專利名稱：用作β－2激動劑的吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有以下通式的吲哚衍生物類的β-2激動劑 其中R1，R2，R3，R4R5，R6，R7，R8和n具有下述的含義，和涉及所述衍生物的制備方法、其制備中使用的中間體、含有所述衍生物的組合物、及所述衍生物的用途。
腎上腺素能受體屬于大G-蛋白偶聯(lián)的受體超家族成員。腎上腺素受體的亞家族本身分為α和β亞家族，其中β亞家族包括至少3種受體亞類型β1、β2和β3。這些受體在哺乳動物的各種器官和系統(tǒng)的組織中表現(xiàn)出不同的表達模式。β2腎上腺素能(β2)受體主要在平滑肌細(xì)胞中表達(例如血管、支氣管、子宮或腸平滑肌)，而腎上腺素能受體β3主要在脂肪組織中表達(因此β3激動劑可能用于治療肥胖癥和糖尿病)和β1腎上腺素能受體主要在心臟組織中表達(因此β1激動劑主要用作強心劑)。
關(guān)于氣道疾病的病理生理學(xué)及治療在文獻中已有廣泛綜述(參見Barnes，P.J.Chest，1997，1112，pp17S-26S和Bryan，S.A.等，Expert Opinion oninvestigational drugs，2000，91，pp25-42)，因此，此處僅作簡單概述以提供一些背景信息。
糖皮質(zhì)激素，抗白細(xì)胞三烯，茶堿，cromones，抗膽堿能藥物和β2激動劑構(gòu)成了目前用于治療過敏和非過敏氣道疾病如哮喘和慢性梗阻性氣道疾病(COPD)的藥物類型。治療這些疾病的指導(dǎo)方針包括長效和短效的吸入β2激動劑。短效、快速起效的β激動劑用于“復(fù)蘇”支氣管擴張，而長效形式持續(xù)減輕痛苦并用作維持治療。
支氣管擴張是由在氣道平滑肌細(xì)胞上表達的β2腎上腺素受體激動劑介導(dǎo)的，它導(dǎo)致松弛并由此產(chǎn)生支氣管擴張。因此，作為功能性拮抗劑，β2激動劑能夠預(yù)防和逆轉(zhuǎn)所有的支氣管收縮藥物，包括白細(xì)胞三烯D4(LTD4)、乙酰膽堿、緩激肽、前列腺素、組胺和內(nèi)皮縮血管肽的作用。由于β2受體廣泛分布于氣道中，因此β2激動劑還可作用于在哮喘中起作用的其它類型細(xì)胞。例如，已報道β2激動劑可以穩(wěn)定肥大細(xì)胞。β2激動劑對支氣管收縮藥物的釋放的抑制可能正是其如何阻斷由變應(yīng)原、運動和冷空氣引起的支氣管收縮的。此外，β2激動劑抑制人氣道中的類膽堿能的神經(jīng)傳遞，這可導(dǎo)致類膽堿能反射支氣管收縮減弱。
除氣道之外，還已證實β2腎上腺素受體也在其它器官和組織中表達，因此β2激動劑可用于治療其它疾病，諸如但不限于，神經(jīng)系統(tǒng)疾病、早產(chǎn)、充血性心力衰竭、抑郁癥、炎癥和皮膚過敏癥、牛皮癬、皮質(zhì)增生癥、青光眼，以及治療降低胃酸度有利的疾病，特別是胃和消化器官潰瘍。
然而，眾多的β2激動劑由于其高度全身性暴露引起、并由主要通過對氣道外(肌肉震顫，心動過速，心悸，不安寧)表達的β2腎上腺素受體的作用介導(dǎo)的低選擇性或不良副作用而限制了對它們的利用。因此，在這一類別中需要改良的試劑。
因此，仍然需要具有適宜的藥理功能(例如藥效)的新β2激動劑。在本文中，本發(fā)明涉及吲哚衍生物類的新β2激動劑。
已經(jīng)合成了各種吲哚衍生物。例如，EP 801 060號專利申請公開了具有可選擇的β3激動劑活性的二氫吲哚衍生物，化學(xué)式如下 其中R1可以是可被選擇性地取代的苯基(1-3取代基可選自羥基和羥烷基)，R2可以是氫，R3是氫或烷基，Z是-CH2-或-CH2-CH2-，Y可以是-NR7-(R7可以是氫或烷基)，和R4和R5獨立地為氫，COOR6，COONR6R6，CHO，COR6，CH2OH，CH2OCH2COOR6和CH2OCH2CH2OR6(R6是氫或烷基)。
關(guān)于EP 822 185號專利申請的另一實例還公開了下式的可選擇的β3激動劑
其中R1可以是可被1-3個選自羥基和羥烷基的取代基選擇性地取代的苯基，R2可以是氫，和R3可以是氫或可選擇性地被一個或者多個鹵素原子獨立取代的烷基。
然而，迄今為止合成的吲哚衍生物沒有顯示高藥效的β2激動劑活性(它們都是選擇性的β3激動劑)，以使其能夠用作治療β2介導(dǎo)的疾病和/或病癥，特別是過敏性和非過敏性氣道疾病的有效的藥物。
目前已發(fā)現(xiàn)具有通式(1)的新的吲哚衍生物 其中·n是等于0，1，2，3或4的整數(shù)；·R1和R2獨立地選自氫和(C1-C4)烷基；·R3選自由氫或可選擇性地被羥基取代的(C1-C6)烷基組成的組；和·R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自由氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芐氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、鹵素和三氟甲基組成的組，或者，如果適當(dāng)，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑化物或同位素變體都是β2受體的激動劑，對于治療β2介導(dǎo)疾病和/或病癥的治療特別有效，特別是當(dāng)通過吸入途徑給藥時顯示良好的效力。
在本發(fā)明中，術(shù)語“有效的”是指式(I)化合物對于受體顯示激動劑功效，基于這里描述的細(xì)胞來分析測定的值少于10nM。
在上述的通式(1)中，(C1-C4)基表示含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈基團，和(C1-C6)基表示各自含有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈基團。這也適用于它們攜帶取代基或作為其它基團的取代基的情況，例如在(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基等之中。適宜的(C1-C6)烷基的實例是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，叔戊基，正己基，異己基，3-甲基戊基等....。適宜的(C1-C6)烷氧基的實例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基仲丁氧基和叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，叔戊氧基，正己氧基，異己氧基，3-甲基戊氧基等....。羥基(C1-C6)烷基是被羥基(-OH)取代的烷基。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，該基團含有一個羥基取代基。適宜的羥基(C1-C6)烷基的實例是羥基甲基，1-羥基乙基或2-羥基乙基。(C1-C6)烷硫基是通過S-原子相連的烷基，也就是說(C1-C6)烷硫基指的是-S-烷基。適宜的(C1-C6)烷硫基的實例是甲硫基，乙硫基，丙硫基等....。
在根據(jù)本發(fā)明的通式(1)中，當(dāng)基團是一取代或者多取代時，所述取代基能夠定位于任何所需的位置。同樣，當(dāng)基團是多取代時，所述的取代基可以是相同或者是不同的。
最后，鹵素表示選自由氟，氯，溴和碘組成的組的鹵素原子。
式(1)的吲哚衍生物能夠利用通用方法制備，如通過以下示例的方法制備，其中，除非另有說明，R1-R8和n如前述對式(1)的吲哚衍生物的定義。
式(1)的吲哚衍生物可通過偶合式(2)的酸和式(3)的胺制備 其中R1-R8和n的的定義如上。偶合通常在過量的胺作為酸受體中，與通用的偶聯(lián)劑(例如1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯化物或N，N′-雙環(huán)己基碳二亞胺)反應(yīng)來進行，可選擇地存在催化劑(例如，1-羥基苯并三唑水合物或1-羥基-7-氮雜苯并三唑)，和可選擇地存在叔胺堿(例如N-甲基嗎啉，三乙基胺或二異丙基胺)。所述的反應(yīng)可在適宜的溶劑如嘧啶，二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二甲基亞砜，二氯甲烷或乙酸乙酯中，和在10-40℃(室溫)下進行。還需要進一步處理式(1)化合物的結(jié)構(gòu)以生產(chǎn)另一種需要的式(1)化合物。例如，從芐氧基取代基生成羥基取代基，氫化反應(yīng)通常在15-60psi下，在溶劑如甲醇或乙醇中，在環(huán)境溫度或高達50℃下進行。
所述的胺(3)可從市場上獲得或者通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的通用方法(例如還原，氧化，烷基化，保護，去保護等...)從可從市場上可獲得的物質(zhì)制備。
式(2)的酸可從相應(yīng)的式(4)酯制備 其中Ra是適宜的酸保護基團，優(yōu)選(C1-C4)烷基，其包括但是不限于甲基和乙基。根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法從酯制備酸而不改變分子的其余部分。例如，所述的酯可通過使用含水酸或堿(例如氯化氫，氫氧化鉀，氫氧化鈉或氫氧化鋰)水解，可選擇的存在溶劑或溶劑混合物(例如水，1，4-二噁烷，四氫呋喃/水)，在20-100℃的溫度下，反應(yīng)時間為1-40小時。
式(4)的酯可通過式(5)的胺與式(6)的溴化物反應(yīng)制備 其中Ra的定義如上， 在典型的方法中，式(5)的胺或其鹽與式(6)的溴化物在可選擇地存在溶劑或溶劑混合物(如二甲基亞砜，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈)，可選擇地存在適宜的堿(例如三乙基胺，二異丙基乙胺，碳酸鉀)，可選擇地存在催化劑如Nal下，在溫度80-120℃之間反應(yīng)12-48小時。
式(6)的溴化物可從式(7)的酯制備 根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法從酯制備醇，而不改變分子的其余部分。
在典型的方法中，在四氫呋喃中在回流下式(7)的酯用硼烷二甲硫醚絡(luò)合物還原2小時，或者在四氫呋喃中在溫度40-60℃下式(7)的酯用BF3/四氫呋喃絡(luò)合物還原5-7小時。
式(7)的醇可以根據(jù)文獻中充分描述的方法(Tetrahedron Letters 1994，35(50)，9375)以(R)或(S)對映異構(gòu)體制備。
式(5)的胺可以以(R)或(S)對映異構(gòu)體從相應(yīng)的被保護的式(8)吲哚制備 其中Ra的定義如上，Rb和Rc代表任何適宜的取代基以便HNRbRc是手性胺(例如，Rb可以是氫和Rc可以是α-甲芐基)，條件是N和Rb和N和Rc之間的鍵可容易地裂開以得到式(5)的游離胺或其鹽，使用基本的氮保護基裂開的方法，如在教課書中可以找到的那些方法(例如參見T.W.GREENE，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，A.Wiley-Interscience Publication，1981)。
在典型的方法中，式(8)的胺用催化劑如Pd(OH)2/C在如甲醇的溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度在60-100℃之間，優(yōu)選為80℃，反應(yīng)時間為20-40分鐘，優(yōu)選30分鐘。
作為單獨的非對映異構(gòu)體的式(8)的胺可以通過式HNRbRc的胺與式(9)的酮反應(yīng)制備 其中R1，R2，Ra，Rb和Rc的定義如上。
在典型的方法中，式(9)的酮與式HNRbRc的胺反應(yīng)產(chǎn)生手性中間體，然后使用適宜的還原劑(例如式NaCNBH3的氰基硼氫化納或式Na(OAc)3BH的三乙氧基硼氫化納)還原，可選擇地存在干燥劑(例如分子篩，硫酸錳)，和可選擇地存在酸催化劑(例如乙酸)，以得到式(8)的胺。所述的反應(yīng)通常在溶劑如四氫呋喃，甲苯或二氯甲烷中進行，反應(yīng)溫度在20-80℃之間，反應(yīng)時間為3-72小時。如果使用對應(yīng)的HNRbRc胺的對映異構(gòu)體，所得產(chǎn)物然后轉(zhuǎn)換為鹽酸鹽并選擇性地從適宜的溶劑或溶劑混合物(例如異丙醇，乙醇，甲醇，二異丙醇醚或二異丙醇醚/甲醇)中結(jié)晶，以得到式(8)的手性產(chǎn)物或其對映異構(gòu)體。
式(9)的酮可以通過烷基化式(10)的化合物制備 其中R1和Ra的定義如上。
在典型的方法中，式(10)的化合物可在適宜的堿(例如氫化納)存在下用適宜的烷化劑(例如R2Br或R2I)烷基化。所述的反應(yīng)通常在如四氫呋喃或二甲基甲酰胺的溶劑中，在10-80℃下進行1-16小時。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)該理解HNRbRc可在引入R2之前引入。
式(10)的酮可通過鈀催化的偶合式(11)的芳基鹵與烯醇化物或其等效物制備 其中Ra的定義如上，Hal代表包括但不限于溴和碘的鹵原子。
在典型的方法中，式(11)的芳基鹵與烯醇錫(烯醇錫通過用式Bu3SuOMe的甲醇三正丁基錫處理乙酸異戊二烯酯原地產(chǎn)生的)反應(yīng)，在適宜的鈀催化劑(式Pd(OAc)2/P(o-Tol)3的乙酸鈀/三鄰甲苯基膦)存在下，在非極性溶劑(例如甲苯，苯，己烷)中進行。優(yōu)選地，所述的反應(yīng)在溫度80-110℃下進行6-16小時。
式(11)的芳基鹵可通過相應(yīng)的式(12)酸的酯化獲得 其中Hal的定義如上，根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的任何方法從酸制備酯，而不改變分子的其余部分。
在典型的方法中，式(12)的酸與式RaOH的醇溶劑反應(yīng)，其中Ra的定義如上，在酸如氯化氫的存在下，在10-40℃下反應(yīng)8-16小時。
在另一個通常的過程中，式(12)的酸與式RaOH的醇溶劑反應(yīng)，其中Ra的定義如上，在酰基氯如乙酰氯的存在下，在5-80℃下反應(yīng)4-10小時。
式(12)的酸是工業(yè)品。
所有上述的反應(yīng)和在前述的方法中使用的新原料的制備都是通用的，對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說，在參考以前的文獻和實施例以及制備例的條件下，對于它們的特性或制備以及分離出所需產(chǎn)品適宜的試劑和反應(yīng)條件都將是熟知的。
對于上述制備式(1)吲哚衍生物的方法中的某些步驟，可能需要保護不希望反應(yīng)的可能的反應(yīng)官能團，并且在此后除去所述的保護基。在此情況下，任何適合的保護基都可使用。特別地，可使用例如T.W.GREENE(ProtectiveGroups in Organic Synthesis，A.Wiley-Interscience Publication，1981)或P.J.Kocienski(Protecting groups，Georg Thieme Verlag，1994)描述的保護和去保護的方法。
例如，當(dāng)R2是氫時，式(11)的化合物可與如焦碳酸二叔丁基酯的保護基反應(yīng)，反應(yīng)在堿如N，N-二甲基氨基吡啶存在下和在如甲苯的溶劑中進行。該保護基可在式(9)化合物階段除去，通過在溶劑或溶劑混合物如甲醇和甲苯的存在下式(8)化合物與?；热缫阴Ｂ确磻?yīng)。
同樣，式(1)的吲哚衍生物及其制備中的中間體能夠根據(jù)各種熟知的方法純化，如結(jié)晶或色譜法。
在優(yōu)選的式(1)化合物中·n是1或2；·R1是(C1-C4)烷基；·R2選自氫或(C1-C4)烷基；·R3選自氫或(C1-C4)烷基；和·R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自由氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芐氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、鹵素和三氟甲基組成的組，或者，如果適當(dāng)，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑化物或同位素變體。
在更優(yōu)選的式(1)化合物中·n是等于1或2的整數(shù)；·R1選自甲基和乙基；·R2選自氫，甲基和乙基；·R3選自氫和甲基；和·R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自由氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芐氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、鹵素和三氟甲基組成的組，或者，如果適當(dāng)，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑化物或同位素變體。
在更優(yōu)選的化合物中·n是等于1或2的整數(shù)；·R1選自甲基和乙基；·R2選自氫，甲基和乙基；·R3選自氫和甲基；和·R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自由氫、羥基、甲基、甲氧基、芐氧基、甲基硫、鹵素和三氟甲基組成的組，或者，如果適當(dāng)，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑化物或同位素變體。
優(yōu)選，R4、R5、R6、R7和R8中至少有兩個是氫。
特別優(yōu)選的是，在式(1)的吲哚衍生物中n是1或2，R1是甲基，R2和R3是氫原子，和R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自由氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、鹵素和三氟甲基組成的組，或者，如果適當(dāng)，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑化物或同位素變體。
