專利名稱：1-取代-5-?；溥蚧衔锏闹苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及l(fā)-取代-5-酰基咪唑化合物的新型制備方法。1-取代-5-?；溥蚧衔镒鳛獒t(yī)藥.農(nóng)藥等的原料化合物或合成中間體是有用 的化合物。根據(jù)本發(fā)明制備的l-取代-5-?；溥蚧衔?，特別是作為 用于制備顯示細(xì)胞抑制作用的嘧啶化合物(例如W002/20512、 WO03/076433、 WO03/076434、 WO03/076435以及WO03/076436等PCT 申請中記栽的嘧啶化合物)的原料化合物是有用的。
背景技術(shù)：
以往，作為制備l-取代-5-?；溥蚧衔锏姆椒ǎ阎邢率鰞?種制備方法。
非專利文獻(xiàn)l中公開了以下方法使5-甲基異嚼唑和硝酸銨在三氟 乙酸酐中反應(yīng)，得到5-甲基-4-硝基異嗯唑，接著用鋁汞齊還原成5-甲 基-4-氨基異嗯唑，再將其芐基化、乙酰化，成為N-芐基-N-(5-甲基-4-異噁唑)乙酰胺，之后進(jìn)行還原來合成5-乙?；?l-千基-2-曱基咪唑。但 是，該方法的問題在于反應(yīng)步驟多，而且目標(biāo)物的綜合收率極低、 為28%。
非專利文獻(xiàn)2中公開了以下方法在碳酸鉀的存在下，使脒化合 物和2-溴-3-(1 -曱基乙氧基)-2-丙烯醛在氯仿中反應(yīng)，得到5-曱酰基咪 唑化合物(收率33~83%)。但是，該制備方法的問題在于反應(yīng)收率 低且容易變動(dòng)，而且在生成目標(biāo)物5-曱?；溥蚧衔锏耐瑫r(shí)，生成 許多4-甲?；溥蚧衔锏任恢卯悩?gòu)物。 非專利文獻(xiàn)l: J. Org. Chem., 52,2714(1987)非專利文獻(xiàn)2: J. Org. Chem.， 62,8449(1997)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的問題
本發(fā)明的課題在于提供可以利用筒便方法高收率地制備1 -取代 -5-?；溥蚧衔锏?、工業(yè)上適用的l-取代-5-?；溥蚧衔锏闹苽浞椒?。
解決問題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下述式(l)表示的l-取代-5-酰基咪唑化合物的制備方，
該方法的特征在于使下述式(2)表示的N-取代脒化合物或其鹽和至少 一種下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)
<formula>formula see original document page 7</formula>,<formula>formula see original document page 8</formula> (3a)。
本發(fā)明還涉及下述式(l)表示的l-取代-5-?；溥蚧衔锏闹苽?方法<formula>formula see original document page 8</formula>,
該方法的特征在于包括下述步驟
a) 使下述式(4)表示的亞氨酸化合物和下述式(5)表示的胺化合物反應(yīng) 得到反應(yīng)產(chǎn)物的步驟；以及
b) 使上述反應(yīng)產(chǎn)物和至少一種下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在堿 的存在下進(jìn)行反應(yīng)的步驟，
<formula>formula see original document page 8</formula>(4)，<formula>formula see original document page 8</formula>[式中，RS定義同上]，。
下面，記載本發(fā)明的1 -取代-5-?；溥蚧衔锏闹苽浞椒ǖ拇?性實(shí)施方案。
1) R'和RS分別獨(dú)立表示不具有取代基的碳原子數(shù)為1 6的烷基。
2) W表示不具有取代基的碳原子數(shù)為3 6的仲烷基。
3) W為甲基。
4) W為異丙基。
5) 113為甲基。
6) X為卣原子(例如溴原子或碘原子)。
7) 酮化合物以式(3a)表示，且Y為甲氧基。
8) 酮化合物以式(3a)表示，且Y為甲氧基、X為溴原子。
9) W和I^均為曱基；W為異丙基；而酮化合物以式(3a)表示，且X 為溴原子、Y為曱氧基。
10) 酮化合物以式(3b)表示，且Y和Z均為曱氧基。
11) 堿為有機(jī)胺化合物(例如各烷基獨(dú)立具有1~6個(gè)碳原子的三烷 基胺)。
12) 使N-取代脒化合物和酮化合物在極性溶劑(例如碳原子數(shù)為 1 6的烷醇)中反應(yīng)。
