液用鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過濾。減壓濃縮后，從濾液中分離出另外的橙色固體。在真空爐中干燥固體，以提供2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙醇。
部分B在約30psi(2.1×105Pa)下，在Parr裝置上，氫化2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙醇(66.2g，239mmol)和5％鉑炭(7.5g)在乙醇(250mL)中的混合物過夜。將硫酸鎂加到混合物中，然后用CELITE過濾劑過濾。濾液減壓濃縮，以提供43.0g粗2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙醇，黃色固體。
部分C加熱回流2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙醇(43.0g，155mmol)和吡啶鹽酸鹽(1.79g，15.5mmol)在甲苯(200mL)和二氯乙烷(100mL)中的混合物，直到形成溶液。溶液冷卻至室溫，然后冷卻至0℃。加入原丙酸三乙酯(30.1g，171mmol)，加熱回流混合物3小時。溶液冷卻至室溫，減壓濃縮。殘渣用氯仿稀釋，加入4M NaOH調(diào)節(jié)pH為9。形成固體。過濾混合物，當(dāng)用水和氯仿洗滌時，分離出的固體溶解。濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，用鹽水洗滌兩次。合并的水層用二氯甲烷反萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，以提供40.0g 2-[2-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙醇，棕褐色固體。
部分D使用實施例1部分A所述的一般過程使2-[2-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙醇(35.6g，125mmol)轉(zhuǎn)化成2-{2-[2-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。為進行處理，除去溶劑，殘渣溶解在氯仿(300mL)中。向溶液中加入6M HCl。減壓從混合物中除去部分溶劑，但產(chǎn)物不沉淀物，所以將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗。除去有機層。向水層中加入6M NaOH(240mL)，形成沉淀物。用氯仿萃取混合物3次。合并后面的有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜純化(硅膠，用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脫)，以提供11.0g 2-{2-[2-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。
部分E向2-{2-[2-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(11.0g，25.5mmol)在氯仿(150mL)中的溶液中加入mCPBA(11.4g，51.1mmol)。溶液在室溫下攪拌2小時。加入濃氫氧化銨(100mL)，然后加入對甲苯磺酰氯(5.40g，28.1mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜?；旌衔镛D(zhuǎn)移至分液漏斗，用5％氯化銨水溶液洗滌兩次，用碳酸鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜純化(硅膠，用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脫)，以提供6g 1-{2-[2-(氨基氧基)乙氧基]乙基}-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
部分F將下表的試劑(1.1當(dāng)量，0.11mmol)加到試管中，試管中含有1-{2-[2-(氨基氧基)乙氧基]乙基}-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(31mg，0.10mmol)和三乙胺(28μL，0.20mmol)在氯仿(1mL)中的溶液。蓋住試管，置于振蕩器上，在環(huán)境溫度下過夜(約18小時)。向每一試管中加入2滴水，旋轉(zhuǎn)混合物。通過真空離心從試管除去溶劑。
使用Waters Fraction Lynx自動純化系統(tǒng)通過制備性HPLC純化化合物。使用Waters LC/TOF-MS分析制備性HPLC的餾份，適宜的餾份離心蒸發(fā)，以提供所需化合物的三氟乙酸鹽。用5-95％B的非線性梯度洗脫進行逆相制備性液相色譜，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈。通過質(zhì)量選擇觸發(fā)器收集餾份。下表表明每個實施例所用的試劑，得到的化合物的結(jié)構(gòu)，和分離出的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例73-94


實施例95-104部分A使用實施例1部分A所述的一般過程使3-[2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙-1-醇(8.00g，29.5mmol)轉(zhuǎn)化成2-{3-[2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。處理與實施例1部分A所述的相似，除了從氯仿/6M HCl混合物得到的沉淀物用快速色譜純化(硅膠，用二氯甲烷中的0-7.5％甲醇梯度洗脫)，以提供6.1g 2-{3-[2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。
部分B使用實施例73-94部分E所述的一般過程使2-{3-[2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(6.08g，14.6mmol)轉(zhuǎn)化成712mg 1-[3-(氨基氧基)丙基]-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。產(chǎn)物用快速色譜純化(硅膠，用二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度洗脫)。
部分C將下表的試劑(1.1當(dāng)量，0.10mmol)加到試管中，試管中含有1-[3-(氨基氧基)丙基]-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(27mg，0.9mmol)和三乙胺(27μL，0.19mmol)在DMF(1mL)中的溶液。蓋住試管，置于振蕩器上，在環(huán)境溫度下過夜(約18小時)。向每一試管中加入2滴水，旋轉(zhuǎn)混合物。通過真空離心從試管除去溶劑。按實施例73-94所述的純化化合物。下表表明每個實施例所用的試劑，得到的化合物的結(jié)構(gòu)，和分離出的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例95-104
實施例105-128部分A在室溫下，向4-氯-3-硝基[1，5]萘啶(18.0g，85.9mmol)在二氯甲烷(220mL)中的溶液中加入三乙胺(15.6mL，112mmol)和3-氨基-1-丁醇(7.20mL，94.5mmol)。攪拌溶液4小時，然后減壓濃縮，得到橙色固體。固體在水(250mL)中于30分鐘內(nèi)形成漿料，過濾分離，用水(3×30mL)洗滌，在真空爐中于70℃下干燥，以提供20.9g 3-[(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙-1-醇，黃色固體。
部分B將乙酸酐(7.30mL，77.3mmo1)緩慢加到3-[(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙-1-醇(16.0g，64.5mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.39g，3.2mmol)，和三乙胺(12.6mL，90.2mmol)在二氯甲烷(250mL)中的0℃溶液中。溶液在0℃下攪拌45分鐘，然后用二氯甲烷(50mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)洗滌。用二氯甲烷(2×40mL)萃取水層。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，以提供19.74g 3-[(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基乙酸酯，黃色固體，含有痕量三乙胺和乙酸，使用時未經(jīng)純化。
部分C在30psi(2.1×105Pa)下，在Parr裝置上，氫化3-[(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基乙酸酯(12.00g，41.3mmol)和5％鉑炭(1.2g)在乙酸乙酯(125mL)中的混合物3小時。用CELITE過濾劑過濾混合物，用乙酸乙酯(100mL)漂洗。濾液濃縮得到12.7g 3-[(3-氨基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基乙酸酯，金色油。
部分D在0℃下，將丁酰氯(4.7mL，45.4mmol)滴加到部分C中制得的3-[(3-氨基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基乙酸酯在二氯甲烷(160mL)中的溶液中。溶液升至室溫，并攪拌1小時，然后減壓濃縮，以提供3-{[3-(丁?；被?[1，5]萘啶-4-基]氨基}丙基乙酸酯鹽酸鹽，深橙色泡沫，直接用于下一步。
部分E向部分D中制得的3-{[3-(丁?；被?[1，5]萘啶-4-基]氨基}丙基乙酸酯鹽酸鹽中加入乙醇(165mL)和2M氫氧化鈉(62.0mL，124mmol)。在60℃下加熱得到的溶液7小時，然后在室溫下攪拌過夜。濃縮溶液，得到的殘渣溶解在二氯甲烷(250mL)中，用水(125mL)洗滌。用二氯甲烷(75mL)萃取水層。合并的有機層用鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，以提供9.24g 3-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙-1-醇，棕色油。
部分F在0℃下，在10分鐘內(nèi)，將偶氮二羧酸二異丙基酯(8.10mL，48.4mmol)滴加到3-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙-1-醇(10.9g，40.3mmol)，三苯基膦(12.7g，48.4mmol)，和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(7.89g，48.4mmol)在四氫呋喃(160mL)中的攪拌溶液中。反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。減壓除去溶劑，以提供一種油，將其溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用2M HCl(3×100mL)萃取。合并水層，加入固體碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH為7。過濾分離形成的沉淀物，并溶解在二氯甲烷(300mL)中。溶液用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，以提供17.38g 2-[3-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，棕褐色固體。
部分G在室溫下，向2-[3-(2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(6.00g，14.4mmol)在氯仿(70mL)中的溶液中加入3-氯過苯甲酸(mCPBA，3.37g，19.5mmol)。反應(yīng)攪拌5小時，然后加入濃氫氧化銨(40mL)，然后分次加入對甲苯磺酰氯(3.03g，15.9mmol)?；旌衔飻嚢柽^夜，然后過濾，以提供3.99g粗產(chǎn)物。濾液用鹽水(50mL)稀釋，用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供橙色固體，用甲醇研磨，過濾分離，以提供0.450g產(chǎn)物。合并產(chǎn)物，用HORIZON HPFC系統(tǒng)純化(自動模塊高效快速純化產(chǎn)品，可從Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA得到)(硅膠，用氯仿中的0-35％CMA梯度洗脫，其中CMA是80∶18∶2的氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨的溶液)，以提供2.23g 1-[3-(氨基氧基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺，淺黃色固體。