進一步更優(yōu)選的是，在式(1)的吲哚衍生物中n等于1，R1是甲基，R2和R3是氫原子，和R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基組成的組，條件是R4、R5、R6、R7和R8中至少有兩個是氫，或者，如果適當(dāng)，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑化物或同位素變體。
進一步更優(yōu)選的是，在式(1)的吲哚衍生物中n等于1，R1是甲基，R2和R3是氫原子，和R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自由氫、甲氧基和三氟甲基組成的組，條件是R4、R5、R6、R7和R8中至少有兩個是氫，或者，如果適當(dāng)，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑化物或同位素變體。
特別優(yōu)選的式(1)吲哚衍生物在下文的實施例部分描述，也就是5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基)氨基)丙基]-N-(2-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基)氨基)丙基]-N-[4-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-(2，6-二甲氧芐基)-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(3-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基氨)丙基]-N-[2-(3-甲氧苯基)乙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2，4-二氯芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(3-羥基-2，6-二甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，
5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-芐氧基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-芐氧基-6-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(4-羥基-2，6-二甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-芐氧基-6-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-羥基-6-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2，6-二氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-氯芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(4-羥基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(3-羥基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-甲硫基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(4-甲硫基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2，3-二甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2，4-二甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-乙氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-芐基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-芐基-1H-吲哚-2-甲酰胺，[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(4-氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-甲氧基-3-甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(3-甲氧基-2-甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，1-乙基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2，6-二甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，1-乙基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-乙氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，1-乙基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(4-氯芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，1-甲基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2，6-二甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，1-甲基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，1-甲基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(4-氯芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丁基}-N-(2-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丁基}-N-(2，6-二甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丁基}-N-(2-乙氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，和5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丁基}-N-芐基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
根據(jù)本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物是5-{(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(2-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-(2，6-二甲氧芐基)-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(3-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-[2-(3-甲氧苯基)乙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，和5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(3-羥基-2，6-二甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
所述的式(1)的吲哚衍生物還可以選擇性地轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。特別地，式(1)的吲哚衍生物這些藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽和堿鹽(包括二鹽)。
適宜的酸加成鹽由形成無毒性鹽的酸形成。實例包括醋酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸甲鹽，苯磺酸鹽，碳酸氫鹽/碳酸鹽，硫酸氫鹽，樟腦磺酸鹽，檸檬酸鹽，乙二磺酸鹽，乙磺酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡糖酸鹽，葡糖醛酸鹽，羥芐基苯甲酸鹽，鹽酸鹽/氯化物，氫溴酸鹽/溴化物，氫碘酸鹽/碘化物，磷酸氫鹽，酸式硫酸鹽，羥乙磺酸鹽，D-和L-乳酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，甲基硫酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，乳清酸鹽，棕櫚酸鹽，磷酸鹽，糖二酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽硫酸鹽，D-和L-酒石酸鹽，1-羥基-2-萘甲酸鹽和甲苯磺酸鹽。
適宜的堿鹽由形成無毒鹽的堿形成。實例包括鋁，精氨酸，下星青霉素，鈣，膽堿，二乙基胺，二乙醇胺，甘氨酸，賴氨酸，鎂，甲葡胺，乙醇胺，鉀，鈉，氨丁三醇和鋅鹽。
既含有酸性基團又含有堿性基團的化合物也可以內(nèi)鹽或內(nèi)銨鹽的形式存在，也包括在本發(fā)明中。對于適宜的鹽的綜述，參見Stahl and Wermuth，Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，selection，and Use，Wiley-VCH，Weinheim，Germany(2002)。
根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的一般方法，通?？蓮氖?1)的吲哚衍生物獲得鹽，例如通過在適宜的溶劑或分散劑中與有機或無機酸或堿結(jié)合，或者通過陰離子或陽離子交換從其它鹽獲得。所述的鹽可從溶液中沉淀并通過過濾收集或蒸發(fā)溶劑回收。
根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的溶劑化物包括水合物和溶劑化物，其中結(jié)晶的溶劑可被同位素取代，例如D2O，d6-丙酮，d6-DMSO。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)還有包合物，藥物-宿主包合絡(luò)合物，其中，相對于前述的溶劑化物，藥物和宿主以非化學(xué)計量的量存在。對于這種絡(luò)合物的綜述參見Haleblian，J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(August 1975)。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)的還有所謂的式(1)化合物的“藥物前體”。因此式(1)化合物的某些衍生物本身具有很小或沒有藥物活性，當(dāng)給藥于人體之內(nèi)或人體上進行代謝時產(chǎn)生所需的活性的式(1)化合物。這種衍生物稱作“藥物前體”。
根據(jù)本發(fā)明的藥物前體能夠，例如，通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所知的作為“前部分”的確定的部分替換式(1)化合物中適當(dāng)?shù)墓倌軋F制備，“前部分”如H Bundgaard(Elsevier，1985)在″Design of Prodrugs″中描述的。
最后，某些式(1)化合物本身作為其它式(1)化合物的藥物前體。
式(1)的吲哚衍生物還可以立體異構(gòu)體的形式存在。如果式(1)的吲哚衍生物含有一個或多個不對稱的中心，它們可相互獨立地具有(S)構(gòu)型或(R)構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的式(1)的吲哚衍生物的立體異構(gòu)體，例如對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和兩種或多種立體異構(gòu)體形式的混合物，例如對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的任何比例的混合物。本發(fā)明也涉及以純對應(yīng)異構(gòu)體形式的對映異構(gòu)體，左旋的和右旋的對映體，以外消旋體形式和以任何比例的對映異構(gòu)體混合物的形式。本發(fā)明同樣涉及純非對映異構(gòu)體形式的非對映異構(gòu)體和以任何比例的形式的混合物。在存在順式/反式異構(gòu)體時，本發(fā)明涉及順式及反式以及它們?nèi)魏伪壤旌衔锏男问?。如果需要，單個的立體異構(gòu)體可通過在合成中使用立體化學(xué)同類的起始物質(zhì)制備，通過立體選擇合成或通過根據(jù)通用的方法分離混合物，例如通過色譜法，結(jié)晶或手性相色譜。如果適當(dāng)，在立體異構(gòu)體分離之前能得到衍生物。立體異構(gòu)體混合物能在式(1)的吲哚衍生物的階段或起始物質(zhì)階段或合成過程中的中間體的階段分離。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，通常優(yōu)選下式的R-立體異構(gòu)體，其中R1-R8和n的定義如上， 當(dāng)R1是(C1-C4)烷基時，以下式的(R，R)-立體異構(gòu)體通常是優(yōu)選的，其中R1-R8和n的定義如上。
根據(jù)本發(fā)明的式(1)化合物還可含有流動氫原子，也就是以各種互變形式存在。本發(fā)明還涉及式(1)化合物的全部互變體。
此外，本發(fā)明還包括其它類型的式(1)的吲哚衍生物，例如，溶劑化物如水合物和多晶型物，也就是根據(jù)本發(fā)明的吲哚衍生物的各種不同晶體結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明還包括所有的式(1)的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的適宜的同位素變體。式(1)的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的同位素變體被定義為，其中至少一個原子被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量不同于自然界通常所見的原子質(zhì)量的原子代替?？杉尤胧?1)吲哚衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽的同位素的實例包括氫、碳、氧、硫、氟和氦同位素，如分別為2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O，35S，18F和36CL。式(1)吲哚衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽的某些同位素變體，例如，那些包含放射性同位素如3H或者14C，在醫(yī)藥和/或基質(zhì)組織分布研究中是有用的。氚，也就是3H和碳-14，也就是14C同位素由于易于制備和探測特別優(yōu)選。此外，用同位素如氘，也就是2H取代可得到由更高的代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的某些治療益處，例如提高體內(nèi)半衰期或者降低所需用量，并由此在某些情況下優(yōu)選。本發(fā)明的式(1)吲哚衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽的同位素變體通?？赏ㄟ^通常的方法如通過在下文的示例方法或者在實施例和制備部分描述的制備方法，使用適宜的試劑的適當(dāng)?shù)耐凰刈凅w制備。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及式(1)吲哚衍生物的混合物，以及與其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、同分異構(gòu)體和/或同位素變體形式的混合物。
根據(jù)本發(fā)明，上文所提到的所有的式(1)的吲哚衍生物的形式，除藥學(xué)上可接受的鹽(也就是，所述的溶劑化物、同分異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、絡(luò)合物和同位素變體)之外，在下文(包括權(quán)利要求書)中都定義為式(1)的吲哚衍生物的“衍生物”。
式(1)的吲哚衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生物都是有價值的藥物活性化合物，該化合物用于治療和預(yù)防多種涉及β2受體的疾病，或該受體的激動可產(chǎn)生效益的疾病，特別是過敏和非過敏氣道疾病。
式(1)的吲哚衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽及上述的衍生物能夠根據(jù)本發(fā)明對動物，優(yōu)選哺乳動物，和特別是人類，作為治療和/或預(yù)防藥物給藥。它們可自身，相互的混合物或以至少含有一種有效劑量的式(1)的吲哚衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生物作為活性成分，和藥學(xué)上慣用的無毒性賦形劑和/或添加劑的藥學(xué)制劑的形式給藥。