13) 使N-取代脒化合物和酮化合物在10 200'C范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)。
發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以在溫和的條件下利用簡便方法高收率地得到1 -
取代-5-酰基咪唑化合物。因此，本發(fā)明的制備方法可以有利地用作l-取代-5-?；溥蚧衔锏墓I(yè)制法。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式
(2)中，W是不參與式(2)的N-取代脒化合物和式(3a)或(3b)的酮化合物 之間的反應(yīng)的基團(tuán)，該基團(tuán)的代表例有氫或烴基(可以具有或不具有 取代基)。烴基的例子有碳原子數(shù)為1 12的烷基(例如甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)；碳原子數(shù)為3 8 的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基)； 包含碳原子數(shù)為1 3的烷基的芳烷基(例如苯乙基、苯丙基)；碳原子數(shù) 為6 14的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基(例如苯基、對甲苯基、萘基、蒽基)； 以及碳原子數(shù)為3 14的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基(例如吡。t基(pyridyl)、 吡啶基(pyridinyl)、哌溱基、p比咯基、咪唑基、呋喃基、蓉吩基)。烴 基可以是任何異構(gòu)體。作為R1，可以特別列舉烷基，其中可以列舉曱 基。
烴基可以具有取代基，其耳又代基的例子有通過碳原子結(jié)合的取 代基、通過氧原子結(jié)合的取代基、通過氮原子結(jié)合的取代基、通過硫 原子結(jié)合的取代基、鹵原子。
通過碳原子結(jié)合的取代基的例子有碳原子數(shù)為1 12的烷基(例如 曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基)；碳原子數(shù)為3 8的環(huán)烷基(例 如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基)；碳原子數(shù)為2 8的烯 基(例如乙烯基、烯丙基、丙烯基)；碳原子數(shù)為3 8的環(huán)烯基(例如環(huán) 丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基)；雜環(huán)基(例如喹啉基、吡啶基、吡咯 烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基)；芳基(例如苯基、甲苯基、氟苯基、 二曱苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、菲基)；C廣C6鏈烷?；?、C廣C6鏈烯 酰基、C3 Cs環(huán)烷叛基、以及芳羰基等?；?例如乙?；⒈；?、丙烯?；⑿挛祯；?、環(huán)己羰基、苯甲?；?、萘?xí)貂；?、曱苯?；?br> 以將上述基團(tuán)縮醛化)；羧基、d C6烷氧羰基(曱氧羰基、乙氧羰基); 芳氧羰基(例如苯氧羰基)；囟代烷基(例如三氟甲基);以及氰基。上述 取代基可以是任意的異構(gòu)體。另外，上述取代基可以進(jìn)一步具有碳原 子數(shù)為1 4的烷基或卣素等取代基。
通過氧原子結(jié)合的取代基的例子有羥基、碳原子數(shù)為1 6的烷 氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧 基)以及芳氧基(例如苯氧基、甲苯氧基、萘氧基)。上述取代基可以是 任意的異構(gòu)體。另外，上述取代基可以進(jìn)一步具有碳原子數(shù)為1 4的 烷基或囟素等取代基。
通過氮原子結(jié)合的取代基的例子有N-(C廣Q烷基)氨基、C3 C8 環(huán)烷基氨基或芳基氨基等伯氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨 基、環(huán)己氨基、苯氨基、萘氨基)；N，N-(C廣C6烷基)氨基或二芳基氨 基等仲氨基(例如二曱氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、曱基乙 氨基、曱基丙氨基、曱基丁氨基、二苯基tt、 N-曱基-N-曱磺?；?基)；含有氮原f作為成環(huán)原子的雜環(huán)基(例如嗎啉基、哌啶基、哌嗪 基、吡唑烷基、吡咯烷基、口引咪基)；以及亞氨基。上述取代基可以是 任意的異構(gòu)體。另外，上述取代基可以進(jìn)一步具有碳原子數(shù)為1 4的 烷基或卣素等取代基。