部分H將下表的試劑(1.1當(dāng)量，0.11mmol)加到試管中，試管中含有1-[3-(氨基氧基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺(30mg，0.10mmol)和三乙胺(29μL，0.20mmol)在氯仿(1mL)中的溶液。蓋住試管，置于振蕩器上，在環(huán)境溫度下過夜(約18小時)。向每一試管中加入2滴水，旋轉(zhuǎn)混合物。通過真空離心從試管除去溶劑。
按實施例73-94所述的純化化合物。下表表明每個實施例所用的試劑，得到的化合物的結(jié)構(gòu)，和分離出的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例105-128

實施例1296，7-二甲基-1-(3-{[(1-苯基乙基)氨基]氧基}丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 部分A在室溫下，將3-氨基-1-丙醇(6.92mL，90.5mmol)滴加到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(20.0g，90.5mmol)和三乙胺(18.9mL，136mmol)在DMF(300mL)的攪拌溶液中。16小時后，減壓除去溶劑，得到的油在乙酸乙酯(450mL)和水(50mL)間分配。分離各層，有機層用水(3×50mL)洗滌。合并的水層用乙酸乙酯(2×30mL)反萃取。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。得到的橙色固體用己烷/乙酸乙酯(2∶1)研磨，過濾分離，得到12.43g 3-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丙-1-醇，黃色固體。
部分B加熱回流3-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丙-1-醇(12.4g，47.8mmol)，疊氮化鈉(6.20g，95.5mmol)，和氯化鈰(III)七水合物(8.90g，23.9mmol)在9∶1的乙腈∶水(160mL)中的混合物達16小時，然后冷卻至室溫。加入DMF，過濾混合物。濾餅用DMF洗滌。減壓濃縮濾液，得到橙色固體，用乙酸乙酯研磨，過濾分離，得到9.60g3-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丙-1-醇，黃色固體。
部分C在50psi(3.5×105Pa)下，在Parr裝置上，氫化3-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丙-1-醇(4.00g，15.0mmol)和10％鈀炭(0.40g)在乙腈(75mL)中的混合物達16小時。混合物用CELITE過濾劑過濾，用甲醇漂洗。減壓濃縮濾液，得到3.48g 3-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丙-1-醇。
部分D加熱回流3-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丙-1-醇(3.45g，14.6mmol)，吡啶鹽酸鹽(0.64g，5.5mmol)和原丁酸三甲酯(2.60mL，16.1mmol)在甲苯(100mL)中的混合物。再加入原丁酸三甲酯(1.1當(dāng)量)。加熱回流混合物16小時?；旌衔锢鋮s至室溫，過濾分離得到3.21g產(chǎn)物，3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙-1-醇。
部分E在室溫下，將偶氮二羧酸二異丙基酯(372μL，1.89mmol)加到3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙-1-醇(500mg，1.72mmol)，三苯基膦(496mg，1.89mmol)，和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(308mg，1.89mmol)在DMF(17mL)中的攪拌溶液中。4小時后，減壓除去溶劑，以提供一種油，將其用乙酸乙酯研磨，產(chǎn)生粉紅色固體。過濾分離固體，用乙酸乙酯洗滌，得到630mg 2-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，粉紅色粉末。
部分F在125℃下加熱2-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(8.50g，19.6mmol)和三苯基膦(10.3g，39.2mmol)在1，2-二氯苯(200mL)中的溶液2天，然后在室溫下靜置3天。減壓除去溶劑。向得到的殘渣中加入甲醇(40mL)和1M HCl(20mL)。在50℃下加熱溶液5h，然后冷卻至室溫，減壓濃縮。加入水(20mL)，用氯仿(3×10mL)萃取混合物。將NaOH(1M)加到水層中調(diào)節(jié)pH為11。用氯仿(4×30mL)萃取水層。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物在HORIZON HPFC系統(tǒng)上通過色譜純化(硅膠，用氯仿中的CMA梯度洗脫)，得到1.00g 1-[3-(氨基氧基)丙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。
部分G1-[3-(氨基氧基)丙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.64g，2.3mmol)和苯乙酮(325μL，2.76mmol)在甲醇(23mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜，然后在50℃下加熱4小時。將吡啶鹽酸鹽(100mg)加到溶液中，在50℃下繼續(xù)攪拌過夜。再加入吡啶鹽酸鹽，加熱回流溶液5小時。減壓除去溶劑，得到的白色固體在氯仿(100mL)和飽和碳酸鈉水溶液(30mL)間分配。用氯仿(3×30mL)萃取水層。合并的有機層用飽和碳酸鈉水溶液(2×20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物在HORIZON HPFC系統(tǒng)上通過色譜純化(硅膠，用氯仿中的5-30％CMA梯度洗脫)，得到固體，用乙腈研磨，在70℃的真空下干燥過夜，以提供105mg(1E)-1-苯基乙酮O-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]肟，白色粉末，熔點125.0-127.0℃。分析計算值C22H29N5OC，69.63；H，7.70；N，18.45。測量值C，69.41；H，7.73；N，18.36。
得到的產(chǎn)物是9∶1的E∶Z異構(gòu)體的混合物。
部分H在室溫下，將氰基硼氫化鈉在四氫呋喃(1M，16mL，16mmol)中的溶液加到(1E)-1-苯基乙酮O-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]肟(620mg，1.63mmol)在甲醇(16mL)和乙酸(8mL)中的溶液。溶液攪拌4天，加入更多乙酸(4mL)，和四氫呋喃(1M，5mL)中的氰基硼氫化鈉。攪拌過夜后，溶液在50℃下加熱1天。減壓濃縮溶液，然后加入乙酸，直到反應(yīng)溶液為pH 4。再加入甲醇(16mL)，和四氫呋喃(1M，16mL)中的氰基硼氫化鈉。反應(yīng)攪拌過夜，加入甲基橙。向黃色溶液中加入濃鹽酸，直到溶液為紅色。反應(yīng)在室溫下攪拌3天，然后在50℃下加熱1天。加入更多四氫呋喃(1M，10mL)中的氰基硼氫化鈉，反應(yīng)在室溫下攪拌5天。過濾反應(yīng)混合物，濾餅用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液。殘渣在氯仿(30mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)間分配。向混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH為10。分離各相，水相用氯仿(3×10mL)萃取。合并有機餾份，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物在HORIZON HPFC系統(tǒng)上通過色譜純化兩次(硅膠，用氯仿中的5-30％CMA，然后用氯仿中的5-25％CMA梯度洗脫)，以提供6，7-二甲基-1-(3-{[(1-苯基乙基)氨基]氧}丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，黃色油。
HRMS(EI)計算值C22H31N5O382.2607，測量值382.2608。
實施例1301-{3-[(異丙基氨基)氧基]丙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A加熱1-[3-(氨基氧基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(按實施例1制備，0.605g，2.02mmol)在甲醇中的混合物，直到原料溶解。然后加入丙酮(3mL，40mmol)，得到的溶液攪拌2小時。然后減壓濃縮反應(yīng)，殘渣(800mg)用硅膠柱色譜純化(25g，相繼用98∶2的二氯甲烷∶甲醇和95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，以提供600mg丙酮O-[3-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]肟，米黃色粉末，熔點147-150℃。
分析計算值C19H25N5O·0.35H2OC，66.00；H，7.49；N，20.26。測量值C，66.34；H，7.34；N，19.88。
部分B將乙酸(10mL)，然后是四氫呋喃(11.05mL，11.05mmol)中的1M氰基硼氫化鈉加到丙酮O-[3-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]肟(1.50g，4.42mmol)在甲醇(10mL)中的攪拌溶液中。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，減壓濃縮。殘渣用水(100mL)稀釋，用固體氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為pH 6。混合物用氯仿(2×100mL)萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到1.31g 1-{3-[(異丙基氨基)氧基]丙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
MS(APCI)m/z 342(M+H)+。
實施例131-136將下表的試劑(1.1當(dāng)量，0.11mmol)加到試管中，試管中含有1-{3-[(異丙基氨基)氧基]丙基}-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(34mg，0.10mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(22μL，0.12mmol)在氯仿(2mL)中的溶液。蓋住試管，置于振蕩器上，在環(huán)境溫度下過夜(約18小時)。通過真空離心從試管除去溶劑。
按實施例73-94所述的純化化合物。下表表明每個實施例所用的試劑，得到的化合物的結(jié)構(gòu)，和分離出的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。
實施例131-136