式(1)化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生物可以是凍干的、噴霧干燥的或蒸干的，以提供固體填料(plug)、粉末，或者結(jié)晶膜或無定形物質(zhì)。微波或射頻干燥可用于此目的。
式(1)化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生物可單獨給藥或與其它藥物聯(lián)合給藥，和通常作為與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的制劑給藥。這里使用的術(shù)語“賦形劑”用于描述不是本發(fā)明化合物的成分。賦形劑的選擇在很大程度上依賴于給藥的具體形式。
在本發(fā)明中，優(yōu)選吸入途徑。
口服給藥式(1)化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生物可口服給藥?？诜o藥包括吞咽，因此化合物進入消化道，或者采用化合物直接從口腔進入血流的含服或舌下給藥。
適宜于口服給藥的制劑包括固體制劑如片劑，含有顆粒、液體，或粉末的膠囊，錠劑(包括充液的)，咀嚼，多顆粒和納米顆粒，凝膠，薄膜(包括粘合劑)，陰道栓劑，噴霧劑和液體制劑。
液體制劑包括懸浮液，溶液，糖漿劑和酏劑。這種制劑可用作軟或硬膠囊的填充劑，一般包含載體，例如，水、乙醇、丙二醇、甲基纖維素或適宜的油，和一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑還可通過固體，例如，從小藥囊再溶解制備。
式(1)化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生物還可以速溶劑型、速崩解劑型使用，如在Liang和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中描述的那些。
根據(jù)本發(fā)明的通常的片劑的組成可包括
*根據(jù)藥物活性調(diào)整量通常的片劑可利用制劑藥劑師已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備，例如，通過直接壓制，成粒(干、濕，或熔融)，熔融固化，擠壓。片劑可包含一層或多層，且可以是涂層的或未涂層的。
適宜于口服給藥的賦形劑的實例包括載體，例如，纖維素，碳酸鹽，磷酸氫鹽，甘露醇和檸檬酸鈉，成粒粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷，羥基丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素和明膠，崩解劑，例如，乙醇酸淀粉鈉和硅酸鹽，潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，和硬脂酸，潤濕劑，例如，月桂基硫酸鈉，防腐劑，抗氧化劑，調(diào)味劑和著色劑。
用于口服給藥的固體制劑可以配制成直接和/或改進釋放的。改進釋放制劑包括延時的，持續(xù)的，脈沖的，二重受控的，靶向的和程序性的釋放。適宜的改進釋放技術(shù)如高能分散、滲透和涂層顆粒的詳細(xì)內(nèi)容可參見Verma等，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。其它改進釋放制劑在美國專利6,106,864中有描述。
腸胃外給藥式(1)化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生物還可以直接進入血流、肌肉或內(nèi)部器官的方式給藥。用于腸胃外給藥的適宜的方式包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、膜內(nèi)、顱骨內(nèi)，肌肉內(nèi)和皮下。用于腸胃外給藥的適宜的設(shè)備包括針(包括顯微針)注射器，無針注射器和輸注設(shè)備。
腸胃外制劑通常是水溶液，其可含有賦形劑如鹽、糖類和緩沖劑(優(yōu)選pH值為3-9)，但在某些應(yīng)用中，更適宜作為無菌非水溶液或者作為干劑形式與適宜的賦形劑如無菌、無熱源水一起使用。
腸胃外制劑在無菌條件下制備，例如，利用凍干法，使用對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)的制藥技術(shù)完成。
用于制備腸胃外溶液的式(1)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生物形式的溶解性可通過適宜的過程，例如，利用高能噴干分散(參見WO01/47495)和/或通過利用適宜的配制技術(shù)，如利用溶解性增高劑增加。
用于腸胃外給藥的制劑可制成直接和/或改進釋放。改進釋放制劑包括延時的，持續(xù)的，脈沖的，二重受控的，靶向的和程序性的釋放。
局部給藥式(1)化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生物還可在皮膚或粘膜上經(jīng)皮局部給藥。用于該目的的通常的制劑包括凝膠，水凝膠，洗液，溶液，乳膏，軟膏，撒布粉，敷料劑，泡沫，薄膜，皮膚貼劑，糯米低囊劑，植入片，海綿狀物，纖維，繃帶和微乳劑。還可使用脂質(zhì)體。通常的載體包括乙醇，水，礦物油，液體凡士林，白凡士林，甘油和丙二醇?？杉尤氪┩冈鰪妱?，參見，例如，F(xiàn)innin and Morgan，J Pharm Sci，88(10)，955-958(October 1999)。
其它局部給藥的方法包括通過離子滲入法、電穿孔、超聲透入法、超聲促滲和無針或顯微針注射遞送。
局部給藥的制劑可制備成直接和/或改進釋放。改進釋放包括延時的，持續(xù)的，脈沖的，二重受控的，靶向的和程序性的釋放。因此，本發(fā)明的化合物可以配制成多種給藥固體制劑，作為植入緩釋型制劑以提供長期釋放活性化合物。
吸入/鼻內(nèi)給藥式(1)化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生物還可鼻內(nèi)或吸入給藥，通常以干粉的形式(單獨，或作為混合物，例如，與無水或一水合物乳糖干混和物，優(yōu)選一水合物，甘露醇，右旋糖苷，麥芽糖，山梨糖醇，木糖醇，果糖，蔗糖或海藻糖干混合物，或作為混和組分顆粒，例如與磷脂混和物)從干粉吸入器或作為氣溶膠從壓力容器、泵、噴射器、噴霧器(優(yōu)選利用水電動力生成細(xì)霧)，或者霧化器噴涂，使用或未使用適宜的推進劑，例如二氯氟甲烷。
壓力容器，泵，噴射器，噴霧器或霧化器含有活性化合物的溶液或懸浮液包含，例如，乙醇(可選擇地，乙醇水溶液)或適宜的用于分散、增溶或延長釋放活性成分的替換劑，推進劑作為溶劑和可選擇的表面活性劑，如山梨糖醇三油酸酯或低聚乳酸。
在使用干粉或懸浮制劑之前，藥物產(chǎn)品要微粉化至適宜于吸入遞送的尺寸(通常低于5微米)。這可通過適宜的粉碎方法，如螺旋噴射碾磨，流化床噴射碾磨，超臨界流體處理以形成納米顆粒，高壓均質(zhì)化，或噴霧干燥。
在霧化器中使用的適宜溶液制劑利用水電動力生成細(xì)霧，每次噴射可含有1μg至20毫克本發(fā)明的化合物，且每次噴射的體積可以在1-100μl變化。通常的制劑可包含式(1)的化合物，丙二醇，無菌水，乙醇和氯化鈉?？捎糜诖姹嫉目蛇x擇的溶劑包括丙三醇和聚乙二醇。
在吸入器或吹入器中使用的膠囊，泡罩和藥筒(由凝膠或HPMC制備)可由含有本發(fā)明粉末混合物的物質(zhì)形成，適宜的粉末基質(zhì)如乳糖，或淀粉和性能改良劑如/-亮氨酸，甘露醇或硬脂酸鎂。
在干粉吸入器和氣溶膠的情況下，劑量單位通過遞送測定量的閥確定。本發(fā)明的單位通常是準(zhǔn)備給藥的劑量或含有0.001-10毫克式(1)化合物的“一噴”?？偟娜談┝客ǔ?.001-40毫克，可以單次劑量給藥或者，更常見的全天的分次劑量。
用于吸入/鼻內(nèi)給藥的制劑可制成直接和/或改進釋放的。改進釋放制劑包括延時的，持續(xù)的，脈沖的，二重受控的，靶向的和程序性的釋放。
調(diào)味劑如薄荷醇或左旋薄荷醇和/或甜味劑如糖精或糖精鈉可以加入到制劑中。
直腸/陰道給藥式(1)化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生物可直腸或陰道給藥，例如，以栓劑、陰道栓，或灌腸劑的形式?？煽芍浅Ｒ姷乃▌┗|(zhì)，但在適當(dāng)時可使用各種替代物。
用于直腸/陰道給藥的制劑可制成直接和/或改進釋放的。改進釋放制劑包括延時的，持續(xù)的，脈沖的，二重受控的，靶向的和程序性的釋放。
眼睛/耳朵給藥式(1)化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生物還可直接對眼睛或耳朵給藥，通常以等滲、調(diào)整pH的無菌鹽水中的微粉化的懸浮液或溶液滴的形式。其它適宜于眼睛和耳朵給藥的制劑包括軟膏，生物可降解(例如，可吸收凝膠海綿，膠原)和不能生物降解的(例如，硅樹脂)植入片，糯米紙囊劑，鏡片和顆?；蚰遗菹到y(tǒng)，如niosomes或脂質(zhì)體。聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸，聚乙烯醇，透明質(zhì)酸，纖維素聚合物，例如，羥基丙基甲基纖維素，羥基乙基纖維素，或甲基纖維素，或雜多糖聚合物，例如，瓊脂糖膠可與防腐劑如苯扎氯銨一起加入。這種制劑還可通過離子電滲療法遞送。
用于眼睛/耳朵給藥的制劑可制成直接和/或改進釋放的。改進釋放制劑包括延時的，持續(xù)的，脈沖的，二重受控的，靶向的和程序性的釋放。
可使用的技術(shù)式(1)化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生物可與可溶性大分子結(jié)構(gòu)如環(huán)糊精或含有聚乙二醇的聚合物結(jié)合以提高它們的溶解性，溶解速率，味覺掩蔽，生物利用率和/或穩(wěn)定性。
藥物-環(huán)糊精絡(luò)合物，例如，通常對于大多數(shù)劑型和給藥途徑有用。包含物和非包含物絡(luò)合物都可使用。作為對直接與藥物絡(luò)合的替代，環(huán)糊精可用作輔助添加劑，也就是用作載體、稀釋液或增溶劑。對于這些目的最通用的是α-、β-和γ-環(huán)糊精，例如可以在國際專利申請?zhí)朩O91/11172，WO94/02518和WO98/55148中可找到。
劑量對于人患者給藥，本發(fā)明的化合物的全部日劑量通常在0.001-5000毫克之間，當(dāng)然依賴于給藥的方式。例如，口服給藥可要求全部日劑量為1-5000毫克，而吸入劑量僅需要0.001-40毫克。全部日劑量可以一次或分次給藥。
這些劑量基于平均體重約為65-70千克的人類患者。對于體重不在上述范圍內(nèi)的患者如兒童和老人，醫(yī)生很容易確定劑量。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，式(1)的吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物或組合物還能夠與一種或多種另外的治療藥聯(lián)合對病人給藥以獲得一些具體的所需的最終治療結(jié)果，如病理生理相關(guān)疾病過程的治療包括，但不限于(i)支氣管狹窄，(ii)炎癥，(iii)過敏，(iv)組織破壞，(v)病征和癥狀如氣喘，咳嗽。第二和更多的附加治療藥還可是式(1)吲哚衍生物，其藥學(xué)上可接受鹽，衍生物或其組合物，或本領(lǐng)域已知的一種或多種β2激動劑。更常見的是，第二和更多的治療藥選自不同類的治療藥。
如此處所用，術(shù)語“共同給藥”、“聯(lián)合給藥”和“與……聯(lián)合”指的是式(1)的吲哚衍生物和一種或多種其它治療藥，意指和包括下述情形·這種吲哚衍生物和治療藥同時給藥需要治療的病人，當(dāng)這些組分一起制成單一劑型時，其基本上同時對病人釋放所述的組分，·這種吲哚衍生物和治療藥基本上是同時給藥需要治療的病人，當(dāng)這些組分各自分開制成單獨的劑型時，其基本上同時被所述的病人使用，其中基本上同時對所述的病人釋放所述的組分，·這種吲哚衍生物和治療藥基本上是順序給藥需要治療的病人，當(dāng)這些組分各自分開制成單獨的劑型時，病人以明顯的給藥時間間隔順序使用它們，其中所述的組分基本上在不同的時間釋放給所述的病人；和·這種吲哚衍生物和治療藥基本上是順序給藥需要治療的病人，當(dāng)這些組分一起制成單一劑型時，其以受控的方式釋放所述的組分，其中它們在相同的和/或不同的時間被所述的病人同時、順序和/或重疊使用。
其中，各個部分可以相同或不同的途徑給藥。
可與式(1)衍生物，或藥學(xué)上可接受鹽，衍生物或其組合物聯(lián)合使用的其它適宜的治療藥的例子包括，但不限于(a)5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，(b)白細(xì)胞三烯拮抗劑(LTRAs)，包括LTB4，LTC4，LTD4和LTE4拮抗劑，(c)組胺受體拮抗劑，包括H1和H3拮抗劑，(d)用于減充血劑的α1-和α2-腎上腺素受體激動劑血管收縮劑擬交感作用藥，(e)蕈毒堿M3受體拮抗劑或抗膽堿藥，(f)PDE抑制劑，例如PDE3，PDE4和PDE5抑制劑，(g)茶堿，(h)色甘酸鈉，(i)COX抑制劑，非選擇性和選擇性COX-1或COX-2抑制劑(NSAIDs)，(j)口服和吸入糖皮質(zhì)激素，(k)單克隆抗體激活對抗內(nèi)原性發(fā)炎實體，(i)抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-a)劑，(m)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑，(n)激肽-Br-和B2-受體拮抗劑，(o)免疫抑制劑，(p)金屬蛋白基質(zhì)抑制劑(MMPs)，(q)速激肽NK，NK2和NK3受體拮抗劑，(r)彈性蛋白酶抑制劑，
(s)腺苷A2a受體激動劑，(t)尿激酶抑制劑，(u)作用于多巴胺受體的化合物，例如D2激動劑，(v)NFkβ通道調(diào)節(jié)劑，例如IKK抑制劑，(w)能夠歸為粘液溶解藥或止咳藥的藥劑，和(x)抗生素。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式(1)的吲哚衍生物和下述化合物的聯(lián)合-糖皮質(zhì)激素，特別是降低了全身副作用的吸入糖皮質(zhì)激素，包括強的松，氫化潑尼松，9-去氟膚輕松，丙炎松，倍氯美松二丙酸酯，丁地去炎松，環(huán)縮松，氟地松丙酸鹽，和莫美達松糠酸鹽，或-蕈毒堿M3受體拮抗劑或抗膽堿藥，包括特別是異丙托品鹽，也就是溴化物，tiotropium鹽，也就是溴化物，乙東莨菪堿鹽，也就是溴化物，perenzepine，和替侖西平。
應(yīng)該理解，這里對治療的所有說明包括治療性的，減輕性的和預(yù)防性的治療。下面說明涉及可能使用式(1)衍生物治療應(yīng)用。
式(1)的吲哚衍生物與β2受體具有相互作用的能力，因此具有廣泛的治療用途，如下文所描述的，因為β2受體在所有的哺乳動物生理學(xué)上所起的主要作用。
因此，本發(fā)明的另一個方面涉及式(1)的吲哚衍生物，或藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物或其組合物，用于治療疾病，障礙和涉及β2受體的病癥。更具體而言，本發(fā)明還涉及式(1)的吲哚衍生物，或藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物或其組合物，用于治療疾病，障礙和病癥，選自·各種類型病因?qū)W或發(fā)病機理的哮喘，特別是選自特應(yīng)性哮喘，非特應(yīng)性哮喘，過敏性哮喘，IgE-介導(dǎo)的特應(yīng)性支氣管哮喘，支氣管哮喘，特發(fā)性氣喘，真氣喘，由病理生理故障引起的內(nèi)源性哮喘，由環(huán)境因素引起的內(nèi)源性哮喘，由環(huán)境因素引起的外因性氣喘，未知的或不明確病因的特發(fā)性氣喘，非特應(yīng)性哮喘，支氣管炎哮喘，肺氣腫哮喘，鍛煉誘導(dǎo)哮喘，過敏原誘導(dǎo)哮喘，冷空氣誘導(dǎo)哮喘，職業(yè)引起的哮喘，由細(xì)菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的傳染性哮喘，非過敏性哮喘，初期哮喘，喘鳴嬰兒綜合癥和細(xì)支氣管炎。
·慢性或急性支氣管狹窄，慢性支氣管炎，小氣道阻塞，和肺氣腫，
·各種類型病因?qū)W或發(fā)病機理的阻塞性或炎性氣道疾病，特別是選自慢性嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)的阻塞性或炎性氣道疾病，COPD包括慢性支氣管炎，肺氣腫或與COPD有關(guān)或無關(guān)的呼吸困難，不可逆、漸進性氣道阻塞為特征的COPD，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，其它藥物治療后的氣道高度反應(yīng)性氣道惡化和與肺高血壓有關(guān)的氣道疾病，·各種類型病因?qū)W或發(fā)病機理的支氣管炎，特別是選自以下的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎，花生仁吸入性支氣管炎，卡他性支氣管炎，格魯布性支氣管炎，干性支氣管炎，傳染性哮喘支氣管炎，增生性的支氣管炎，葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎和肺泡性支氣管炎，·各種類型病因?qū)W或發(fā)病機理的支氣管擴張，特別是選自以下的支氣管擴張圓柱狀支氣管擴張，囊狀支氣管擴張，梭形支氣管擴張，細(xì)支氣管擴張，囊狀支氣管擴張，干性支氣管擴張和濾泡性支氣管擴張，·早產(chǎn)，和其它類型的疾病以及病癥如炎性和過敏性皮膚病，牛皮癬和增殖性皮膚病。