通過硫原子結(jié)合的取代基的例子有巰基、硫代烷M(例如硫代 甲氧基、硫代乙氧基、硫代丙氧基)以及硫代芳氧基(例如硫代苯氧基、 硫代甲苯氧基、硫代萘氧基)。上述取代基可以是任意的異構(gòu)體。另夕卜， 上述取代基可以進(jìn)一步具有碳原子數(shù)為1 4的烷基或卣素等取代基。
因此，作為本發(fā)明的一個(gè)方案，可以列舉出W為氫、碳原子數(shù) 為1 12的烷基、碳原子數(shù)為3 8的環(huán)烷基、含有碳原子數(shù)為1 3的烷基 的芳烷基或>^友原子數(shù)為6~14的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基的方案。上述烷 基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基可以被一個(gè)或兩個(gè)以上的卣原子、碳原子 數(shù)為1 12的烷基、碳原子數(shù)為3 8的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為2 8的烯基、碳原子數(shù)為3 8的環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、碳原子數(shù)為1 6的鏈烷?；?、 碳原子數(shù)為3 8的環(huán)烷基羰基、芳羰基、羧基、碳原子數(shù)為1 6的烷氧 基羰基、芳氧基羰基、三氟甲基、氰基、羥基、碳原子數(shù)為1 6的烷 氧基、芳氧基、N-(C廣C6烷基)氨基、C廣C8環(huán)烷基氨基、芳基氨基、 N,N-二(d C6烷基)氨基、二芳基氨基、N-甲基-N-甲磺?；被?、亞 氨基或巰基取代。另外，芳烷基和芳基的芳環(huán)可以被一個(gè)或兩個(gè)以上 的碳原子數(shù)為1 4的烷基或卣素取代。
鹵原子的例子有氟原子、氯原子、渙原子、碘原子。 W為仲烷基、叔烷基或環(huán)烷基。仲烷基包括碳原子數(shù)為3 6的 仲烷基(例如異丙基、仲丁基、2-戊基、3-戊基)。叔烷基包括碳原子 數(shù)為4 7的叔烷基(例如叔丁基、l,l-二曱基丙基)。環(huán)烷基包括碳原 子數(shù)為3 8的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基)。 上述仲烷基、叔烷基或環(huán)烷基可以含有在R'的說明中記載的取代基。 作為R2，特別列舉仲烷基(特別是異丙基)。
因此，作為本發(fā)明的一個(gè)方案，可以列舉出R"為碳原子數(shù)為3 6 的仲烷基、碳原子數(shù)為4 7的叔烷基或碳原子數(shù)為3 8的環(huán)烷基，且上 述基團(tuán)可以任意被一個(gè)或兩個(gè)以上的由原子、碳原子數(shù)為1~6的烷氧 基或羥基取代的方案。
作為N-烷基脒化合物的酸鹽，例如有鹽酸鹽、硫酸氬鹽、硫酸 鹽、磷酸鹽等。特別使用鹽酸鹽。
過上迷式(4)的亞氨酸化合物與上述式(5)的胺化合物的反應(yīng)而得到。有 關(guān)該反應(yīng)的反應(yīng)條件，在Bull. Soc. Chem. Fr. (II), 449 (1978)中有記栽。 該反應(yīng)所得到的反應(yīng)產(chǎn)物(N-取代脒化合物)，可以不必從其反應(yīng)混合 物中分離，就供給其與上述式(3a)或(3b)表示的酮化合物的反應(yīng)。
本發(fā)明的制備方法中使用的酮化合物以上述式(3a)或(3b)表示。上 述式(3a)或(3b)中，R^是不參與該酮化合物與上述式(2)的N-取代脒化 合物的反應(yīng)的基團(tuán)。R 的例子有可以具有取代基的烴基。作為該烴基和取代基的例子，可以列舉在R1的說明中記載的烴基和取代基。