實施例137N-[3-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]-2-甲基丙酰胺 部分A將原甲酸三乙酯(154g，1.04mol)和2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(Meldrum酸，142g，0.983mol)的混合物在55℃下加熱4小時。冷卻至50℃后，加入3-溴苯胺(162.6g，0.945mol)在乙醇(300mL)中的溶液，使反應(yīng)溫度保持在50-55℃。加入一半3-溴苯胺后，由于形成固體，攪拌變得困難，因此加入更多乙醇(1L)以加速攪拌。加完后，反應(yīng)冷卻至室溫，過濾收集固體。濾餅用冰冷乙醇洗滌，直至洗液接近無色，產(chǎn)物在65℃下真空干燥，以提供287g 5-[(3-溴苯基亞氨基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮，白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.19(brd，J＝12.8Hz，1H)，8.60(d，J＝14.0Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(ddd，J＝8.0，2.2，0.9Hz，1H)，1.75(s，6H)。
部分B根據(jù)文獻(D.Dibyendu等人，J.Med.Chem.，41，4918-4926(1998))制備7-溴喹啉-4-醇，或通過在DOWTHERM A傳熱流體中熱解5-[(3-溴苯基亞氨基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮來制備，其具有下面的光譜性能1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.70(brs，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(d，J＝1.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，6.05(d，J＝7.5Hz，1H)。
部分C7-溴喹啉-4-醇(162g，0.723mol)在丙酸(1500mL)中的攪拌懸浮液升溫至110℃。1小時內(nèi)滴加硝酸(85g 70％)，使得溫度保持在110-115℃。加入一半硝酸后，由于形成固體，攪拌變得困難，因此再加入200mL丙酸。加完后，反應(yīng)在110℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，過濾收集固體。濾餅用冰冷乙醇洗滌，直至洗液接近無色(800mL)，產(chǎn)物在60℃下真空干燥，得到152g 7-溴-3-硝基-喹啉-4-醇，淺黃固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.0(brs，1H)，9.22(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝1.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)。
部分D
7-溴-3-硝基喹啉-4-醇(42g，156mmol)在POCl3(130mL)中懸浮，并在N2氣氛中升溫至102℃。45min后，所有固體溶解，所以反應(yīng)冷卻至室溫。過濾收集生成的固體，用水H2O分離，然后用CH2Cl2(3L)和2M Na2CO3(500mL)分離。分離有機層，用H2O(1×)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到33.7g 7-溴-4-氯-3-硝基喹啉，米黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)，8.41(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)。
部分E向7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(10.00g，34.78mmol)在二氯甲烷(140mL)中的溶液中加入三乙胺(10.2mL，73.1mmol)。溶液冷卻至0℃，加入3-氨基-1-丁醇(2.80mL，36.5mmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后過濾收集沉淀物。沉淀物用二氯甲烷和水洗滌。濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后加到沉淀物中。減壓濃縮混合物。加入甲醇和甲苯幾次，再減壓除去。得到的固體高真空下干燥，以提供11.34g 3-[(7-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇，黃色固體。
部分F將連二硫酸鈉(27.5g，158mmol)在水(60mL)中的溶液加到3-[(7-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇(10.3g，31.6mmol)在乙醇(175mL)中的溶液中，混合物在環(huán)境溫度下劇烈攪拌4小時。減壓除去溶劑，殘渣在二氯甲烷/氯仿/甲醇(500mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)間分配。分離水層，用氯仿(5×200mL)萃取，合并有機餾份，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，以提供7.27g 3-[(3-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇。
部分G在氮氣氣氛中，加熱回流3-[(3-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇(7.2g，24mmol)，吡啶鹽酸鹽(1.05g，9.09mmol)和原丁酸三甲酯(4.05mL，25.5mmol)在甲苯(240mL)中的混合物2小時。減壓除去溶劑，殘渣溶解在甲醇(100mL)中。將氫氧化鈉水溶液(15mL，6M)加到溶液中，得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。減壓除去部分溶劑，通過加入6N鹽酸將得到的混合物調(diào)節(jié)至pH 7。然后用氯仿(4×150mL)萃取混合物，合并萃取物，相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)和鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。核磁共振光譜分析表明存在原料，使用1mL原丁酸三甲酯重復(fù)過程，并加熱回流1小時。在處理過程中，用乙酸乙酯研磨得到的固體，過濾分離，以提供7.30g 3-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙-1-醇。
部分H進行實施例1部分A所述方法的改進，使用3-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙-1-醇(4.60g，13.2mmol)，三苯基膦(4.17g，15.9mmol)，偶氮二羧酸二異丙基酯(3.13mL，15.9mmol)，和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(2.59g，15.9mmol)。減壓除去溶劑，殘渣溶解在氯仿(200mL)中，相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×30mL)和鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯研磨兩次，以提供4.68g 2-[3-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。
部分I在室溫下和在氮氣氣氛中，向2-[3-(7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(1.00g，2.03mmol)在氯仿(20mL)的溶液中加入mCPBA(1.00g，4.06mmol)。反應(yīng)攪拌2小時，然后冷卻至0℃。分次加入濃氫氧化銨(1mL)，然后加入對甲苯磺酰氯(111mg，0.58mmol)。在0℃下攪拌混合物1.5小時，然后過濾除去固體，用氯仿洗滌。濾液用鹽水(2×10mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物在HORIZON HPFC系統(tǒng)上通過色譜純化(硅膠，用氯仿中的0-35％CMA梯度洗脫)，以提供300mg 1-[3-(氨基氧基)丙基]-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
部分J在-5℃下，將三乙胺(120μl，0.86mmol)加到1-[3-(氨基氧基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(300mg，0.79mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液中。然后加入異丁酰氯(83μL，0.79mmol)，溶液在室溫下攪拌3小時。用氯仿(200mL)稀釋反應(yīng)，用水(2×30mL)和鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用乙腈研磨，然后用乙酸乙酯重結(jié)晶。部分產(chǎn)物(55mg)用乙腈重結(jié)晶，用二氯甲烷研磨，在100℃下真空干燥過夜，以提供34mg N-[3-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]-2-甲基丙酰胺，白色粉末，熔點176.0-178.0℃。
分析計算值C20H26BrN5O2C，53.58；H，5.85；N，15.62。測量值C，53.26；H，5.75；N，15.29。
實施例138N-[3-(4-氨基-7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]-2-甲基丙酰胺 在氮氣氣氛中，在5∶1的正丙醇∶水(1.44mL)中，混合N-[3-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]-2-甲基丙酰胺(300mg，0.67mmol)，苯基硼酸(123mg，1.01mmol)，醋酸鈀(II)(1.5mg，0.0067mmol)在熱甲苯(0.2mL)中的溶液，三苯基膦(5.3mg，0.02mmol)，和2M碳酸鈉水溶液(0.4mL，0.8mmol)。將溶液置于真空中，充入氮氣3次，然后在100℃下加熱16小時。再加入苯基硼酸(123mg，1.01mmol)，醋酸鈀(II)(1.5mg，0.0067mmol)，和三苯基膦(5.3mg，0.02mmol)，反應(yīng)在100℃下加熱過夜。然后，再加入苯基硼酸(123mg，1.01mmol)，醋酸鈀(II)(1.5mg，0.0067mmol)，和三苯基膦(5.3mg，0.02mmol)，加入2M碳酸鈉水溶液(0.4mL，0.8mmol)，反應(yīng)在100℃下加熱過夜。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用氯仿(60mL)稀釋，用水(2×10mL)和鹽水(10mL)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物在HORIZON HPFC系統(tǒng)上通過色譜純化(硅膠，用氯仿中的0-35％CMA梯度洗脫)，然后用乙腈重結(jié)晶。分離最終產(chǎn)物，在100℃下真空干燥，得到N-[3-(4-氨基-7-苯基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙氧基]-2-甲基丙酰胺，白色粉末，熔點169.0-171.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.57-7.46(m，3H)，7.41-7.34(m，1H)，6.51(s，2H)，4.70(dd，J＝7.6，6.6Hz，2H)，3.88(dd，J＝5.8，5.5Hz，2H)，2.96(t，J＝7.6Hz，2H)，2.24(heptet，J＝6.9Hz，1H)，2.16-2.05(m，2H)，1.86(sextet，J＝7.6Hz，2H)，1.08-0.98(m，9H)；HRMS(EI)計算值C26H31N5O2+H446.2556。測量值446.2550。
實施例1392-(乙氧基甲基)-1-{3-[(異丙基氨基)氧基]丙基}-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺 部分A將原甲酸三乙酯(10mL，60.1mmol)和2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(40.9g，0.23mol)(Meldrum酸)的混合物在92℃下加熱90分鐘，然后于1小時內(nèi)冷卻至70℃。在10分鐘內(nèi)緩慢加入3-氨基-5-溴吡啶(40.9g，0.20mol)，用乙醇漂洗，同時反應(yīng)溫度保持在60和70℃。然后反應(yīng)再加熱20分鐘，冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物，用乙醇(150mL)洗滌，得到棕褐色固體。真空干燥固體2小時，得到59.14g 5-{[(5-溴吡啶3-基)亞氨基]甲基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮，淺黃色結(jié)晶固體，熔點200-202℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.26(d，J＝14.3Hz，1H)，8.80(d，J＝2.3Hz，1H)，8.62(d，J＝14.3Hz，1H)，8.56(d，J＝1.9Hz，1H)，8.44-8.40(m，1H)，1.68(s，6H)。