本發(fā)明的另一個方面還涉及式(1)的吲哚衍生物，或藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物或其組合物在制備具有β2激動劑活性的藥物中的用途。特別地，本發(fā)明涉及式(1)的吲哚衍生物，或藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物或其組合物在制備用于治療β2介導(dǎo)的疾病和/或病癥的藥物，特別是上面所列的疾病和/或病癥中的用途。
因此，本發(fā)明提供了一種特別令人感興趣的治療哺乳動物(包括人類)的方法，包括使用有效量的式(1)的吲哚衍生物，或藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物或其組合物治療所述哺乳動物。更準(zhǔn)確地，本發(fā)明提供一種特別令人感興趣的治療哺乳動物(包括人類)的β2介導(dǎo)的疾病和/或病癥，特別是上面所列的疾病和/或病癥的方法，包括使用有效量的式(1)的吲哚衍生物，或藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物治療所述哺乳動物。
下列實施例描述了式(1)的吲哚衍生物的制備實施例15-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(2-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(制備例1.67mg，0.11mmol)在甲醇和(4.0ml)和水(2.4ml)的混合物中的溶液用氟化銨(40mg，1.08mmol)處理，所得的懸浮液在40℃加熱16小時。在真空中除去溶劑，殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5轉(zhuǎn)換為85∶15∶1.5，體積)洗脫得到無色固體化合物(38mg)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.35-7.19(5H，m)，7.03-6.96(4H，m)，6.93-6.89(1H，m)，6.63-6.61(1H，d)，4.65-4.62(1H，m)，4.59(2H，s)，4.57(2H，s)，3.88(3H，s)，3.09-3.04(1H，m)，2.98-2.93(1H，m)，2.85-2.69(3H，m)，1.14-1.12(3H，d)ppm.LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+504。
分析實驗值C 65.86；H 6.57；N 7.71；C29H33N3O5。1.4H2O理論值C 65.87；H 6.82；N 7.95。
旋光度[a]D25＝-351.070.4mg/ml甲醇，365nm實施例25-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-[4-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚-2-甲酰胺 根據(jù)上述的方法，由5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-[4-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(制備例2)制備，得到淡黃色的標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.65-7.63(2H，m)，7.57-7.55(2H，m)，7.34-7.32(2H，m)，7.17(1H，s)，7.03-6.94(3H，m)，6.60-6.58(1H，d)，4.67(2H，s)，4.61-4.58(1H，m)，4.55(2H，s)，3.00-2.89(2H，m)，2.78-2.67(3H，m)，1.12-1.10(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+542。
實施例3N-(2，6-二甲氧基芐基)-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基}-1H-吲哚-2-甲酰胺 根據(jù)上述的方法，由5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(2，6-二甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(制備例3)制備，得到無色固體標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.29-7.24(3H，m)，7.16(1H，bs)，6.97-6.92(3H，m)，6.66(2H，d)，6.58(1H，d)，4.66(2H，s)，4.59-4.55(1H，m)，4.54(2H，s)，3.66(6H，s)，2.94-2.86(2H，m)，2.70-2.64(3H，m)，1.08(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+534，[M+Na]+556。
分析實驗值C 66.42；H 6.69；N 7.88；C29H33N3O5.0.52H2O理論值C 66.36；H 6.69；N 7.74。
實施例4[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(3-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
根據(jù)上述的方法，由5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(3-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(制備例4)制備，得到無色泡沫狀標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.34-4.31(2H，d)，7.26-7.21(1H，t)，7.18-7.17(1H，m)，7.05-6.94(5H，m)，6.82-6.80(1H，m)，6.61-6.59(1H，d)，4.62-4.56(5H，m)，3.77(3H，s)，3.02-2.89(2H，m)，2.76-2.69(3H，m)，1.12-1.10(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+504。
實施例55-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基}-1H-吲哚-2-甲酰胺 根據(jù)上述的方法，由5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-[2-(3-甲氧苯基)乙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(制備例5)制備，得到無色泡沫狀標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)S＝7.33-7.31(2H，d)，7.21-7.17(2H，m)，7.01-6.93(3H，m)，6.85-6.84(2H，m)，6.77-6.74(1H，m)，6.61-6.59(1H，d)，4.63-4.60(1H，m)，4.56(2H，s)，3.74(3H，s)，3.62-3.58(2H，t)，3.03-2.98(1H，m)，2.94-2.88(3H，m)，2.81-2.67(3H，m)，1.12-1.10(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+518。
實施例65-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2，4-二氯芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用實施例1中所述的方法和制備例6中的酰胺制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.48-7.47(1H，d)，7.44-7.42(1H，d)，7.34-7.30(3H，m)，7.17(1H，s)，7.05(1H，s)，7.03-6.95(2H，m)，6.61-6.59(1H，d)，4.65(2H，s)，4.63-4.59(1H，m)，4.55(2H，s)，3.03-2.98(1H，m)，2.96-2.91(1H，m)，2.80-2.68(3H，m)，1.13-1.11(3H，d)ppm。
LRMS(APCI)m/z[MH]+542。
實施例75-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(3-羥基-2.6-二甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用實施例1中所述的方法和制備例8中的酰胺制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.30(2H，m)，7.17(1H，bd)，6.96(2H，m)，6.80(1H，d)，6.64(1H，d)，6.60(1H，d)，4.65(3H，s)，4.60(1H，m)，4.55(2H，s)，3.85(3H，s)，3.81(3H，s)，2.95(2H，m)，2.72(3H，m)，1.10(3H，d)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+Na]+572.。
實施例85-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-芐氧基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-芐氧基-6-甲氧芐基)-1H-吲哚-2氨甲酰 利用實施例1中所述的方法和制備例9中的酰胺制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.45(2H，m)，7.37(2H，m)，7.30(3H，m)，7.16(1H，d)，6.95(3H，m)，6.58(1H，d)，6.32(2H，s)，5.12(2H，s)，4.58(1H，m)，4.56(2H，s)，4.51(2H，s)，3.82(6H，s)，2.90(2H，m)，2.68(3H，m)，1.08(3H，d)ppm.。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+640，[M＝Na]+662。
實施例95-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(4-羥基-2，6-二甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 在10％的鈀/碳催化劑(20mg)的存在下，實施例8(137mg，182微摩爾)在乙醇(20ml)中，在50psi和30℃下氫化6小時。所得混合物通過助濾劑過濾，除去溶劑。粗產(chǎn)物通過用色譜法純化(0-7％甲醇的CH2CI2和1％NH3溶液)，得到澄清的玻璃狀物(73mg)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.37(1H，s)，7.34(1H，d)，7.24(1H，bd)，7.03(2H，bd)，6.96(1H，s)，6.67(1H，d)，6.13(2H，s)，4.71(1H，m)，4.59(2H，s)，4.54(2H，s)，3.80(6H，s)，3.22(1H，m)，2.96(3H，m)，2.75(1H，m)，1.16(3H，d)ppm.。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+550，[M+Na]+572。
實施例105-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-芐氧基-6-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
利用實施例1所述的方法和制備例10中的酰胺制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.74(1H，bd)，7.36(6H，m)，7.15(1H，bd)，6.96(3H，m)，6.86(1H，d)，6.73(1H，d)，6.68(1H，d)，6.58(1H，d)，5.16(2H，s)，4.72(2H，s)，4.59(1H，m)，4.54(2H，s)，3.87(3H，s)，3.87(3H，s)，2.893(2H，m)，2.70(3H，m)，1.09(3H，d)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+610，[M+Na]+632。
實施例115-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-羥基-6-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用實施例9中所述的方法和實施例10中的醚胺制備。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ＝11.45(1H，s)，9.99(1H，bs)，9.14(1H，bs)，8.62(1H，bs)，7.31(1H，s)，7.28(1H，d)，7.22(1H，d)，7.12(1H，s)，7.08(1H，t)，6.96(2H，dt)，6.65(1H，d)，6.36(2H，t)，4.94(2H，m)，4.42(5H，m)，3.77(3H，s)，2.82-2.73(2H，m)，2.60(1H，d)，2.43(1H，m)，0.89(3H，d)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+520，[M+Na]+542。
實施例125-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2，6-二氟芐基)-1H-吲哚-2氨甲酰 將制備例11的酸(145mg，292limol)的DMF(1ml)溶液用2，6-二氟芐基胺(43mg，301μmol)，吡啶(26mg，325μmol)，HOBt(43mg，320μmol)的DMF(1ml)溶液和WSCDI(62mg，322μmol)的DMF(1ml)溶液處理，并搖晃混合物過夜。在真空下除去溶劑并用DCM(2ml)和水(0.5ml)代替。有機相利用PTFE玻璃筒分離，并在真空下除去溶劑。向粗產(chǎn)物中加入在甲醇(1.9ml)和水(1.1ml)中的氟化銨溶液(108mg，292μmol)，在40℃下?lián)u晃混合物過夜。真空除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶于DMSO(1ml)中，過濾，然后用反相HPLC純化。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.49(1H，s)，7.44-7.42(1H，d)，7.39-7.32(2H，m)，7.15-7.11(2H，m)，7.06(1H，s)，7.02-6.94(2H，m)，6.78-6.76(1H，d)，4.87(1H，由于溶劑部分模糊)，4.68(2H，s)，4.65(2H，s)，3.61-3.54(1H，m)，3.26-3.12(3H，m)，2.87-2.81(1H，m)，1.26-1.25(3H，d)ppm。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+實驗值510.2178；理論值510.2199。
實施例135-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-氯芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用實施例12中的方法和制備例11中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.52(1H，s)，7.46-7.40(3H，m)，7.34(1H，s)，7.29-7.26(2H，m)，7.15-7.13(3H，m)，6.78-6.76(1H，d)，4.89(1H，由于溶劑部分模糊)，4.69(2H，s)，4.65(2H，s)，3.63-3.55(1H，m)，3.28-3.113(3H，m)，2.89-2.83(1H，m)，1.28-1.26(3H，d)ppm。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+實驗值508.1979；理論值508.1998。
實施145-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基]-N-(2-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用實施例12中所述的方法和制備例11中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.51(1H，s)，7.45-7.40(2H，m)，7.37-7.26(2H，m)，7.16-7.07(5H，m)，6.78-6.76(1H，d)，4.88(1H，由于溶劑部分模糊)，4.66-4.64(4H，m)，3.63-3.54(1H，m)，3.27-3.13(3H，m)，288-2.82(1H，m)，1.27-1.26(3H，d)ppm。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+實驗值492.2274；理論值492.2293.