因此，作為本發(fā)明的一個(gè)方案，可以列舉出W為碳原子數(shù)為l 12 的烷基、碳原子數(shù)為3 8的環(huán)烷基、含有碳原子數(shù)為1 3的烷基的芳烷 基或碳原子數(shù)為6 14的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基的方案。上述烷基、環(huán) 烷基、芳烷基、芳基可以被一個(gè)或兩個(gè)以上的卣原子、碳原子數(shù)為1 12 的烷基、碳原子數(shù)為3 8的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為2 8的烯基、碳原子數(shù) 為3 8的環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、碳原子數(shù)為1 6的鏈烷?；?、碳原子 數(shù)為3 8的環(huán)烷基羰基、芳羰基、羧基、碳原子數(shù)為1 6的烷氧基羰基、 芳氧基羰基、三氟甲基、氰基、羥基、碳原子數(shù)為1 6的烷氧基、芳 氧基、N-(C廣C6烷基)氨基、C廣Cg環(huán)烷基氨基、芳基氨基、N,N-(C廣C6 烷基)2氨基、二芳基氨基、N-曱基-N-曱磺?；被啺被驇€基取 代。另外，芳烷基和芳基的芳環(huán)可以被一個(gè)或兩個(gè)以上的碳原子數(shù)為 1 4的烷基或卣素取代。
X為離去基團(tuán)，其例子有氯原子、溴原子、碘原子等卣原子(特 別是溴原子、碘原子)。
Y和Z彼此可以相同也可以不同，例如有鹵原子(例如氯原子、 溴原子、碘原子)；碳原子數(shù)為1 6的烷氧基(例如曱氧基、乙氧基)； 芳tt(例如苯氧基)；碳原子數(shù)為1 6的烷硫基(例如甲硫基、乙硫基)； 芳硫基(例如苯硫基)；碳原子數(shù)為2~12的二烷基氨基(例如二甲氨基、 二乙氨基)；以及二芳基氨基(例如二苯氨基)。Y和Z特別為烷氧基(特 別是曱氧基)。
因此，作為本發(fā)明的一個(gè)方案，可以列舉如Y和Z分別獨(dú)立表示 鹵原子、碳原子數(shù)為1 6的烷氧基、芳氧基、碳原子數(shù)為1 6的烷硫基、 芳硫基、碳原子數(shù)為2 12的二烷基氨基(即，N，N-(Q C6烷基)2氨基) 或二芳基氨基的方案。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方案在于提供下述式(l)表示的l-取代-5-?；?咪唑化合物的制備方法<formula>formula see original document page 14</formula>
(1), 該方法的特征在于使下述式(2)表示的N-取代脒化合物或其鹽和至少 一種下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
另外，本發(fā)明的另 一個(gè)方案提供下述式(l)表示的l-取代-5-?；?唑化合物的制備方法，
該方法的特征在于使下述式(2)表示的N-取代脒化合物或其鹽和至少 一種下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)
NHR2
R1H，<formula>formula see original document page 16</formula>[式中，W和I^定義同上]
<formula>formula see original document page 16</formula> (N-異丙基乙脒的異丙醇溶液的合成)
向具備攪拌裝置、溫度計(jì)和滴液漏斗的內(nèi)容積為300 mL的玻璃制 反應(yīng)器中加入20.0 g(0.162摩爾)乙亞氨酸乙酯和80mL異丙醇， 一邊保 持液溫在30。C以下， 一邊緩慢滴加16.4 g (0.162摩爾)三乙胺，在室溫 下攪拌10分鐘。接著，將液溫冷卻至10。C后， 一邊保持液溫在30。C以 下， 一邊緩慢滴加9.56g(0.162摩爾)異丙胺，邊攪拌邊在室溫下反應(yīng)l 小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)液，得到含有N-異丙基乙脒的異丙醇溶 液(含有16.2 g (0.162摩爾)N-異丙基乙脒)。 (5-乙?；?l-異丙基-2-曱基咪唑的合成)
向具備攪拌裝置、溫度計(jì)和回流冷凝器的內(nèi)容積為300 mL的玻璃 制反應(yīng)器中加入按照與參考例1相同的方法合成的含有N-異丙基乙脒 的異丙醇溶液(含有16.2g(0.162摩爾)N-異丙基乙脒)、19.3 g(0.108摩 爾)3-溴-4-甲氧基-3-丁烯-2_酮和16.4 g (0.1W摩爾)三乙胺，邊攪拌邊 在80。C下反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入80 mL 2摩爾/L的 硫酸，之后在減壓下濃縮反應(yīng)液。濃縮液用曱基異丁基酮洗滌后，分 離收集水層， 一邊^(qū)f呆持液溫在4(TC以下， 一邊加入48%的氫氧化鈉水溶液進(jìn)行堿性化。接著，用曱基異丁基酮提取水層，減壓下濃縮提取
液。將濃縮物減壓蒸餾(85。C, 0.4kPa)，得到10.9 g為淡黃色液體的5-乙酰基-l-異丙基-2-甲基咪唑(分離收率61%)。