部分B在235-238℃下于5分鐘內(nèi)，將5-{[(5-溴吡啶-3-基)亞氨基]甲基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(59g，0.18mol)緩慢加到DOWTHERM A傳熱流體(2000mL)中。加入后，反應(yīng)再保持5分鐘，然后冷卻至40℃。形成棕色沉淀物，過濾，用己烷(150mL)洗滌。將棕色固體懸浮在乙醇/水混合物(90∶10，1500mL)中，加熱至沸騰達30分鐘，過濾分離，用乙醇(200mL)洗滌，得到30.8g 7-溴[1，5]萘啶-4-醇，深棕色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.81(br s，1H)，8.69(d，J＝1.9Hz，1H)，8.21(d，J＝1.9Hz，1H)，7.95(d，J＝7.7Hz，1H)，6.22(d，J＝7.5Hz，1H)。
部分C將7-溴[1，5]萘啶-4-醇(33g，0.147mol)和發(fā)煙硝酸(350mL)的混合物加熱回流(90℃，反應(yīng)容器內(nèi)溫度)達3小時。反應(yīng)混合物冷卻至50℃，倒入1L冰，并通過加入50％NaOH水溶液調(diào)節(jié)至pH 2-3。過濾得到的沉淀物，用水洗滌，真空干燥3天，得到25.1g 7-溴-3-硝基[1，5]萘啶-4-醇，黃色結(jié)晶固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.06(br s，1H)，9.26(s，1H)，8.88(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)。
部分D在環(huán)境溫度下，將三氯氧磷(16.76g，10.19mL，109.3mmol)緩慢滴加到7-溴-3-硝基[1，5]萘啶-4-醇(21.09g，78.1mmol)在DMF(250mL)中的懸浮液中，并攪拌3小時。然后，攪拌下將反應(yīng)混合物加到冰水(400mL)中。形成固體沉淀物，真空過濾分離，用水洗滌。在環(huán)境溫度下，物質(zhì)在高真空下干燥，得到7-溴-4-氯-3-硝基[1，5]萘啶，棕褐色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.51(s，1H)，9.36(d，J＝2.2Hz，1H)，9.02(d，J＝2.1Hz，1H)。
部分E在室溫下，向7-溴-4-氯-3-硝基[1，5]萘啶(22.53g，78.10g)在二氯甲烷(260mL)中的溶液中加入三乙胺(14.2mL，102mmol)。溶液冷卻至0℃，加入3-氨基-1-丙醇(6.57mL，85.9mmol)。溶液在室溫下攪拌20分鐘，然后減壓濃縮，得到黃色固體。將水(250mL)加到固體中，混合物用聲波處理10分鐘。過濾分離固體，用水洗滌，在70℃下真空干燥，以提供22.60g 3-[(7-溴-3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙-1-醇，黃色粉末。
部分F將3-[(7-溴-3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙-1-醇(22.60g，69.08mmol)轉(zhuǎn)化成25.30g 3-[(7-溴-3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基乙酸酯，其含有痕量4-二甲基氨基吡啶，使用實施例105-128部分B所述的方法。
部分G使用實施例105-128部分C所述的方法，將3-[(7-溴-3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基乙酸酯(25.3g，68.5mmol)轉(zhuǎn)化成3-[(3-氨基-7-溴[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基乙酸酯。
部分H使用實施例105-128部分D和E所述的一般過程，使用實施例105-128部分D中的乙氧基乙酰氯代替丁酰氯將部分G(約68.5mmol)的材料轉(zhuǎn)化成22.2g 3-[7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙-1-醇。在?；磻?yīng)中使用過量二氯甲烷(250mL)，反應(yīng)時間延長至過夜。在環(huán)化反應(yīng)中，加熱反應(yīng)45分鐘代替7小時。
部分I在0℃下，在10分鐘內(nèi)，將偶氮二羧酸二異丙基酯(6.47mL，32.9mmol)滴加至3-[7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙-1-醇(10.0g，27.4mmol)，三苯基膦(8.62g，32.9mmol)，和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(5.36g，32.9mmol)在DMF(110mL)中的攪拌溶液中。反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^夜。減壓除去溶劑，以提供固體，其在乙酸乙酯中形成漿料，過濾分離，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得到11.45g 2-{3-[7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，粉紅色固體。
部分J在室溫下，將mCPBA(11.06g，44.88mmol)加到2-{3-[7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙氧基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(11.40g，22.44mmol)在氯仿(225mL)中的攪拌溶液中。1小時后，再加入mCPBA(1.5g)，再繼續(xù)攪拌30分鐘。溶液冷卻至0℃，加入濃氫氧化銨(45mL)，然后加入對甲苯磺酰氯(分次加入，4.71g，24.7mmol)。1小時后，再加入對甲苯磺酰氯(1.0g)，在0℃下繼續(xù)攪拌。2小時后，加入更多甲苯磺酰氯(0.4g)，然后反應(yīng)在室溫下攪拌1小時。加入丙酮(225mL)，反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。過濾混合物，減壓濃縮濾液。殘渣溶解在氯仿(700mL)中，溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)和鹽水(70mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。粗材料溶解在氯仿(220mL)中，其中粗材料含有約50％未反應(yīng)的N-氧化物中間體。溶液冷卻至0℃，加入濃氫氧化銨(20mL)，然后分批加入對甲苯磺酰氯(4g)。反應(yīng)升至室溫，攪拌過夜。再次過濾混合物，按上述操作處理濾液。粗產(chǎn)物在HORIZON HPFC系統(tǒng)上通過色譜純化(硅膠，用氯仿中的0-25％CMA梯度洗脫)，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，真空干燥，以提供2.8g丙酮O-{3-[4-氨基-7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}肟，米黃色粉末，熔點128.0-130.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55(d，J＝2.2Hz，1H)，8.11(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13(s，2H)，4.84(t，J＝7.1Hz，2H)，4.77(s，2H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)，3.56(q，J＝7.0Hz，2H)，2.28-2.15(m，2H)，1.75(s，3H)，1.73(s，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；HRMS(EI)計算值C18H23BrN6O2(M+H)+435.1144。測量值435.1142。
部分K在壓力容器中，在氮氣氣氛下，在5∶1的正丙醇∶水(12mL)中，混合丙酮O-{3-[4-氨基-7-溴-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}肟(2.50g，5.74mmol)，苯基硼酸(1.05g，8.61mmol)，醋酸鈀(II)(13mg，0.057mmol)，三苯基膦(45mg，0.17mmol)，和2M碳酸鈉水溶液(3.45mL，6.89mmol)。將溶液置于真空中，回充氮氣3次。密封壓力容器，并在100℃下加熱2天，然后冷卻至環(huán)境溫度。加入氯仿(200mL)，混合物用水(40mL)和鹽水(40mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。產(chǎn)物在HORIZON HPFC系統(tǒng)上通過色譜純化(硅膠，用氯仿中的0-25％CMA梯度洗脫)，得到2.4g丙酮O-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}肟，黃色粉末，熔點134.0-136.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.85(d，J＝2.2Hz，1H)，8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.92-7.80(m，2H)，7.57-7.39(m，3H)，6.94(s，2H)，4.91(dd，J＝7.6，6.6Hz，2H)，4.79(s，2H)，4.06(t，J＝6.0Hz，2H)，3.57(q，J＝7.0Hz，2H)，2.35-2.21(m，2H)，1.77(s，3H)，1.76(s，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；HRMS(EI)計算值C24H28N6O2(M+H)+433.2352。測量值433.2342。
部分L
在環(huán)境溫度下，將丙酮O-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}肟(1.00g，2.31mmol)，四氫呋喃(4.62mL，4.62mmol)中的1M氰基硼氫化鈉，甲醇(12mL)，和乙酸(4.5mL)的漿料攪拌過夜。減壓濃縮得到的溶液，殘渣溶解在氯仿(200mL)中。溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×40mL)和鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到1.0g 2-(乙氧基甲基)-1-{3-[(異丙基氨基)氧基]丙基}-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺，黃色粉末，熔點142.0-144.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.86(d，J＝2.2Hz，1H)，8.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.94-7.80(m，2H)，7.63-7.40(m，3H)，6.98(s，2H)，6.22(br s，1H)，4.87(dd，J＝7.6，6.6Hz，2H)，4.82(s，2H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.60(q，J＝7.0Hz，2H)，3.10-2.95(m，1H)，2.25-2.10(m，2H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，0.97(s，3H)，0.95(s，3H)。
HRMS(EI)計算值C24H30N6O2(M+H)+435.2508。測量值435.2509。