實施例155-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(4-羥基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用實施例12所述的方法和制備例11中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.50(1H，s)，7.44(1H，d)，7.34(1H，s)，7.19(2H，d)，7.15-7.11(2H，m)，7.06(1H，s)，6.78-6.73(3H，m)，4.88(1H，由于溶劑部分模糊)，4.65(2H，s)，4.48(2H，s)，3.61-3.53(1H，m)，3.27-3.13(3H，m)，2.88-2.82(1H，m)，1.27-1.26(3H，d)ppm。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+實驗值490.2321；理論值490.2337。
實施例165-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基氨基)丙基}-N-(3-羥基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用實施例12所述的方法和制備例11中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.51(1H，s)，7.46-7.43(1H，d)，7.34(1H，s)，7.16-7.03(4H，m)，6.83-6.76(3H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.90(1H，由于溶劑部分模糊)，4.65(2H，s)，4.53(2H，s)，3.63-3.54(1H，m)，3.27-3.13(3H，m)，2.88-2.82(1H，m)，1.27-1.26(3H，d)ppm。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+實驗值490.2319；理論值490.2337。
實施例175-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-甲硫基芐基)-1H-吲哚-2-氨甲酰 利用實施例12所述的方法和制備例11中的酸制備，使用2當(dāng)量的吡啶。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.52(1H，s)，7.45-7.43(1H，d)，7.35-7.26(4H，m)，7.17-7.11(4H，m)，6.77(1H，d)，4.88(1H，由于溶劑部分模糊)，4.66-4.65(4H，m)，3.63-3.55(1H，m)，3.27-3.13(3H，m)，2.88-2.83(1H，m)，2.50(3H，s)，1.27(3H，d)ppm。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+實驗值520.2246；理論值520.2265。
實施例185-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基-N-(4-甲硫基芐基)-1H-吲哚-2-氨甲酰 利用實施例12所述的方法和制備例11中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.51(1H，s)，7.44(1H，d)，7.34-7.29(3H，m)，7.25-7.23(2H，m)，7.15-7.12(2H，m)，7.07(1H，s)，6.77(1H，d)4.88(1H，由于溶劑部分模糊)，4.65(2H，s)，4.55(2H，s)，3.61-3.56(1H，m)，3.27-3.12(3H，m)，2.88-2.82(1H，m)，2.45(3H，s)，1.27-1.26(3H，d)ppm。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+實驗值520.2245；理論值520.2265。
實施例195-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2，3-二甲氧芐基)-1H-吲哚-2氨甲酰 利用實施例12所述的方法和制備例11中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.51(1H，s)，7.44(1H，d)，7.34(1H，s)，7.15-7.12(2H，m)，7.09(1H，s)，7.05-6.99(1H，m)，6.96-6.92(2H，m)，6.77(1H，d)，4.88(1H，由于溶劑部分模糊)，4.65(2H，s)，4.62(2H，s)，3.86(3H，s)，3.85(3H，s)，3.61-3.55(1H，m)，3.27-3.13(3H，m)，2.88-2.82(1H，m)，1.27-1.26(3H，d)ppm。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+實驗值534.2579；理論值534.2599。
實施例205-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基氨基)丙基}-N-(2，4-二甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-氨甲酰 利用實施例12所述的方法和制備例11中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.50(1H，s)，7.43(1H，d)，7.34(1H，s)，7.19(1H，d)，7.15-7.09(2H，m)，7.07(1H，s)，6.77(1H，d)，6.55(1H，s)，6.51-6.44(1H，m)，4.89(1H，由于溶劑部分模糊)，4.65(2H，s)，4.51(2H，s)，3.85(3H，s)，3.78(3H，s)，3.62-3.56(1H，m)，3.27-3.13(3H，m)，2.88-2.82(1H，m)，1.27-1.26(3H，d)ppm。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+實驗值534.2577；理論值534.2599。
實施例215-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-乙氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用實施例12所述的方法和制備例11中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.51(1H，s)，7.44(1H，d)，7.34(1H，s)，7.28-7.20(2H，m)，7.15-7.12(2H，m)，7.09(1H，s)，6.96-6.94(1H，d)，6.91-6.87(1H，t)，6.78(1H，)，4.89(1H，由于溶劑部分模糊)，4.65(2H，s)，4.61(2H，s)，4.10(2H，q)，3.62-3.56(1H，m)，3.27-3.13(3H，m)，2.88-2.82(1H，m)，1.44-1.40(3H，t)，1.28-1.26(3H，d)ppm。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+實驗值518.2631；理論值518.2650。
實施例225-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基氨基)丙基}-N-芐基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用實施例12所述的方法和制備例11中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.54-7.27(9H，m)，7.14-7.12(2H，m)，6.77(1H，d)，5.08-4.92(1H，m)，4.90(2H，由于溶劑部分模糊)，4.64(2H，s)，3.61-3.53(1H，m)，3.28-3.05(6H，m)，2.87-2.81(1H，m)，1.26-1.25(3H，d)ppm。
LRMS(APCI)m/z[M+H]+488，[M-H]-486。
實施例23[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-芐基-1H-吲哚-2-甲酰胺
利用實施例12所述的方法和制備例11中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.51(1H，s)，7.44(1H，d)，7.38-7.30(5H，m)，7.26-7.23(1H，m)，7.15-7.12(2H，m)，7.08(1H，s)，6.78-6.76(1H，d)，4.88(1H，由于溶劑部分模糊)，4.65(2H，s)，4.59(2H，s)，3.61-6.56(1H，m)，3.27-3.13(3H，m)，2.88-2.82(1H，m)，1.27(3H，s)ppm。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+實驗值474.2370；理論值474.2388。
實施例24[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(4-氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用實施例12所述的方法和制備例11中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.88(1H，d)，7.74(1H，d)，7.33-7.57(7H，m)，7.13(2H，m)，7.05(2H，t)，6.77(1H，d)，4.85(1H，m)，4.65(2H，s)，4.56(2H，s)，3.54-3.62(1H，m)，3.13-3.27(3H，m)，2.81-2.88(1H，m)，1.27(3H，d)ppm。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+實驗值492.2275；理論值492.2300。
實施例255-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-甲氧基-3-甲基-芐基)-1H-吲哚-2氨甲酰 利用實施例12所述的方法和制備例46中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.44(1H，s)，7.38(1H，d)，7.27(1H，s)，7.17(1H，d)，7.12-7.05(4H，m)，6.99(1H，t)，6.70(1H，d)，4.65(2H，s)，4.61(3H，s)，3.80(3H，s)，3.12-2.95(4H，m)，2.79(1H，m)，2.30(3H，s)，1.19(3H，d)ppm。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+實驗值518.2650，C30H36N3O5理論值518.2646。
實施例265-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基笨基)乙基}氨基)丙基}-N-(3-甲氧基-2-甲基芐基)-1H-吲哚-2氨甲酰 利用實施例12所述的方法和制備例45中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.56(2H，d)，7.15(1H，d)，7.09(1H，d)，7.01-6.95(4H，m)，6.83(1H，d)，6.60(1H，d)4.59(2H，s)，4.55(2H，s)，3.80(3H，s)，3.01-2.95(2H，m)，2.80-2.62(3H，m)，2.25(3H，s)，1.13(3H，d)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+518.63實施例271-乙基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基氨基)丙基}-N-(2，6-二甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-氨甲酰 利用實施例12所述的方法和制備例31中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.31-7.24(3H，m)，7.16(1H，bs)，7.02-6.96(2H，m)，6.75-6.58(4H，m)，4.64-4.50(7H，m)，3.86(6H，s)，2.99-2.91(2H，m)，2.74-2.67(3H，m)，1.33(3H，t)，1.11(3H，d)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+562，[M+Na]+584。
實施例281-乙基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-乙氧基芐基)-1H-吲哚-2氨甲酰 利用實施例12所述的方法和制備例31中的酰胺制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.32-7.23(4H，m)，7.16(1H，bs)，7.03-6.89(5H，m)，6.60(1H，d)，4.61-4.50(7H，m)，3.87(3H，s)，2.96-2.89(2H，m)，2.73-2.65(3H，m)，1.32(3H，t)，1.10(3H，d)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+532，[M+Na]+554。
實施例291-乙基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(4-氯芐基)-1H-吲哚-2氨甲酰 利用實施例12所述的方法和制備例31中的酰胺制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.37-7.30(6H，m)，7.16(1H，bs)，7.04-7.01(1H，m)，6.97-6.95(2H，m)，6.60(1H，d)，4.60-4.49(7H，m)，2.96-2.88(2H，m)，2.72-2.64(3H，m)，1.32(3H，t)，1.10(3H，d)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+536，[M+Na]+558。
實施例301-甲基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2，6-二甲氧芐基)-1H-吲哚-2-氨甲酰 利用實施例12所述的方法和制備例26中的酰胺制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.28-7.24(3H，m)，7.13(1H，bs)，7.00(1H，d)，6.91(1H，d)，6.77(1H，s)，6.65(2H，d)，6.53(1H，d)，4.65(2H，s)，4.59-4.56(1H，m)，4.49(2H，s)，3.96(3H，s)，3.87(6H，s)，2.98-2.92(2H，m)，2.72-2.63(3H，m)，1.11(3H，m)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+548，[M+Na]+570。
實施例311-甲基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基笨基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用實施例12所述的方法和制備例26中的酰胺制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.32-7.24(4H，m)，7.12(1H，bs)，7.02-6.89(5H，m)，6.53(1H，d)，4.58-4.53(3H，m)，4.49(2H，s)，3.97(3H，s)，3.89(3H，s)，2.95-2.88(2H，m)，2.75-2.59(3H，m)，1.12-1.10(3H，m)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+518，[M+Na]+540。
實施例321-甲基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(4-氯芐基)-1H-吲哚-2氨甲酰 利用實施例12所述的方法和制備例26中的酰胺制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.39-7.27(6H，m)，7.11(1H，bs)，7.02(1H，d)，6.95(1H，s)，6.91(1H，d)，6.54(1H，d)，4.57-4.54(3H，m)，4.49(2H，s)，3.99(3H，s)，2.95-2.89(2H，m)，2.77-2.60(3H，m)，1.11(3H，d)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+522，[M+Na]+544實施例335-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丁基]-N-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 用甲酸銨(70mg，1.1mmol)和碳(10mg)載體上的氫氧化鈀(10mg)處理制備例40(158mg，220μmol)的甲醇(10ml)溶液，加熱回流2小時。然后向其中加入氟化銨(40mg，1.1mmol)的水(1ml)溶液，并在40℃下攪拌所得混合物24小時。此后，除去其中的溶劑，粗產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯，用水(含1％0.88氨)洗滌并干燥(Na2SO4)。用色譜法(2-5％甲醇、CH2CI2和0.3％NH3溶液)提純所得產(chǎn)物，得到無色固體(66mg)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.38-7.15(5H，m)，7.04-6.88(5H，m)，6.60-6.54(1H，d)，4.59(2H，s)，4.58-4.52(3H，m)，3.86(3H，s)，2.89-2.59(5H，m)，1.61-1.39(2H，m)，0.98-0.94(3H，t)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+518，[M+Na]+540。
實施例345-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丁基}-N-(2，6-二甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-氨甲酰
利用實施例33中所述的方法和制備例41中的醚制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.38-7.12(4H，m)，6.98-6.90(3H，m)，6.68-6.65(2H，d)，6.58-6.56(1H，d)，4.66(2H，s)，4.58-4.53(3H，m)，3.86(6H，s)，2.88-2.59(5H，m)，1.60-1.38(2H，m)，0.98-0.93(3H，t)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+548，[M+Na]+570。
實施例355-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丁基}-N-(2-乙氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用實施例33中所述的方法和制備例42中的醚制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.35-7.16(5H，m)，7.04-6.88(5H，m)，6.58-6.56(1H，d)，4.61(2H，s)，4.58-4.52(3H，m)，4.15-4.06(2H，q)，2.90-2.59(5H，m)，1.62-1.40(5H，m)，0.98-0.93(3H，t)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+532，[M+Na]+554。
實施例365-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丁基]-N-芐基-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用實施例33中所述的方法和制備例39中的醚制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.41-6.92(11H，m)，6.58-6.56(1H，d)，4.59(2H，s)，4.57-4.51(3H，m)，2.88-2.58(5H，m)，1.62-1.38(2H，m)，0.98-0.92(3H，t)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+488，[M+Na]+510。