5-乙酰基-1 -異丙基-2-曱基咪唑的物理性質(zhì)值如下。
'H-NMR(CDC1, 5 (ppm)) :1. 50(6H' d)、 2. 45(3H, s)、 2. 52(3H, s) 、5. 30(1H, m)、 7. 71(1H, s) CI—MS(m/e) :167(MH)、 151(M—Me)、 109(M —NiPr) (5-乙?；?l-異丙基-2-曱基咪唑的合成)
向具備攪拌裝置、溫度計(jì)和回流冷凝器的內(nèi)容積為300 mL的玻璃 制反應(yīng)器中加入按照與參考例1相同的方法合成的含有N-異丙基乙脒 的異丙醇溶液(含有16.2g(0.16Z摩爾)N-異丙基乙脒)、22.Sg(0.10S摩 爾)^溴-4,4-二甲氧基-2-丁酮和16.4g(0.162摩爾)三乙胺，邊攪拌邊在 80。C下反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入80mL2摩爾/L的硫 酸，之后在減壓下濃縮反應(yīng)液。濃縮液用甲基異丁基酮洗滌后，分離 收集水層， 一邊保持液溫在40。C以下， 一邊加入48%的氫氧化鈉水溶 液進(jìn)行i威性化。接著，用曱基異丁基酮提取水層，減壓下濃縮提取液。 將濃縮物減壓蒸餾(85。C， 0.4kPa)，得到9.63 g為淡黃色液體的5-乙酰 基-l-異丙基-2-曱基咪唑(分離收率54%)。 (N-((R)-1 -苯乙基)乙脒的異丙醇溶液的合成)
在參考例1中，除了將異丙胺變更為19.6 g(0.162摩爾)(R)-l-苯乙 基胺以外，與參考例l同樣進(jìn)行反應(yīng)。其結(jié)果，得到含有N-((R)-l-苯乙 基)乙脒的異丙醇溶液(含有26.2 g (0.162摩爾)N-((R)-l-苯乙基)乙脒)。 (5-乙?；?2-甲基-l-((R)-l-苯乙基)咪唑的合成)
向具備攪拌裝置、溫度計(jì)和回流冷凝器的內(nèi)容積為300 mL的玻璃 制反應(yīng)器中加入按照與參考例2相同的方法合成的含有N-((R)-l-苯乙基)乙脒的異丙醇溶液(含有26.2 g (0.1W摩爾)N-((R)-l-苯乙基)乙脒)、 19.3 g(0.108摩爾)3-溴-4-f氧基-3-丁烯-2-酮和16.4 g(0.162摩爾)三乙 胺，邊攪拌邊在80。C下反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入80 mL 2摩爾/L的硫酸，之后在減壓下濃縮反應(yīng)液。濃縮液用曱基異丁基酮洗 滌后，分離收集水層， 一邊保持液溫在4(TC以下， 一邊加入48%的氮 氧化鈉水溶液進(jìn)行堿性化。接著，用甲基異丁基酮提取水層，減壓下 濃縮提取液。濃縮物經(jīng)硅膠柱層析純化(展開溶劑乙酸乙酯)，得到 18.7 g為淡黃色液體的5-乙?；?2-曱基-l-((R)-l-苯乙基)咪唑(分離收 率76%)。
5-乙酰基-2-曱基-l-((R)-l-苯乙基)咪唑的物理性質(zhì)值如下。 'H—薩R(CDCl, S (ppm)):l. 85(3H, d)、2. 06(3H, s)、2. 49(3H, s)
3
、6. 93(1H' m)、 7. 13(2H, m)、 7. 32(3H, m)、 7. 78(1H, s) CI—MS (m/e): 229 (MH) (N-叔丁基乙脒的合成)
向具備攪拌裝置、溫度計(jì)和滴液漏斗的內(nèi)容積為300 mL的玻璃制 反應(yīng)器中加入20.0 g (0.162摩爾)乙亞氨酸乙酯和80 mL異丙醇， 一邊保 持液溫在30。C以下， 一邊緩慢滴加16.4 g (0.162摩爾)三乙胺，在室溫 下攪拌10分鐘。接著，將液溫冷卻至10。C后， 一邊保持液溫在30。C以 下， 一邊緩慢滴加11.8g(0.162摩爾)叔丁胺，邊攪拌邊在室溫下反應(yīng)l 小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)液，濃縮物經(jīng)石圭膠柱層析純化(展開溶劑 乙酸乙酯/甲醇=20/1)，得到15.9 g為無色粘稠液體的N-叔丁基乙脒(分 離收率86%)。
N4又丁基乙脒的物理性質(zhì)值如下。
!H—羅R(CDOD, S (ppm)):l. 43(9H, s)、2. 21(3H， s)、 3. 35(2H, s)
3 "