實施例140N-[4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙酰胺 部分A將鉑(IV)氧化物(3.5g)加到4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(按美國專利6,664,264中的實施例9制備，4.00g，15.6mmol)在三氟乙酸(200mL)中的溶液中，混合物在氫壓力下在Parr裝置下振動2天。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用甲醇小心稀釋，用一層CELITE過濾劑過濾。減壓濃縮濾液。得到的殘渣用4M鹽酸在1，4-二噁烷(100mL)中的溶液稀釋，在環(huán)境溫度下攪拌1小時，然后加入4M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH 13?；旌衔镛D(zhuǎn)移至分液漏斗，加入二氯甲烷。振動混合物，在環(huán)境溫度下過夜。分離有機層，用二氯甲烷萃取水層。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，以提供1.0g 4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁醇，白色固體。
部分B將4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(1.0g，3.8mmol)，三苯基膦(1.49g，5.7mmol)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(0.93g，5.7mmol)在四氫呋喃(50mL)中的渾濁溶液冷卻至約0℃；然后滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(1.33mL，6.8mmol)。反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌5小時。減壓除去溶劑，得到的固體用硅膠色譜純化(用二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度洗脫，加入有少量濃氫氧化銨)，以提供600mg2-[4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，黃色固體。
部分C在環(huán)境溫度下，將無水肼(94mg，2.96mmol)加到乙醇(25mL)中的2-[4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(600mg，1.48mmol)中。反應(yīng)攪拌過夜，再加入肼(2當(dāng)量)。在環(huán)境溫度下攪拌2小時，反應(yīng)減壓濃縮。殘渣用二氯甲烷稀釋，并減壓濃縮3次，以除去肼，然后真空干燥，以提供550mg不純1-[4-(氨基氧基)丁基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，橙色固體。
部分D向部分C的1-[4-(氨基氧基)丁基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(200mg，0.73mmol)和三乙胺(512μL，3.56mmol)在吡啶(25mL)中的溶液中加入乙酰氯(57μL，0.80mmol)。溶液在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，再加入乙酰氯(1當(dāng)量)。1小時后，加入水，混合物用二氯甲烷(2×)萃取。減壓濃縮水層，得到白色固體，用色譜純化(硅膠，用二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度洗脫，加入有少量濃氫氧化銨)，以提供30mg N-[4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙酰胺，白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.85(br s，1H)，7.99(s，1H)，6.21(br s，2H)，4.33(t，J＝7.2Hz，2H)，3.77(t，J＝6.3Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.95(m，2H)，2.69(m，2H)，1.85-1.71(m，6H)，1.55(m，2H)；MS(ESI)m/z 318(M+H)+HRMS(EI)計算值C16H23N5O2(M+H)+318.1930。測量值318.1925。
實施例141N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁氧基}環(huán)丙烷甲酰胺 部分A使用實施例1部分B和C所述的方法用mCPBA和氫氧化銨處理4-[2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁-1-醇，以提供4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇。
部分B
使用實施例140部分A所述的方法將4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇還原成4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇。
部分C使用實施例1部分A所述的方法使4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇轉(zhuǎn)化成2-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。
部分D使用實施例140部分C所述的方法用無水肼處理2-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，以提供1-[4-(氨基氧基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
部分E使用實施例3所述的方法用環(huán)丙烷碳酰氯處理1-[4-(氨基氧基)丁基]-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，以提供N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁氧基}環(huán)丙烷碳酰胺。
示例性化合物某些示例性化合物，包括在上述實施例中所述的一些，具有下式(IIIa和VIIIa)和下面的R′，R1，X，R2和R3取代基，其中表中的每一行與式IIIa或VIIIa匹配，代表本發(fā)明的具體實施方案。
某些示例性化合物，包括在上述實施例中所述的一些，具有下式(Va，VIIa，VIIIb，和VIa)和下面的R′，R1，X，和R2取代基，其中表中的每一行與式IIIa，VIIa，VIIIb，或VIa匹配，代表本發(fā)明的具體實施方案。
人細胞中的細胞因子誘導(dǎo)當(dāng)使用下述方法測試時，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可誘導(dǎo)細胞因子生物合成。
體外人血細胞系統(tǒng)被用于分析細胞因子誘導(dǎo)。按Testerman等人在″Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609″，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)所述，活性是基于對干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)(分別是IFN和TNF)的測量，它們被分泌到培養(yǎng)基中。
用于培養(yǎng)的血細胞的制備通過靜脈穿刺將健康人捐贈者的全血收集在EDTA真空集血管中。使用HISTOPAQUE-1077通過密度梯度離心從全血中分離出外周血單核細胞(PBMC)。用Dulbecco磷酸緩沖鹽(DPBS)或Hank平衡鹽溶液(HBSS)將血液稀釋至1∶1。收集PBMC層，用DPBS或HBSS洗滌2次，并以4×106細胞/mL再懸浮在RPMI完全培養(yǎng)基中。將PBMC懸浮液加到48孔平底消毒組織培養(yǎng)板上(Costar，Cambridge，MA或BectonDickinson Labware，Lincoln Park，NJ)，其中含有等體積的RPMI完全培養(yǎng)基，培養(yǎng)基中含有測試化合物。
化合物制備將化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中。為加到培養(yǎng)孔中，DMSO濃度不應(yīng)超過1％的最終濃度?；衔锿ǔＴ跐舛?0-0.014微摩爾(μM)的范圍內(nèi)測試。
孵育測試化合物的溶液以60μM加到含有RPMI完全培養(yǎng)基的第一孔中，在各孔中連續(xù)稀釋3倍。然后將等體積的PBMC懸浮液加到各孔中，將測試化合物的濃度調(diào)到所需范圍(30-0.014μM)。PBMC懸浮液的最終濃度是2×106細胞/mL。各板用消毒塑料蓋蓋住，溫和混合，然后在37℃下在5％二氧化碳氣氛中孵育18～24小時。
分離孵育后，各板在4℃下以1000rpm(約200×g)離心10分鐘。用消毒聚丙烯吸管除去不含細胞的培養(yǎng)上清液，并轉(zhuǎn)移到消毒的聚丙烯管中。樣品在-30℃～-70℃保持，直到分析。對于干擾素(α)通過ELISA分析樣品，對于腫瘤壞死因子(α)通過ELISA或IGEN分析樣品。通過ELISA分析干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)使用從PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ得到的人多物種試劑盒通過ELISA測定干擾素(α)濃度。結(jié)果以pg/mL表示。
使用從Biosource International，Camarillo，CA得到的ELISA試劑盒測定腫瘤壞死因子(α)(TNF)濃度。可替換地，可通過ORIGEN M-系列免疫分析測定TNF濃度，并在IGEN International，Gaithersburg，MD的IGEN M-8分析器上讀數(shù)。免疫分析使用人TNF捕獲器并檢測從Biosource International，Camarillo，CA得到的抗體對。結(jié)果以pg/mL表示。
本文中引述的專利、專利文件和出版物以其全部內(nèi)容作為參考，被認為每個文獻均單獨引入。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可以對本發(fā)明做出各種修改和變化。應(yīng)該理解，本發(fā)明不應(yīng)被解釋為被本文所述的這些示例性實施方案和實施例不適當(dāng)?shù)叵拗疲@些實施例和實施方案僅代表本發(fā)明范圍內(nèi)的實施例，本發(fā)明范圍僅由下面的權(quán)利要求書來限定。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R1和R′獨立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 和 RA和RB每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合芳基環(huán)或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳基環(huán)，其中芳基或雜芳基環(huán)是未取代的或被一個或多個R_基團所取代；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，可選擇地含有選自N和S的一個雜原子，是未取代的或被一個或多個R基團所取代；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R6選自＝O和＝S；R7是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；R10是C3-8亞烷基；R″是氫或非干擾取代基；和每個R_是非干擾取代基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中X是-CH(R9a)-亞烷基-，其中亞烷基可選擇地插入有一個或多個-O-基團。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或鹽，其中X是-C3-5亞烷基-或-CH2CH2OCH2CH2-。
4.如權(quán)利要求1～3中任一項所述的化合物或鹽，其中R′選自氫和C1-4烷基。
5.如權(quán)利要求1～4中任一項所述的化合物或鹽，其中Y′是鍵，R1是C1-6烷基或芳基C1-6亞烷基。
6.如權(quán)利要求1～4中任一項所述的化合物或鹽，其中Y′是-C(O)-，-S(O)2-，或-C(O)-N(R8)-。