以下制備例描述了在前述實施例中所用的某些中間體的制備方法。
制備例15-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
用三乙基胺(0.15ml，0.55mmol)和2-甲氧芐基胺(0.07ml，0.55mmol)處理5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-1H-吲哚-2-羧酸(制備例11，0.25g，0.50mmol)，1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯化物(106mg，0.55mmol)，羥基苯并三唑(75mg，0.55mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，所得懸浮液在室溫的氮氛圍下攪拌18小時。在真空中除去溶劑，殘留物使用二氯甲烷(50ml)和飽和的碳酸氫鈉(20ml)水溶液分配。分離有機相、干燥(硫酸鈉)且在真空中除去溶劑。殘留物利用快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷甲醇(95∶5轉(zhuǎn)換為90∶10，體積)洗脫，得到無色泡沫狀標(biāo)的化合物(76mg)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.35-7.23(4H，m)，7.16(1H，s)，7.05(1H，s)，7.01-6.89(4H，m)，6.62-6.59(1H，d)，4.70-4.67(1H，t)，4.60-4.57(4H，m)，3.89(3H，s)，3.01-2.96(1H，m)，2.93-2.88(1H，m)，2.75-2.61(3H，m)，1.11-1.10(3H，d)，0.73(9H，s)，-0.08(3H，s)，-0.25(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+618。
分析實驗值C 66.98；H 7.67；N 6.70；C35H47N3O5Si.0.5H2O理論值C67.06；H 7.72；N 6.70。
制備例25-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基1}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-[4-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚-2-甲酰胺 按照制備4-三氟甲基芐基胺制備5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(2-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的相似方法制備，得到淺棕色泡沫狀標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.65-7.63(2H，m)，7.57-7.55(2H，m)，7.40-7.38(2H，m)，7.21(1H，s)，7.08-7.04(2H，m)，6.99-6.97(1H，d)，6.67-6.65(1H，d)，4.80-4.77(1H，m)，4.68(2H，s)，4.64-4.57(2H，m)，3.08-3.02(2H，m)，2.86-2.78(3H，m)，1.18-1.17(3H，d)，0.74(9H，s)，-0.05(3H，s)，-0.23(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+656。
制備例35-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基1-N-(2.6-二甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用2，6-二甲氧芐基胺按照制備5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-[羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(2-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的相似方法制備，得到淡黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，用CD3OD)δ＝7.35-7.28(3H，m)，7.18(1H，bs)，7.02-6.95(3H，m)，6.71(2H，d)，6.63(1H，d)，4.70-4.68(3H，m)，4.62-4.56(2H，m)，3.90(6H，s)，3.00-2.89(2H，m)，2.72-2.62(3H，m)，1.11(3H，d)，0.76(9H，s)，-0.05(3H，s)，-0.22(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+648，[M+Na]+670。
制備例45-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基乙基)氨基)丙基]-N-(3-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用3-甲氧芐基胺按照制備5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(2-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的相似方法制備，得到淺棕色泡沫狀標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.36-7.34(2H，m)，7.25-7.21(1H，t)，7.17(1H，s)，7.05-7.00(2H，m)，6.95-6.94(3H，m)，6.82-6.80(1H，m)，6.62-6.60(1H，d)，4.71-4.68(1H，m)，4.62-4.54(4H，m)，3.77(3H，s)，3.02-2.90(2H，m)，2.73-2.64(3H，m)，1.12-1.10(3H，d)，0.71(9H，s)，-0.09(3H，s)，-0.26(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+618。
分析實驗值C 66.45；H 7.57；N 6.63；C35H47N3O5Si。0.85H2O理論值C66.39；H 7.75；N 6.64。
制備例55-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基乙基氨基)丙基]-N-[2-(3-甲氧苯基)乙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用3-甲氧基苯乙基胺按照制備5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(2-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的相似方法制備，得到淺棕色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.35-7.33(2H，m)，7.20-7.16(2H，m)，7.02-6.99(1H，m)，6.95-6.93(2H，m)，6.84-6.83(2H，m)，6.77-6.74(1H，m)，6.63-6.61(1H，d)，4.73-4.71(1H，m)，4.62-4.55(2H，m)，3.74(3H，s)，3.62-3.59(2H，t)，3.09-3.04(1H，m)，用2.98-2.85(4H，m)，2.76-2.68(2H，m)，1.13-1.12(3H，d)，0.72(9H，s)，-0.08(3H，s)，-0.25(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+632。
制備例65-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(2，4-二氯芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用制備例1中所述的方法和制備例11中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.47(1H，s)，7.42(1H，m)，7.33-7.29(3H，m)，7.15(1H，s)，7.07(1H，s)，7.00(1H，d)，6.93(1H，d)，6.60(1H，d)，4.67(13H，m)，4.60-4.53(2H，m)，2.98(1H，m)，2.90(1H，m)，2.73(2H，m)，2.63(1H，m)，1.10(3H，d)，0.72(9H，s)，-0.09(3H，s)，-0.26(3H，s)。
LRMS(APCI)m/z[M]+656。
制備例75-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(3-芐氧基-2.6二甲氧基苯基H-吲哚-2-甲酰胺 利用制備例1中所述的方法，制備例11中的酸和制備例59中的胺制備。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ＝-0.21(3H，s)，-0.05(3H，s)，0.78(9H，s)，1.10(3H，bs)，2.55-2.95(3H，m)，3.85(3H，s)，3.98(3H，s)，4.60(3H，s)，4.78(2H，d)，5.10(2H，s)，6.50-6.70(3H，m)，6.78-6.98(5H，m)，7.27-7.43(6H，m)，9.15(1H，s)。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+，754，[M+Na]+776。
制備例85-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(3-羥基-2，6-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 在50psi和30℃下，利用鈀/碳(10％，20mg)氫化制備例7(137mg，182微摩爾)。反應(yīng)混合物用助濾劑過濾并除去溶劑。粗產(chǎn)物用色譜法(0-7％甲醇的CH2CI2溶液1％氨)，得到澄清的玻璃狀物(73mg)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝-0.27(3H，s)，-0.10(3H，s)，0.72(9H，s)，1.09(3H，m)，2.69(3H，m)，3.13(2H，m)，3.34(3H，m)，3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，4.56(1H，d)，4.65(2H，bs)，4.92(3H，m)，6.59(1H，d)，6.62(1H，d)，6.80(1H，d)，6.93(1H，d)，6.97(2H，s)，6.99(1H，s)，7.15(1H，s)，7.30(2H，m)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+，664，[M+Na]+，696。
制備例95-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(4-芐氧基-2，6-二甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用制備例1中所述的方法，制備例11中的酸和制備例49中的胺制備。
1HNMR(400MHz，CDCI3)δ＝-0.24(3H，s)，-0.07(3H，s)，0.75(9H，s)，10.6(3H，d)，2.53(1H，m)，2.68(2H，m)，2.86(2H，m)，3.83(6H，s)，4./60(3H，bs)，4.69(2H，d)，5.06(2H，s)，6.23(2H，s)，6.60(3H，m)，6.76(1H，s)，6.93(2H，t)，7.26(1H，m)，7.33-7.45(6H，m)，9.38(1H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+，754，[M+Na]+，776。
制備例105-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(2-芐氧基-6-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用制備例1中所述的方法，制備例11中的酸和制備例59中的胺制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝-0.23(3H，s)，-0.06(3H，s)，0.76(9H，s)，1.07(3H，d)，2.54(1H，m)，2.68(2H，m)，2.86(2H，m)，3.38(3H，s)，4.60(1H，s)，4.84(2H，s)，5.15(2H，s)，6.43(1H，s)，6.60(1H，t)，6.67(1H，d)，6.76(1H，d)，6.82(1H，t)，6.94(2H，d)，7.23(2H，m)，7.34-7.41(3H，m)，7.48(2H，m)，9.26(1H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+，724，[M+Na]+，746。
制備例115-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-1H-吲哚-2-羧酸
用氫氧化鈉(59mg，1.46mmol)的水(1ml)溶液處理5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯(制備例12，0.30g，0.59mmol)的1，4-二噁烷(10ml)溶液，得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物加熱到90℃保持30分鐘，然后冷卻至室溫。在真空中除去溶劑，殘留物溶解在水中，并用加入2N的鹽酸將pH值調(diào)到7。過濾得到固體物質(zhì)，在二氯甲烷和甲醇(20ml體積比90∶10)的混合物中溶解，干燥(硫酸鎂)，并在真空中除去溶劑，得到淡橙色泡沫狀標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.47-7.42(2H，m)，7.27(1H，s)，7.11-7.03(3H，m)，6.76-6.74(1H，d)，4.99-4.97(1H，m)，4.67-4.58(2H，m)；3.60-3.55(1H，m)，3.28-3.26(1H，m)，3.16-3.12(1H，m)，3.09-3.04(1H，m)，2.94-2.88(1H，m)，1.28-1.26(3H，d)，0.74(9H，s)，-0.03(3H，s)，-0.22(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+，499。
制備例125-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯 將5-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(芐氧基)-3-(羥基甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]丙基}-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯(制備例13，0.38g，0.63mmo1)和10％鈀/碳(78mg)在乙醇(20ml)中的懸浮液在室溫下，在氫氣氛(60psi)下攪拌16小時。催化劑通過arbocel濾去，溶劑在真空中除去，得到淺桃紅泡沫狀標(biāo)題化合物(316mg)，其無需進一步純化即可使用。
1HNMR(400MHz，CD3OD)；δ＝7.36-7.32(2H，m)，7.15(1H，bs)，7.09(1H，bs)，7.05-7.04(1H，m)，6.95-6.93(1H，m)，6.62(1H，d)，4.69-4.66(1H，m)，4.57(2H，s)，3.92(3H，s)，2.98-2.85(2H，m)，2.70(2H，d)，2.63-2.59(1H，m)，1.08(3H，d)，0.71(9H，s)，-0.09(3H，s)，-0.26(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+513，[M+Na]+535。
分析實驗值C 64.89；H 7.93；N 5.08；C28H40N2O5Si.0.25H2O理論值C65.02；H 7.89；N 5.42旋光度[a]25＝-84.02 0.4mg/ml甲醇635nm制備例135-{[2R)-2-[((2R)-2-[4-(芐氧基)-3-(羥基甲基)笨基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]丙基}-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯 5-[(2R)-2-氨丙基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯(制備例14，5.00g，21.5mmol)和[2-(芐氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇(制備例20，4.86g，10.8mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液加熱到90℃，使二氯甲烷逐漸的蒸發(fā)。得到的熔融物在氮氛圍、90℃下放置16小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，得到的固體物利用二氯甲烷研制。過濾除去固體并在真空下除去溶劑，得到淡橙色油狀物。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1，體積)洗脫以得到淡黃色油狀物(3.90g)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.44-7.27(8H，m)，7.08-7.04(2H，m)，6.96-6.93(1H，m)，6.67(1H，d)，4.98(2H，s)，4.72-4.67(1H，m)，4.60(2H，s)，3.82(3H，s)，2.99-2.89(2H，m)，2.77-2.72(1H，m)，2.65-2.59(2H，m)，1.11(3H，d)，0.74(9H，s)，-0.07(3H，s)，-0.24(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+603，[M+Na]+625。
分析實驗值C 69.26；H 7.72；N 4.61；C35H46N2O5Si.0.2H2O理論值C69.32；H 7.71；N 4.62另一種方法在4L的反應(yīng)器中，200g的5-[(2R)-2-氨丙基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯氫氯化物溶解在830ml的二甲基甲酰胺中，然后向其中加入411g碳酸鉀和123.3的KI。向該混合物中加入334.1g[2-(芐氧基)-5-((1R)-2-溴代-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇在500ml MTBE中的溶液。所得到的懸浮液在約80-82℃的室溫下強力攪拌約26小時。在攪拌過程中，約80ml的MTBE蒸出。在冷卻至室溫后，利用抽吸過濾懸浮液，玻璃料上的殘留物用各100ml的DMF沖洗兩次。合并有機濾液，強力攪拌，加入1.2kg的冰、3.8L的去離子水和1.6L的甲苯的混合物。攪拌約15分鐘后，靜置混合物15分鐘以分離相。稍微混濁的有機相分離除去，同樣混濁的水相用1L甲苯反萃取。
此后，用1.6L水洗滌合并的甲苯相，使用370ml的0.1N鹽酸洗滌兩次和用500ml的飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相過濾，利用170g的Na2SO4干燥。將干燥后的甲苯溶液在減壓下凝縮到約700ml。在減壓下各用250ml的甲醇共蒸餾4次，其中初始約500ml，然后約300ml，兩次中的每次約250ml的溶劑被蒸出。所得的紅色油狀殘留物溶解在甲醇(4L)之后，可以直接用于下一氫化步驟。