CI 一 MS (m/e) :115 (MH) (5-乙?；?l-叔丁基-2-曱基咪唑的合成)向具備攪拌裝置、溫度計(jì)和回流冷凝器的內(nèi)容積為300 mL的玻璃 制反應(yīng)器中加入按照與參考例3相同的方法合成的18.5 g (0.162摩爾) N-叔丁基乙脒、19.3 g(0.108摩爾)3-溴-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮和16.4 g (0.162摩爾)三乙胺，邊攪拌邊在120。C下反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向 反應(yīng)液中加入80mL2摩爾/L的硫酸，之后在減壓下濃縮反應(yīng)液。濃縮 液用曱基異丁基酮洗滌后，分離收集水層， 一邊保持液溫在40。C以下， 一邊加入48%的氫氧化鈉水溶液進(jìn)行堿性化。接著，用甲基異丁基酮 提取水層，減壓下濃縮提取液。濃縮物經(jīng)硅膠柱層析純化(展開溶劑 乙酸乙酯)，得到4.86 g為淡黃色液體的5-乙?；?l-叔丁基-2-甲基咪唑 (分離收率25%)。
5-乙?；?l-叔丁基-2-曱基咪唑的物理性質(zhì)值如下。
'H—醒R(CDCl, 5 (ppm)):l. 72(9H, s)、2. 49(3H, s)、2. 65(3H, s)、 7. 70(1H, s)
CI—MS(m/e): 181(MH) (N-環(huán)丙基乙脒的異丙醇溶液的合成)
在參考例l中，除了將異丙胺變更為9.23 g (0.162摩爾)環(huán)丙胺以 外，與參考例l同樣進(jìn)行反應(yīng)。其結(jié)果，得到含有N-環(huán)丙基乙脒的異 丙醇溶液(含有l(wèi)S"g(0.1^摩爾)N-環(huán)丙基乙脒)。 (5-乙?；?l-環(huán)丙基-2-甲基咪唑的合成)
向具備攪拌裝置、溫度計(jì)和回流冷凝器的內(nèi)容積為300 mL的玻璃 制反應(yīng)器中加入按照與參考例4相同的方法合成的含有N-環(huán)丙基乙脒 的異丙醇溶液(含有15.9 g(0.1Q摩爾)N-環(huán)丙基乙脒)、19.3 g(0.108摩 爾)3-溴-4-甲氧基-3-丁烯J-S同和16.4 g (0.162摩爾)三乙胺，邊攪拌邊 在8(TC下反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入80 mL 2摩爾/L的 硫酸，之后在減壓下濃縮反應(yīng)液。濃縮液用甲基異丁基酮洗滌后，分 離收集水層， 一邊保持液溫在40。C以下， 一邊加入48%的氬氧化鈉水溶液進(jìn)行堿性化。接著，用曱基異丁基酮提取水層，減壓下濃縮提取
液。濃縮物經(jīng)硅膠柱層析純化(展開溶劑己烷/乙酸乙酯=2/1)，得到 11.8 g為淡黃色液體的5-乙酰基-l-環(huán)丙基-2-曱基咪唑(分離收率 67%)。
5-乙酰基-l-環(huán)丙基-2-甲基咪唑的物理性質(zhì)值如下。 'H—NMR(CD(:1, S (ppm)) :0. 69(2H' m)、 0, 78(2H, m)、 2. 28(3H, s
3
)、2. 33 (3H, s) 、 2. 81 (1H, m) 、 5. 41 (1H, m) 、 7. 66 (1H, s) CI—MS(m/e) :165(MH) (N-異丙基甲脒的異丙醇溶液的合成)
在參考例l中，除了將乙亞氨酸乙酯變更為7.29 g (0.162摩爾)甲 酰胺、反應(yīng)溫度變?yōu)?0。C以外，與參考例l同樣進(jìn)行反應(yīng)。其結(jié)果， 得到含有N-異丙基甲脒的異丙醇溶液(含有13.9 g (0.162摩爾)N-異丙 基甲脒)。 (5-乙酰基-l-異丙基咪唑的合成)
向具備攪拌裝置、溫度計(jì)和回流冷凝器的內(nèi)容積為300 mL的玻璃 制反應(yīng)器中加入按照與參考例4相同的方法合成的含有N-環(huán)丙基甲脒 的異丙醇溶液(含有13.9g(0.162摩爾)N-環(huán)丙基甲脒)、19.3 g(0.108摩 爾)3-溴_4-甲氧基-3-丁烯_2-酮和16.4 g (0.1W摩爾)三乙胺，邊攪拌邊 在80。C下反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入80 mL 2摩爾/L的 硫酸，之后在減壓下濃縮反應(yīng)液。濃縮液用曱基異丁基酮洗滌后，分 離收集水層， 一邊保持液溫在4(TC以下， 一邊加入48%的氬氧化鈉水 溶液進(jìn)行堿性化。接著，用甲基異丁基酮提取水層，減壓下濃縮提取 液。濃縮物經(jīng)硅膠柱層析純化(展開溶劑乙酸乙酯)，得到3.28g為淡 黃色液體的5-乙酰基-1 -異丙基咪唑(分離收率20%)。 5-乙酰基-l-異丙基咪唑的物理性質(zhì)值如下。lH—NMR(DMSO—d' 3 (ppm)):l. 40(6H' d, J=6. 59Hz)、 2. 43(3H, s)、 5. 16 (1H, s鄰，J=6. 59Hz)、 7. 93(1H' d)、 8. 15 (1H, brs) CI—MS (m/e): 15 3 (MH) (5-苯甲?；?l-異丙基-2-甲基咪唑的合成)