7.如權(quán)利要求1～4或6中任一項所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物或鹽，其中R1選自C1-6烷基和吡啶基。
9.如權(quán)利要求1～4或6中任一項所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基和芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
11.如權(quán)利要求1～10中任一項所述的化合物或鹽，其中R″選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-；W選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物或鹽，其中R″是氫，烷氧基亞烷基，-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4；其中X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物或鹽，其中R″選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物或鹽，其中R″選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
15.如權(quán)利要求11所述的化合物或鹽，其中R″選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；其中Y″是-O-或-S(O)0-2-；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基。
16.如權(quán)利要求1～15中任一項所述的化合物或鹽，其中RA和RB形成稠合芳基環(huán)或含有一個N的雜芳基環(huán)，其中芳基環(huán)或雜芳基環(huán)是未取代的。
17.如權(quán)利要求1～15中任一項所述的化合物或鹽，其中RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，可選擇地含有一個N，其中飽和環(huán)是未取代的。
18.一種下式(II)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R1和R′獨立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 和 RA和RB每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合芳基環(huán)或含有選自N和S的一個雜原子的雜芳基環(huán)，其中芳基或雜芳基環(huán)是未取代的或被一個或多個R基團所取代，或被一個R3基團所取代，或被一個R3基團和一個R基團所取代；或當(dāng)連接在一起時，RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，可選擇地含有選自N和S的一個雜原子，是未取代的或被一個或多個R基團所取代；R選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物或鹽，其中X是-CH(R9a)-亞烷基-，其中亞烷基可選擇地插入有一個或多個-O-基團。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物或鹽，其中X是-C3-5亞烷基-或-CH2CH2OCH2CH2-。
21.如權(quán)利要求18～20中任一項所述的化合物或鹽，其中R′選自氫和C1-4烷基。
22.如權(quán)利要求18～21中任一項所述的化合物或鹽，其中Y′是鍵，R1是C1-6烷基或芳基C1-6亞烷基。
23.如權(quán)利要求18～21中任一項所述的化合物或鹽，其中Y′是-C(O)-，-S(O)2-，或-C(O)-N(R8)-。
24.如權(quán)利要求18～21或23中任一項所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物或鹽，其中R1選自C1-6烷基和吡啶基。
26.如權(quán)利要求18～21或23中任一項所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
27.如權(quán)利要求26所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基和芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
28.如權(quán)利要求18～27中任一項所述的化合物或鹽，其中R2是氫，烷氧基亞烷基，-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4；其中X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
29.如權(quán)利要求28所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基。
30.如權(quán)利要求29所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
31.如權(quán)利要求18～27中任一項所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；其中Y″是-O-或-S(O)0-2-；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基。
32.如權(quán)利要求18～31中任一項所述的化合物或鹽，其中RA和RB形成稠合芳基環(huán)或含有一個N的雜芳基環(huán)，其中芳基環(huán)或雜芳基環(huán)是未取代的。
33.如權(quán)利要求18～31中任一項所述的化合物或鹽，其中RA和RB形成稠合5～7元飽和環(huán)，可選擇地含有一個N，其中飽和環(huán)是未取代的。
34.一種下式(III)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；每個R獨立地選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 和 R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7；n是0～4的整數(shù)；和m是0或1，條件是當(dāng)m為1時，n是0或1。
35.如權(quán)利要求34所述的化合物或鹽，其中X是-CH(R9a)-亞烷基-，其中亞烷基可選擇地插入有一個或多個-O-基團。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物或鹽，其中X是-C3-5亞烷基-或-CH2CH2OCH2CH2-。
37.如權(quán)利要求34～36中任一項所述的化合物或鹽，其中R′選自氫和C1-4烷基。
38.如權(quán)利要求34～37中任一項所述的化合物或鹽，其中Y′是鍵，R1是C1-6烷基或芳基C1-6亞烷基。
39.如權(quán)利要求34～37中任一項所述的化合物或鹽，其中Y′是鍵，R′和R1每一個是氫。
40.如權(quán)利要求34～37中任一項所述的化合物或鹽，其中Y′是-C(O)-，-S(O)2-，或-C(O)-N(R8)-。
41.如權(quán)利要求34～37或40中任一項所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
42.如權(quán)利要求41所述的化合物或鹽，其中R1選自C1-6烷基和吡啶基。
43.如權(quán)利要求34～37或40中任一項所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基和芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
45.如權(quán)利要求34～44中任一項所述的化合物或鹽，其中R2是氫，烷氧基亞烷基，-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4；其中X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
46.如權(quán)利要求45所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基。
47.如權(quán)利要求46所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
48.如權(quán)利要求34～44中任一項所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；其中Y″是-O-或-S(O)0-2-；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基。
49.如權(quán)利要求34～48中任一項所述的化合物或鹽，其中m和n每一個是0。
50.如權(quán)利要求34～48中任一項所述的化合物或鹽，其中m是1，和R3是苯基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，5-(羥甲基)吡啶-3-基，2-乙氧基苯基，3-(嗎啉-4-羰基)苯基，或3-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基。
51.如權(quán)利要求34～48或50中任一項所述的化合物或鹽，其中每個R獨立地選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基，和三氟甲基。
52.一種下式(IV)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8a)-，-C(O)-O-，-C(O)-N(R8a)-，-C(S)-N(R8a)-，-C(O)-N(R8a)-S(O)2-，-C(O)-N(R8a)-C(O)-，-C(S)-N(R8a)-C(O)-，和-C(O)-C(O)-O-；R1選自氫，烷基，烯基，芳基，亞烷基-芳基，亞烷基-雜芳基，亞烷基-雜環(huán)基，雜芳基，雜環(huán)基，和可以被一個或多個取代基所取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基亞烷基，雜芳基或雜環(huán)基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，-O-烷基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-O-鹵代烷基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-O-芳基，-O-亞烷基-芳基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8a)2，-N(R8a)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；每個R和R″獨立地選自氫和非干擾取代基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基；和n是0～4的整數(shù)。
53.如權(quán)利要求52所述的化合物或鹽，其中Y′是-C(O)-，-S(O)2-，或-C(O)-N(R8a)-。
54.如權(quán)利要求52或53所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
55.如權(quán)利要求52或53所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
56.如權(quán)利要求55所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基和芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
57.如權(quán)利要求52～56中任一項所述的化合物或鹽，其中X是-CH(R9a)-C1-10亞烷基-。
58.如權(quán)利要求57所述的化合物或鹽，其中X是亞丙基或亞丁基。
59.如權(quán)利要求52～58中任一項所述的化合物或鹽，其中每個R獨立地選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基，和三氟甲基。
60.如權(quán)利要求52～59中任一項所述的化合物或鹽，其中R″選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；其中Y″是-O-或-S(O)0-2-；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基。