制備例145-[(2R)-2-氨基丙基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯 利用甲酸銨(7.90g，125mmol)和氫氧化鈀/碳(2.81g，20％b/w鈀)處理5-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯(制備例15，9.34g，25.0mmol)的乙醇(125ml)溶液。向所得的懸浮液中吹入氮氣，然后加熱回流1小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用arbocel過濾除去催化劑殘留物。在真空下蒸發(fā)濾液，殘留物在0.88氨(100ml)和二氯甲烷(100ml)之間分配。有機相分離，用更多的二氯甲烷(100ml)萃取水相。用硫酸鈉干燥合并的有機萃取液，在真空下除去溶劑，得到無色油狀標(biāo)題化合物(6.25g，通過1HNMR剩余微量溶劑)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.44(1H，bs)，7.36(1H，d)，7.13(1H，d)，7.11體(1H，s)，3.90(3H，s)，3.17-3.07(1H，m)，2.77-2.61(2H，m)，1.10(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+233，[M+Na]+255。
旋光度[a]25＝-22.58°6.76mg/ml醇589nm另一種方法5-[(2R)-2-氨丙基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯氫氯化物203g5-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯氫氯化物在約80℃、5bar下利用Pd(OH)2/C氫化約30分鐘。冷卻至室溫后，濾去催化劑，清濾液在約50℃的減壓下蒸發(fā)干燥。
制備例155-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 用4M氯化氫的甲醇溶液處理5-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(制備例16，20.48g，46.9mmol)，所得的溶液在室溫下攪拌16小時，然后在50℃下加熱2小時。在真空下除去溶劑，得到固體物質(zhì)，從甲醇(125ml)和二異丙基醚(50ml)的混合物中結(jié)晶得到無色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物(9.34g，d.e.＞98％，由1HNMR確定)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.53-7.49(5H，m)，7.40-7.38(2H，m)，7.10，1H，bs)，6.97(1H，bd)，4.61(1H，q)，3.91(3H，s)，3.42-3.37(1H，m)，3.26-3.19(1H，m)，2.72-2.66(1H，m)，1.69(3H，d)，1.19(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+337。
另一種方法5-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯氫氯化物首先將7.791甲苯和1.416L甲醇加入20L的反應(yīng)器中。將混合物冷卻到約-6℃。在70分鐘內(nèi)，逐滴加入2242ml的乙酰氯，反應(yīng)器溫度因此從-6℃升到2℃。反應(yīng)混合物攪拌約20分鐘，然后在約55分鐘的時間內(nèi)逐滴加入779g的5-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯在1046ml甲苯中的溶液，以便保持反應(yīng)器的溫度在4-10℃之間。
加入完畢約10分鐘之后，產(chǎn)物開始結(jié)晶析出。在約1.5小時之內(nèi)，使反應(yīng)混合物的溫度升到16-17℃。在此溫度下，反應(yīng)混合物在溫和的氮氣流下攪拌20小時(過夜)。反應(yīng)混合物冷卻到約0℃，在此溫度下攪拌1小時，然后用抽吸過濾。每次用520ml的冷(5℃)甲苯洗滌濾餅三次。
在清新空氣干燥箱內(nèi)，在50℃下干燥濾餅至重量恒定(無色結(jié)晶)。
制備例165-((2R)-2{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯
在室溫下攪拌5-(2-氧丙基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(18.0g，54.32mmol)，(R)-α-甲基芐基胺(制備例17，6.4ml，49.65mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(15.80g，74.55mmol)和乙酸(3.0ml，52.38mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液16小時。反應(yīng)混合物通過加入飽和的碳酸氫鈉(200ml)猝滅，攪拌至泡騰停止。分離有機相，用二氯甲烷(100ml)萃取水相。合并的有機萃取液在硫酸鎂上干燥，和在真空下除去溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1轉(zhuǎn)換到98∶2∶0.2，體積)洗脫以得到淡黃色油狀物(20.48g)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.97-7.92(1H，m)，7.41-7.02(8H，m)，4.04-3.99(1H，m)，3.96-3.94(3H，m)，3.15-3.10(1H，m)，2.80-2.70(1H，m)，2.53-2.48(1H，m)，1.66(9H，s)，1.39-1.31(3H，2d)，1.10-0.95(3H，2d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+437。
另一種方法在20L的反應(yīng)器中，將1259.6g的5-(2-氧代丙基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯溶解在7.28L甲苯中，然后在室溫下逐滴加入(約3分鐘)408.98g R-(+)-α-甲基芐基胺。
在約30分鐘內(nèi)逐滴加入226.33g冰醋酸的220ml甲笨溶液(放熱的)，以便反應(yīng)器的溫度不超過20℃。在約15分鐘內(nèi)，一次加入一點的方式向懸浮液中加入1079.5g三乙酰氧基硼氫化鈉以便反應(yīng)器的溫度不超過20℃。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約6小時。
首先，向反應(yīng)混合物中加入約6.33L5％ NaHCO3溶液以便保持溫度低于20℃(pH＝5)。攪拌約30分鐘后，分離水相。有機相在加入6.33L5％NaHCO3溶液下再次攪拌約30分鐘(pH＝8)，分離水相。
用4L的甲苯反萃取合并的水相。用1.74L的水洗滌合并的有機相。過濾甲苯相，在減壓下從澄清溶液中蒸出其中包含的溶劑和水。
剩余的黑色油狀物無需純化可直接用于下一步驟。
制備例175-(2-氧代丙基)-1H-吲哚-1.2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯 5-溴-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(制備例18，12.5g，最大量32.04mmol)，甲醇三丁基錫(11.0ml，38.2mmol)，醋酸異戊二烯基酯(5.3ml，48.1mmol)，醋酸鈀(0.36g，5mol％)，三-鄰-甲苯基膦(0.97g，10mol％)的甲苯溶液(40ml)脫氣，然后在100℃加熱8小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50ml)，4M的氟化鉀(水溶液，100ml)稀釋，室溫下攪拌過夜。所得混合物用arbocel過濾，用乙酸乙酯(100ml)充分洗滌沉淀物，分離濾液的有機相，用硫酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(95∶5轉(zhuǎn)換到90∶10，體積)洗脫以得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(8.2g)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ＝8.05(1H，d)，7.44(1H，s)，7.25(1H，d)，7.05(1H，s)，3.92(3H，s)，3.78(2H，s)，2.16(3H，s)，1.61(9H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M-H]+330，[M+Na]+354。
制備例185-溴-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯 在0℃、氮氛圍下，將5-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(制備例19，8.14g，32.04mmol)的四氫呋喃(300ml)溶液加入氫化鈉(1.35g 40％礦物油分散體，33.7mmol)。所得混合物攪拌至泡騰停止(50分鐘)。向反應(yīng)物中加入焦碳酸二叔丁基酯的四氫呋喃(30ml)溶液，強力攪拌所得混合物，緩慢加熱至室溫過夜。溶劑在真空下除去，和在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之間分配殘留物。分離有機相，用更多的乙酸乙酯(200ml×2)萃取水相。合并有機相并用硫酸鎂干燥，在真空下除去溶劑，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(12.5g殘留微量溶劑)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ＝7.98(1H，d)，7.74(1H，s)，7.50(1H，dd)，7.00(1H，s)，3.92(3H，s)，1.61(9H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+352/354，[M+Na]+376/378。
另一種方法首先，向20L的反應(yīng)器中加入5953L甲苯，926.26g 5-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯和35.80g DMAP。在約20℃下，在約1小時內(nèi)逐滴向懸浮液中加入含856.63gBoC2O和1209L甲苯的溶液。反應(yīng)混合物在約20℃下攪拌約2小時。反應(yīng)混合物與2.787L 1M的檸檬酸溶液一起攪拌，與2.787L半濃縮的NaHCO3溶液，最后與2.787L半濃縮的溶液一起攪拌。
分離甲苯相，在232g硫酸鈉上干燥。過濾混合物，在40℃減壓下從澄清溶液中蒸餾除去溶劑。
制備例195-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 將5-溴-1H-吲哚-2-羧酸(商品，10.0g，41.6mmol)的甲醇(200ml)溶液冷卻到0℃，用HCl(g)飽和。所得溶液逐漸加熱到室溫過夜。溶劑在真空下除去，殘留物用0.88氨(500ml)處理。所得溶液用二氯甲烷(150ml×3)萃取，合并的有機物用硫酸鎂干燥，和溶劑在真空下除去，得到無色油狀標(biāo)題化合物(8.35g)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ＝8.96(1H，bs)，7.83(1H，s)，7.40(1H，d)，7.30(1H，d)，7.14(1H，s)，3.95(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M-H]-252/254。
另一種方法在室溫和氮氣流下，向20L的反應(yīng)器中加入9.12L甲醇和910g 5-溴吲哚-2-羧酸。懸浮液冷卻到約0℃。強力攪拌下，在冷卻下，在約55分鐘內(nèi)逐滴加入881L乙酰氯以便反應(yīng)器內(nèi)的溫度不超過5℃。該懸浮液加熱到60℃，反應(yīng)混合物在60℃下攪拌約6小時。反應(yīng)混合物物冷卻到室溫(過夜)。在480mbar-500mbar，蒸出4.76L甲醇。剩余的濃漿還可以容易地攪拌。將懸浮液冷卻到約0℃并在此溫度下攪拌約1小時。利用抽吸過濾沉淀物，濾餅用甲醇洗滌三次，每次400ml甲醇。所得產(chǎn)品充分洗滌后，在清新空氣的干燥箱內(nèi)在50℃下干燥至衡重。
制備例20[2-(芐氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇 向2-(芐氧基)-5-((1R)-2-溴-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯甲酸甲酯(制備例21，91.0g)的四氫呋喃(1600ml)溶液中逐滴加入硼烷二甲硫醚絡(luò)合物(42.4mol約10M溶液，424mmol)。所得混合物加熱回流2小時，然后冷卻到0℃，用甲醇(270ml)猝滅?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時并在真空下除去溶劑。殘留物在二氯甲烷(500ml)和水(500ml)之間分配。分離水相，用更多的二氯甲烷(500ml)萃取并用飽和的氯化鈉溶液(500ml)洗滌合并后的有機萃取液，用硫酸鎂干燥，和在真空下除去溶劑。殘留物用快速硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(100∶0轉(zhuǎn)換為80∶20，體積)洗脫以得到無色油狀標(biāo)題化合物(68.7g)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ＝7.42-7.36(5H，m)，7.29-7.25(3H，m)，6.94(1H，d)，5.12(2H，s)，4.84-4.81(1H，m)，4.74(2H，s)，3.48-3.40(2H，m)，0.90(9H，s)，0.11(3H，s)，-0.07(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+Na]+473/475。
另一種方法在室溫和氮氣流下，在反應(yīng)器中，將1381g 2-(芐氧基)-5-((1R)-2-溴代-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯甲酸甲酯溶解在6.4LTHF中。反應(yīng)溶液加熱到約45℃。在約2小時內(nèi)，以固定的速率逐滴加入6.4L 1M的BH3/THF在THF中的絡(luò)合物以便反應(yīng)器內(nèi)的溫度保持在約47-50℃。反應(yīng)混合物在50℃下攪拌約6小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻到約10℃。為了分解過量的BH3或BH絡(luò)合物，在約2小時內(nèi)緩慢加入1280ml MeOH/THF混合物(1∶1)，以便反應(yīng)器內(nèi)的溫度不超過10℃。
反應(yīng)溶液在40℃的減壓下濃縮。為了除去殘留的溶劑，在40mbar和40℃下將混合物進一步濃縮。油狀殘留物溶解在8LMTBE中，用水洗滌3次，每次3.2L水。
由于有機相輕微混濁，在400g硫酸鈉上干燥。過濾混合物，和在減壓下從澄清溶液中蒸餾出溶劑。剩余物是蜜色漿狀物。
制備例212-(芐氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯甲酸甲酯 在室溫和氮氣流下，向20L的反應(yīng)器內(nèi)加入2.334L的DMF和933.67g 5-乙?；畻钏峒柞ァ＜尤?95.2g碳酸鉀。在約23℃，在攪拌下，約12分鐘內(nèi)逐滴加入860.4g(600ml)芐基溴。反應(yīng)混合物在約45℃下加熱約45分鐘。反應(yīng)混合物在45℃攪拌5小時。反應(yīng)混合物冷卻到15℃，在攪拌和該溫度下，在約33分鐘內(nèi)加入8.72L去離子水。在室溫下再攪拌懸浮液約2.5小時。用抽吸過濾沉淀物，濾餅用水洗滌2次，每次1.86L水。然后用2.8L水/2-丙醇混合物(1∶1)洗滌。濾餅在清新空氣干燥箱內(nèi)在50℃下干燥至衡重。
在室溫和氮氣流下，向20L的反應(yīng)器內(nèi)加入1.18L甲醇和5.01L的無水THF。向混合物中加入1226.89g的5-乙?；?2-芐氧基-苯甲酸甲酯。將2184.85g的四正丁基銨三溴化物溶解在3.79L的無水THF中。在強力攪拌下，在3.5小時內(nèi)將此溶液逐滴加入。加入約4.5L溴化物溶液之后，產(chǎn)物開始沉淀。加入之后，在強力攪拌下在約1小時內(nèi)逐滴加入11.8L水以便反應(yīng)器內(nèi)的溫度保持在15-20℃。用抽吸過濾出沉淀產(chǎn)物，各用1.77L的水洗滌三次。此后，將濾餅抽吸至完全干燥并用叔丁基甲醚洗滌2次，每次1.77L。濾餅在清新空氣的干燥箱內(nèi)50℃干燥至衡重。
在減壓下，在約40℃下蒸餾出溶劑。油狀殘留物溶解在2L乙酸乙酯中，并加入1L水和500ml的2N鹽酸攪拌。相分離后，有機相各用500ml的水洗滌2次，使用500ml 5％的強NaHCO3溶液洗滌一次，最后用500ml5％的氯化鈉溶液洗滌。在100g的硫酸鎂上干燥，過濾有機相，和在約40℃的減壓下徹底蒸出溶劑。油狀殘留物溶解于1167ml的2-丙醇中。為了除去剩余的乙酸乙酯，在約40℃和減壓下蒸出約600ml的2-丙醇。在攪拌下，餾分用約600ml的新鮮2-丙醇代替。將混合物冷卻至室溫(約20℃)，并在此溫度下攪拌數(shù)小時。沉淀產(chǎn)物利用抽吸過濾，用冰冷卻的2-丙醇洗滌7次，每次50ml。濾餅在清新空氣的干燥箱內(nèi)50℃下干燥至衡重。
在室溫和氮氣氛下，攪拌2-(芐氧基)-5-[(1R)-2-溴-1-羥基乙基]苯甲酸甲酯(71.05g，195mmol)，咪唑(18.52g，272mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(32.23g，214mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.44g，3.6mmol)的DMF(270ml)溶液24小時。在真空下除去溶劑，殘留物在乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)之間分配。分離有機相，用2N鹽酸(500ml×2)、飽和碳酸氫鈉(500ml×2)、飽和氯化鈉水溶液(500ml)洗滌，硫酸鎂干燥，在真空下除去溶劑，得到無色油狀標(biāo)題化合物(91.0g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.81(1H，bs)，7.51-7.30(6H，m)，7.01(1H，d)，5.19(2H，s)，4.85-4.82(1H，m)，3.91(3H，s)，3.48-3.39(2H，m)，0.90(9H，s)，0.11(3H，s)，-0.08(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+Na]+501/503。
制備例221-甲基-5-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 利用制備例15的方法制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.56-7.48(5H，m)，7.43-7.40(2H，m)，7.19(1H，s)，7.04(1H，d)，4.62(1H，q)，4.35(2H，q)，4.03(3H，s)，3.45-3.40(1H，m)，3.28-3.21(1H，m)，2.74-2.69(1H，m)，1.70(3H，d)，1.39(3H，t)，1.19(3H，d)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+635，[M+Na]+387。
制備例231-甲基-5-[(2R)-2-氨丙基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 用制備例14中描述的方法和制備例22中的胺制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.46-7.40(2H，m)，7.22-7.19(2H，m)，4.35(2H，q)，4.04(3H，s)，3.18-3.10(1H，m)，2.77-2.65(2H，m)，1.39(3H，t)，1.10(3H，d)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+261，[M+Na]+283。
制備例241-甲基-5-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(芐氧基)-3-(羥基甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]丙基}-1H吲哚-2-羧酸乙酯 利用制備例14中所述的方法，制備例23中的胺和制備例21中的溴化物制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.43-7.26(8H，m)，7.18(1H，bs)，7.10(1H，d)，6.98(1H，d)，6.72(1H，d)，4.99(2H，s)，4.71-4.68(1H，m)，4.58(2H，s)，4.29(2H，q)，4.01(3H，s)，2.98-2.90(2H，m)，2.78-2.73(1H，m)，2.65-2.58(2H，m)，1.36(3H，t)，1.11(3H，d)，0.73(9H，s)，-0.07(3H，s)，-0.24(3H，s)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+631，[M+Na]+653。