向具備攪拌裝置、溫度計(jì)和回流冷凝器的內(nèi)容積為300 mL的玻璃 制反應(yīng)器中加入按照與參考例1相同的方法合成的含有N-異丙基乙脒 的異丙醇溶液(含有16.2g(0.162摩爾)N-異丙基乙脒)、26.0g(0.108摩 爾)2-溴-3-甲氧基-1-苯基-2-丙烯-1-酮和16.4 g(0.162摩爾)三乙胺,邊 攪拌邊在80。C下反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入80mL2摩 爾/L的硫酸，之后在減壓下濃縮反應(yīng)液。濃縮液用曱基異丁基酮洗滌 后，分離收集水層， 一邊保持液溫在4(TC以下， 一邊加入48%的氫氧 化鈉水溶液進(jìn)行堿性化。接著，用曱基異丁基酮提取水層，減壓下濃 縮提取液。濃縮物經(jīng)硅膠柱層片斤純化(展開溶劑己烷/乙酸乙酯=2/1)， 得到2.47 g為淡黃色液體的5-苯甲?；?l-異丙基-2-曱基咪唑(分離收 率10%)。
5-苯甲酰基-1-異丙基-2-甲基咪唑的物理性質(zhì)值如下。
!H-NMR(CDC1 ， S (ppm)) :1. 60細(xì)，d)、 2. 60(3H, s)、 5. 20(1H' m) 、7. 48(2H, m)、 7. 59(2H, m)、 7, 81(1H, s)、 7. 83(1H, m) CI—MS(m/e):229(MH)
權(quán)利要求
1. 下述式(1)表示的1-取代-5-?；溥蚧衔锏闹苽浞椒╥d="icf0001" file="S2006800381543C00011.gif" wi="99" he="36" top= "59" left = "69" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，R1表示氫原子、或者具有或不具有取代基的烴基；R2表示具有或不具有取代基的仲烷基、叔烷基或環(huán)烷基；R3表示具有或不具有取代基的烴基，該方法的特征在于使下述式(2)表示的N-取代脒化合物或其鹽和至少一種下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)id="icf0002" file="S2006800381543C00012.gif" wi="95" he="16" top= "144" left = "68" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，R1和R2分別定義同上，id="icf0003" file="S2006800381543C00013.gif" wi="91" he="26" top= "177" left = "68" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，R3定義同上；X表示離去基團(tuán)；Y和Z獨(dú)立表示鹵原子、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、二烷基氨基或二芳基氨基。
2. 權(quán)利要求l的制備方法，其中I^和R"分別獨(dú)立表示不具有取代 基的碳原子數(shù)為1 6的烷基。
3. 權(quán)利要求1或2的制備方法，其中W表示不具有取代基的碳原 子數(shù)為3 6的仲烷基。
4. 權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)的制備方法，其中W為甲基。
5. 權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)的制備方法，其中f為異丙基。
6. 權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)的制備方法，其中W為甲基。
7. 權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)的制備方法，其中X為卣原子。
8. 權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)的制備方法，其中X為溴原子或碘原子。
9. 權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)的制備方法，其中酮化合物以式(3a)表 示，且Y為甲氧基。
10. 權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)的制備方法，其中酮化合物以式(3b) 表示，且Y和Z均為甲氧基。