61.如權(quán)利要求60所述的化合物或鹽，其中R″選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基。
62.如權(quán)利要求52～61中任一項所述的化合物或鹽，其中n是0。
63.一種下式(V)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8a)-，-C(O)-O-，-C(O)-N(R8a)-，-C(S)-N(R8a)-，-C(O)-N(R8a)-S(O)2-，-C(O)-N(R8a)-C(O)-，-C(S)-N(R8a)-C(O)-，和-C(O)-C(O)-O-；R1選自氫，烷基，烯基，芳基，亞烷基-芳基，亞烷基-雜芳基，亞烷基-雜環(huán)基，雜芳基，雜環(huán)基，和可以被一個或多個取代基所取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基亞烷基，雜芳基或雜環(huán)基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，-O-烷基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-O-鹵代烷基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-O-芳基，-O-亞烷基-芳基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8a)2，-N(R8a)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；每個R獨立地選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基，和三氟甲基；R2選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；Y″是-O-或-S(O)0-2-；每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；和n是0～4的整數(shù)。
64.一種下式(VI)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；R1和R′獨立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 和 RA1和RB1每一個獨立地選自氫，鹵素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-；W選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
65.如權(quán)利要求64所述的化合物或鹽，其中X是-CH(R9a)-亞烷基-，其中亞烷基可選擇地插入有一個或多個-O-基團。
66.如權(quán)利要求65所述的化合物或鹽，其中X是-C3-5亞烷基-或-CH2CH2OCH2CH2-。
67.如權(quán)利要求64～66中任一項所述的化合物或鹽，其中R′選自氫和C1-4烷基。
68.如權(quán)利要求64～67中任一項所述的化合物或鹽，其中Y′是鍵，R1是C1-6烷基或芳基C1-6亞烷基。
69.如權(quán)利要求64～67中任一項所述的化合物或鹽，其中Y′是-C(O)-，-S(O)2-，或-C(O)-N(R8)-。
70.如權(quán)利要求64～67或69中任一項所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
71.如權(quán)利要求70所述的化合物或鹽，其中R1選自C1-6烷基和吡啶基。
72.如權(quán)利要求64～67或69中任一項所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
73.如權(quán)利要求72所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基和芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
74.如權(quán)利要求64～73中任一項所述的化合物或鹽，其中R2是氫，烷氧基亞烷基，-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4；其中X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
75.如權(quán)利要求74所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基。
76.如權(quán)利要求75所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
77.如權(quán)利要求64～73中任一項所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；其中Y″是-O-或-S(O)0-2-；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基。
78.如權(quán)利要求64～77中任一項所述的化合物或鹽，其中RA1和RB1每一個是甲基。
79.一種下式(VII)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；每個R獨立地選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 和 R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-；W選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7；和n是0～4的整數(shù)。
80.如權(quán)利要求79所述的化合物或鹽，其中X是-CH(R9a)-亞烷基-，其中亞烷基可選擇地插入有一個或多個-O-基團。
81.如權(quán)利要求80所述的化合物或鹽，其中X是-C3-5亞烷基-或-CH2CH2OCH2CH2-。
82.如權(quán)利要求79～81中任一項所述的化合物或鹽，其中R′選自氫和C1-4烷基。
83.如權(quán)利要求79～82中任一項所述的化合物或鹽，其中Y′是鍵，R1是C1-6烷基或芳基C1-6亞烷基。
84.如權(quán)利要求79～82中任一項所述的化合物或鹽，其中Y′是-C(O)-，-S(O)2-，或-C(O)-N(R8)-。
85.如權(quán)利要求79～82和84中任一項所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
86.如權(quán)利要求85所述的化合物或鹽，其中R1選自C1-6烷基和吡啶基。
87.如權(quán)利要求79～82和84中任一項所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
88.如權(quán)利要求87所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基和芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
89.如權(quán)利要求79～88中任一項所述的化合物或鹽，其中R2是氫，烷氧基亞烷基，-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4；其中X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
90.如權(quán)利要求89所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基。
91.如權(quán)利要求90所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
92.如權(quán)利要求79～88中任一項所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；其中Y″是-O-或-S(O)0-2-；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基。
93.如權(quán)利要求79～92中任一項所述的化合物或鹽，其中每個R獨立地選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基，和三氟甲基。
94.如權(quán)利要求79～92中任一項所述的化合物或鹽，其中n是0。
95.一種下式(VIII)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；每個R獨立地選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 和 R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7；n是0～3的整數(shù)；和m是0或1，條件是當(dāng)m為1時，n是0或1。
96.如權(quán)利要求95所述的化合物或鹽，其中X是-CH(R9a)-亞烷基-，其中亞烷基可選擇地插入有一個或多個-O-基團。
97.如權(quán)利要求96所述的化合物或鹽，其中X是-C3-5亞烷基-或-CH2CH2OCH2CH2-。
98.如權(quán)利要求95～97中任一項所述的化合物或鹽，其中R′選自氫和C1-4烷基。
99.如權(quán)利要求95～98中任一項所述的化合物或鹽，其中Y′是鍵，R1是C1-6烷基或芳基C1-6亞烷基。
100.如權(quán)利要求95～98中任一項所述的化合物或鹽，其中Y′是鍵，R′和R1每一個是氫。
101.如權(quán)利要求95～98中任一項所述的化合物或鹽，其中Y′是-C(O)-，-S(O)2-，或-C(O)-N(R8)-。
102.如權(quán)利要求95～98和101中任一項所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
103.如權(quán)利要求102所述的化合物或鹽，其中R1選自C1-6烷基和吡啶基。
104.如權(quán)利要求95～98和101中任一項所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
105.如權(quán)利要求104所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基和芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
106.如權(quán)利要求95～105中任一項所述的化合物或鹽，其中R2是氫，烷氧基亞烷基，-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4；其中X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
107.如權(quán)利要求106所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基。
108.如權(quán)利要求107所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
109.如權(quán)利要求95～105中任一項所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；其中Y″是-O-或-S(O)0-2-；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基。
110.如權(quán)利要求95～109中任一項所述的化合物或鹽，其中每個R獨立地選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基，和三氟甲基。
111.如權(quán)利要求95～110中任一項所述的化合物或鹽，其中m和n每一個是0。
112.如權(quán)利要求95～110中任一項所述的化合物或鹽，其中m是1，和R3是苯基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，5-(羥甲基)吡啶-3-基，2-乙氧基苯基，3-(嗎啉-4-羰基)苯基，或3-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基。
113.一種下式(IX)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；Y′選自鍵，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-， -C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-C(S)-N(R8)-，-C(O)-N(R8)-S(O)2-，-C(O)-N(R8)-C(O)-，-C(S)-N(R8)-C(O)-， -C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R8)-；每個R獨立地選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R1和R′獨立地選自氫，烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亞烷基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán)基亞烷基，所述取代基選自羥基，烷基，鹵代烷基，羥烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)0-2-烷基，-S(O)0-2-芳基，-NH-S(O)2-烷基，-NH-S(O)2-芳基，鹵代烷氧基，鹵素，腈，硝基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R8)2，-N(R8)-C(O)-烷基，-O-C(O)-烷基，和-C(O)-烷基；或R1和R′可以與它們鍵合的氮原子和Y′一起形成選自如下的環(huán)系 和 R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；X′選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 R4選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-；W選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7；和n是0～3的整數(shù)。
114.如權(quán)利要求113所述的化合物或鹽，其中X是-CH(R9a)-亞烷基-，其中亞烷基可選擇地插入有一個或多個-O-基團。
115.如權(quán)利要求114所述的化合物或鹽，其中X是-C3-5亞烷基-或-CH2CH2OCH2CH2-。
116.如權(quán)利要求113～115中任一項所述的化合物或鹽，其中R′選自氫和C1-4烷基。
117.如權(quán)利要求113～116中任一項所述的化合物或鹽，其中Y′是鍵，R1是C1-6烷基或芳基C1-6亞烷基。
118.如權(quán)利要求113～116中任一項所述的化合物或鹽，其中Y′是-C(O)-，-S(O)2-或-C(O)-N(R8)-。
119.如權(quán)利要求113～116和118中任一項所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
120.如權(quán)利要求119所述的化合物或鹽，其中R1選自C1-6烷基和吡啶基。
121.如權(quán)利要求113～116和118中任一項所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基，烯基，芳基，和雜芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
122.如權(quán)利要求121所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基和芳基，其中每一個可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自-O-烷基，-O-芳基，-S-烷基，-S-芳基，鹵素，-O-C(O)-烷基，-C(O)-O-烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷基，和芳基。
123.如權(quán)利要求113～122中任一項所述的化合物或鹽，其中R2是氫，烷氧基亞烷基，-R4，-X′-R4，或-X′-Y-R4；其中X′是C1-2亞烷基；Y是-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，或-C(R6)-N(OR9)-；和R4是烷基。
124.如權(quán)利要求123所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，和烷氧基亞烷基。
125.如權(quán)利要求124所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
126.如權(quán)利要求113～122中任一項所述的化合物或鹽，其中R2選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；其中Y″是-O-或-S(O)0-2-；和每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基。
127.如權(quán)利要求113～126中任一項所述的化合物或鹽，其中每個R獨立地選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基，和三氟甲基。
128.如權(quán)利要求113～126中任一項所述的化合物或鹽，其中n是0。
129.一種下式(X)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中E選自CH，CR，CR3，和N，條件是當(dāng)E是CR3時，m是0和n是0或1，及進一步條件是當(dāng)E是CR和m是1時，n是0；X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個R獨立地選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7；n是0～3的整數(shù)；和m是0或1，條件是當(dāng)m為1時，n是0或1。
130.一種下式(XI)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中E選自CH，CR，CR3，和N，條件是當(dāng)E是CR3時，m是0和n是0或1，及進一步條件是當(dāng)E是CR和m是1時，n是0；X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-，其中亞烷基和亞烯基可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個R獨立地選自鹵素，羥基，烷基，烯基，鹵代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；R2選自-R4，-X′-R4，-X′-Y-R4，和-X′-R5；R3選自-Z-R4，-Z-X′-R4，-Z-X′-Y-R4，和-Z-X′-R5；每個X′獨立地選自亞烷基，亞烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基，和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者以其終止，和可選擇地插入有一個或多個-O-基團；每個Y獨立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Z是鍵或-O-；每個R4獨立地選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷基氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷基氧基，雜環(huán)基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亞烷基氧基，且在烷基，烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個R5獨立地選自 和 每個R6獨立地選自＝O和＝S；每個R7獨立地是C2-7亞烷基；每個R8獨立地選自氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亞烷基，和芳基-C1-10亞烷基；每個R9獨立地選自氫和烷基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；每個R10獨立地是C3-8亞烷基；每個A獨立地選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；每個Q獨立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-；每個W獨立地選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；每個V獨立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；和a和b獨立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7；n是0～3的整數(shù)；和m是0或1，條件是當(dāng)m為1時，n是0或1。
131.一種下式(XII)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基；每個R獨立地選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基，和三氟甲基；R2選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；Y″是-O-或-S(O)0-2-；每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；和n是0～4的整數(shù)。
132.一種下式(XIII)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基；每個R獨立地選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基，和三氟甲基；R2選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；Y″是-O-或-S(O)0-2-；每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；和n是0～4的整數(shù)。
133.一種下式(XIV)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X選自-CH(R9a)-亞烷基-和-CH(R9a)-亞烯基-；每個R獨立地選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基，和三氟甲基；R2選自氫，烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，亞烷基-Y″-烷基，亞烷基-Y″-烯基，亞烷基-Y″-芳基，和可以被一個或多個取代基取代的烷基或烯基，所述取代基選自羥基，鹵素，-N(R8a)2，-C(O)-C1-10烷基，-C(O)-O-C1-10烷基，-N3，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，-C(O)-芳基，和-C(O)-雜芳基；Y″是-O-或-S(O)0-2-；每個R8a獨立地選自氫，C1-10烷基，和C2-10烯基；R9a選自氫和可選擇地插入有一個或多個-O-基團的烷基；和n是0～4的整數(shù)。
134.一種藥物組合物，包括治療有效量的如權(quán)利要求1～128中任一項所述的化合物或鹽和藥物可接受的載體。
135.一種誘導(dǎo)動物中細胞因子生物合成的方法，包括給予有效量的如權(quán)利要求1～128中任一項所述的化合物或鹽至所述動物。
136.一種治療動物中病毒性疾病的方法，包括給予藥物有效量的如權(quán)利要求1～128中任一項所述的化合物或鹽至所述動物。
137.一種治療動物中腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病的方法，包括給予藥物有效量的如權(quán)利要求1～128中任一項所述的化合物或鹽至所述動物。
全文摘要
本發(fā)明公開在1－位帶有羥胺取代基的含咪唑化合物(例如，咪唑并喹啉，咪唑并萘啶，咪唑并吡啶)，含有該化合物的藥物組合物，中間體，使用這些化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑來誘導(dǎo)動物中細胞因子生物合成及治療疾病(包括病毒性和腫瘤性轉(zhuǎn)化疾病)的方法。
文檔編號C07D471/14GK1835750SQ200480023051
公開日2006年9月20日 申請日期2004年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月12日
發(fā)明者圖沙爾·A·克希爾塞格爾, 戴維·T·阿莫斯, 小約瑟夫·F·德拉里亞, 菲利普·D·黑彭內(nèi)爾, 斯克特·E·朗格爾, 伯恩哈德·M·齊默爾曼 申請人:3M創(chuàng)新有限公司