11. 權(quán)利要水l的制備方法，其特征在于使下述式(2)表示的1^-取代脒化合物或其鹽和至少一種下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在 堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)<formula>formula see original document page 3</formula>R1、 (2) NH式中，W表示甲基，而W表示異丙基，式中，RS表示曱基；X表示鹵原子；Y和Z均為甲氧基。
12. 權(quán)利要求1 11中任一項(xiàng)的制備方法，其中石威為有機(jī)胺化合物。
13. 權(quán)利要求1 12中任一項(xiàng)的制備方法，其中堿為各烷基獨(dú)立具 有1~6個(gè)碳原子的三烷基胺。
14. 權(quán)利要求1 13中任一項(xiàng)的制備方法，該方法是使N-取代脒化 合物和酮化合物在極性溶劑中反應(yīng)。
15. 權(quán)利要求1 14中任一項(xiàng)的制備方法，該方法是使N-取代脒化 合物和酮化合物在極性溶劑中反應(yīng)，其中所述極性溶劑為碳原子數(shù) 1~6的烷醇。
16. 權(quán)利要求1 15中任一項(xiàng)的制備方法，該方法是使N-取代脒化 合物和酮化合物在10 20(TC范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)。
17. 下述式(l)表示的l-取代-5-?；溥蚧衔锏闹苽浞椒?lt;formula>formula see original document page 4</formula>(1)式中，W表示氫原子、或者具有或不具有取代基的烴基；112表示 具有或不具有取代基的仲烷基、叔烷基或環(huán)烷基；W表示具有或 不具有取代基的烴基， 該方法的特征在于包括下述步驟a) 使下述式(4)表示的亞氨酸化合物和下述式(5)表示的胺化合物反應(yīng) 得到反應(yīng)產(chǎn)物的步驟；以及b) 使上述反應(yīng)產(chǎn)物和至少一種下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在堿 的存在下進(jìn)行反應(yīng)的步驟，<formula>formula see original document page 4</formula>R表示烷基；R定義同上，<formula>formula see original document page 4</formula>(5)式中，W定義同上:<formula>formula see original document page 4</formula>式中，R 定義同上；X表示離去基團(tuán)；Y和Z獨(dú)立表示卣原子、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、二烷基氨基或二芳基氨基。
18. 權(quán)利要求17的制備方法，其中W和I^均為甲基，W為異丙基。
19. 權(quán)利要求17或18的制備方法，其中堿為有機(jī)胺化合物。
20. 權(quán)利要求17 19中任一項(xiàng)的制備方法，其中堿為各烷基獨(dú)立 具有1 ~6個(gè)碳原子的三烷基胺。
21. 權(quán)利要求17 20中任一項(xiàng)的制備方法，該方法是使N-取代脒 化合物和酮化合物在極性溶劑中反應(yīng)。
22. 權(quán)利要求17 21中任一項(xiàng)的制備方法，該方法是使N-取代脒 化合物和酮化合物在極性溶劑中反應(yīng)，其中所述極性溶劑為碳原子數(shù) 1~6的烷醇。
23. 權(quán)利要求17 22中任一項(xiàng)的制備方法，該方法是使N-取代脒 化合物和酮化合物在10 20(TC范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)。
全文摘要
提供特別是工業(yè)上適用的1-取代-5-酰基咪唑化合物的制備方法。通過使N-取代脒化合物或其鹽和酮化合物在堿的存在下反應(yīng)，高位置選擇性地制備1-取代-5-?；溥蚧衔?。
文檔編號C07D233/64GK101287711SQ20068003815
公開日2008年10月15日 申請日期2006年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月23日
發(fā)明者小俁洋治, 小田廣行, 橫山修司, 瀧川真彌, 西野繁榮 申請人:宇部興產(chǎn)株式會社