制備例251-甲基-5-[(2R)-2-({(2R)-2{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 利用制備例12中所述的的方法和制備例24中的酯制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.35-7.31(2H，m)，7.18(1H，s)，7.11-7.06(2H，m)，6.92(1H，d)，6.58(1H，d)，4.66-4.63(1H，m)，4.53(2H，s)，4.37(2H，q)，4.05(3H，s)，2.96-2.87(2H，m)，2.76-2.56(3H，m)，1.40(3H，t)，1.10(3H，d)，0.72(9H，s)，-0.08(3H，s)，-0.26(3H，s)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+541，[M+Na]+563。
制備例261-甲基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-1H-吲哚-2-羧酸
利用制備例11中所述的方法和制備例25中的酯制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.44-7.39(2H，m)，7.25(1H，s)，7.16-7.00(3H，m)，6.72(1H，d)，4.99-4.96(1H，m)，4.64-4.56(2H，m)，4.02(3H，s)，3.60-3.54(1H，m)，3.13-2.89(4H，m)，1.27-1.26(3H，m)，0.72(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.24(3H，s)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+513，[M+Na]+535。
制備例271-乙基-5-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 利用制備例15中的方法制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.57-7.45(7H，m)，7.24(1H，s)，7.07(1H，d)，4.68-4.63(3H，m)，4.40(2H，q)，3.52-3.44(1H，m)，3.29-3.25(1H，m)，2.78-2.72(1H，m)，1.74(3H，d)，1.44(3H，t)，1.37(3H，t)，1.24(3H，d)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+379，[M+Na]+401。
制備例281-乙基-5-[(2R)-2-氨丙基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 利用制備例14中所述的方法和制備例27中的胺制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.46-7.41(2H，m)，7.20-7.18(2H，m)，4.61(2H，q)，4.35(2H，q)，3.17-3.09(1H，m)，2.77-2.64(2H，m)，1.39(3H，t)，1.34(3H，t)，1.10(3H，d)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+275，[M+Na]+297。
制備例291-乙基-5-({(2R)-2-[((2R)-2-[4-(芐氧基)-3-(羥基甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]丙基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
利用制備例13中所述的方法，制備例28中的胺和制備例21中的溴化物制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.43-7.29(8H，m)，7.19(1H，s)，7.11(1H，d)，6.99(1H，d)，6.74(1H，d)，5.00(2H，s)，4.73-4.70(1H，m)，4.61-4.56(4H，m)，4.30(2H，q)，3.00-2.88(2H，m)，2.78-2.61(3H，m)，1.37-1.31(6H，m)，1.11(3H，d)，0.73(9H，s)，-0.08(3H，s)，-0.24(3H，s)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+645，[M+Na]+667。
制備例301-乙基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 利用制備例12中所述的的方法和制備例29中的胺制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.38-7.35(2H，m)，7.19-7.09(3H，m)，6.96(1H，d)，6.64(1H，d)，4.68-4.58(5H，m)，4.37(2H，q)，2.98-2.60(5H，m)，1.41(3H，t)，1.36(3H，t)，1.10(3H，d)，0.72(9H，s)，-0.09(3H，s)，-0.25(3H，s)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+555，[M+Na]+577。
制備例311-乙基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-1H-吲哚-2-羧酸 利用制備例11中所述的方法和制備例30中的胺制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.41-7.35(2H，m)，7.21(1H，bs)，7.07-6.95(3H，m)，6.67(1H，d)，4.94-4.91(1H，m)，4.60-4.55(4H，m)，3.54-3.49(1H，m)，3.09-2.84(4H，m)，1.27-1.21(6H，m)，0.67(9H，s)，-0.09(3H，s)，-0.29(3H，s)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+527，[M+Na]+549。
制備例32乙酸1-亞甲基-丙基酯 在-10℃下，向乙酸汞(1.2g，4.6mmol)和三氟化硼二乙醚合物(1.68g，11.8mmol)的乙酸酐(40ml)溶液中加入1-丁炔(13.5g，0.25mol)。攪拌3小時后，溶液在-20℃下放置過夜。反應(yīng)混合物加入6.6m冷(0℃)氫氧化鈉(150ml)溶液。然后加入二乙醚(150ml)，和攪拌混合物1小時。分離醚層，用鹽水洗滌和用硫酸鈉干燥。用蒸餾(120℃)純化產(chǎn)物得到無色油狀物(4.5g)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(3H，t)，2.18(3H，s)，2.20(2H，q)，4.75(2H，2xs)制備例335-(2-氧代丁基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯 利用制備例17中所述的方法，制備例32中的酯和制備例18中的溴化物制備。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ＝8.03(1H，d)，7.44(1H，s)，7.25(1H，d，由于溶劑部分模糊)，7.05(1H，s)，3.92(3H，s)，3.77(2H，s)，2.48(2H，q)，1.62(9H，s)，碼1.03(3H，t)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+Na]+368。
制備例345-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丁基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
利用制備例16中所述的方法和制備例33中的胺制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝0.81-0.95(3H，2xt)，1.27(3h，2xd)，1.62(9H，s)，2.53-2.89(3H，m)，3.90(1H，m)，3.92(3H，2xs)，6.82-7.20(4H，m)，7.23-7.29(4h，m)，7.90(1H，m)ppm。
LRMS(APCI)m/z[M+H]+451。
制備例355-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丁基)-1H吲哚-2-羧酸甲酯 利用制備例15中所述的方法和制備例34中的溴化物制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.50-7.41(7H，m)，7.12(1H，s)，7.03(1H，d)，4.43(1H，q)，3.91(3H，s)，3.31-3.24(2H，m)，3.15-3.08(1H，m)，2.98-2.92(1H，m)，1.67(3H，d)，1.66-1.51(1H，m)，0.9(3H，t)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+351。
制備例365-[(2R)-2-氨基丁基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 利用制備例14中所述的方法和制備例35中的溴化物制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.39(1H，bs)，7.49(1H，s)，7.34(1H，d)，7.13-7.15(2H，m)，3.93(3H，s)，2.99-2.88(2H，m)，2.55-2.50(1H，m)，1.51-1.20(4H，m)，0.99(3H，t)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+247。
制備例375-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(芐氧基)-3-(羥基甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]丁基}-1H-吲哚-2羧酸甲酯 利用制備例13中所述的方法，制備例18中的溴化物和制備例36中的酯制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.83(1H，bs)，7.60-7.50(6H，m)，7.44(1H，s)，7.41-7.26(4H，m)，6.98(1H，d)，5.25(2H，s)，4.95-4.85(3H，m)，4.08(3H，s)，3.03-2.80(5H，m)，1.95-1.55(4H，m)，1.10(3H，t)，1.01(9H，s)，0.18(3H，s)，0.00(3H，s)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+617。
制備例385-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(芐氧基)-3-(羥基甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]丁基}-1H-吲哚-2-羧酸 在RT下攪拌在THF(40ml)和水中的制備例37(790mg，1.28mmol)和LiOH(1M水溶液，2.56ml)(6ml)過夜。在真空下除去溶劑，得到黃色泡沫狀物(870mg)。
LRMS(APCI)m/z[M+H]+603。
制備例395-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-(芐氧基)-3-(羥基甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-乙基}氨基)丁基]-N-(4-氯芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用制備例1中所述的方法和制備例38中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.77-7.62(12H，m)，7.38-7.34(2H，m)，7.25(1H，d)，6.99(1H，d)，5.33(2H，s)，5.01-5.05(1H，m)，4.95(2H，s)，4.85(2H，s)，3.25-2.95(5H，m)，2.00-1.65(2H，m)，1.33(3H，t)，1.10(9H，s)，0.28(3H，s)，0.10(3H，s)ppm。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+726。
制備例405-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-(芐氧基)-3-(羥基甲基)苯基]-2{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-乙基氨基)丁基}-N-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用制備例1中所述的方法和制備例38中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.45-7.20(10H，m)，7.10-6.85(5H，m)，6.63(1H，d)，5.00(2H，s)，4.70(1H，t)，4.60(2H，d)，4.55(2H，s)，3.85(3H，s)，2.85(1H，m)，2.75(2H，m)，2.60(2H，m)，1.60(1H，m)，1.40(1H，m)，1.00(3H，t)，0.78(9H，s)，-0.05(3H，s)，-0.25(3H，s)。
LRMS(APCI)m/z[M+H]+722。
制備例415-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-(芐氧基)-3-(羥基甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-乙基}氨基)丁基]-N-(2，6-二甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 利用制備例1中所述的方法和制備例38中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)含有δ＝7.50-7.20(10H，m)，7.10-6.60(4H，m)，6.50(1H，m)，5.00(2H，s)，4.70(1H，t)，4.60(2H，d)，4.55(2H，s)，3.85(6H，s)，2.85(1H，m)，2.75(2H，m)，2.60(2H，m)，1.60(1H，m)，1.40(1H，m)，1.00(3H，t)，0.78(9H，s)，-0.05(3H，s)，-0.25(3H，s)。
LRMS(APCI)m/z[M]+752。
制備例425-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-(芐氧基)-3-(羥基甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-乙基}氨基)丁基]-N-(2-乙氧基芐基-1H-吲哚-2-甲酰胺
利用制備例1中所述的方法和制備例38中的酸制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.45-7.20(10H，m)，7.10-6.80(5H，m)，6.63(1H，d)，4.98(2H，s)，4.70(1H，t)，4.60(2H，d)，4.55(2H，s)，4.08(2H，q)，2.85(1H，m)，2.75(2H，m)，2.60(2H，m)，1.60(1H，m)，1.40(4H，t，m)，0.98(3H，t)，0.78(9H，s)，-0.05(3H，s)，-0.25(3H，s)。
LRMS(APCI)m/z[M+H]+736。
制備例433-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺 用HOBt(4.06g，30mmol)和WSCDI(5.75g，30mmol)處理3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(5.0g，30mmol)的CH2CL2(90ml)和DMF(90ml)溶液，所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。冷卻至0℃后，加入氨(2H在EtOH中，30ml，60mmol)，混合物再攪拌2小時。過濾混合物，溶劑從濾液中除去。粗產(chǎn)物溶于CH2CL2，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，離析出白色固體(2.9g)。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ＝7.62(1H，s)，738(1H，s)，7.18(1H，t)，6.98(1H，d)，6.85(1H，d)，3.80(3H，s)，2.09(3H，s)。
制備例442-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺 利用制備例43中所述的方法和2-甲氧基-3-甲基苯甲酸制備。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ＝7.62(1H，s)，7.42(1H，s)，7.40(1H，d)，蟲7.28(1H，d)，7.01(1H，t)，3.65(3H，s)，2.20(3H，s)。
LRMS(ESI)m/z[M+Na]+188。
制備例453-甲氧基-1-甲基芐胺
將在無水THF(30ml)中的制備例44的產(chǎn)物(2.9g，17.5mmol)加熱到50℃，在40分鐘內(nèi)逐滴加入BMS(″M在THF中，13ml 26mmol)。反應(yīng)物加熱回流4小時，然后在室溫下攪拌過夜。用2M HCI(15ml)猝滅反應(yīng)物，調(diào)節(jié)至pH＜3。水相用CH2CL2(x2)洗滌，和用2MNaOH堿化至pH＞10。用CH2CL2(2x 100ml)萃取和硫酸鈉干燥。離析出無色油狀化合物(506mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(1H，t)，6.90(1H，d)，6.75(1H，d)，3.82(2H，s)，3.80(3H，s)，2.22(3H，s)，1.80(2H，bs)。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+152。
制備例462-甲氧基-3-甲基芐胺 利用制備例44和制備例45中描述的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(1H，d)，7.20(1H，d)，6.96(1H，t)，3.90(2H，s)，3.78(3H，s)，2.81(NH2)，2.32(3H，s)。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+152制備例474-芐氧基-2，6-二甲氧基苯甲醛 2-6-二甲氧基-4-羥基苯甲醛(1.83g，10mmol)，芐基溴(1.71g，10mmol)和無水K2CO3(2.76g，20mmol)的乙腈(25ml)溶液加熱回流4小時。反應(yīng)混合物用EtOAc(50ml)稀釋，和用水(50ml)，鹽水(50L)洗滌，用硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)物用色譜法(0-75％EtOAc的庚烷溶液)純化，得到米色固體(2.11g)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ3.86(6H，s)，5.12(2H，s)，6.16(2H，s)，7.37-7.45(5H，m)，10.36(1H，s)LRMS(ESI)m/z[M+H]+273，[M+Na]+295制備例48烯丙基-(4-芐氧基-2，6-二甲氧芐基)胺
在室溫下攪拌在CH2CL2(25ml)中的制備例47(1.0g，3.68mmol)，烯丙基胺(210mg，7.35mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(779mg，7.35mmol)16小時。用CH2CL2(50ml)稀釋混合物，用飽和碳酸鈉(2x 50ml)溶液、鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥。用色譜法(0-5％甲醇的CH2CL2(含1％NH3)溶液)純化產(chǎn)物，得到黃色油狀物(1.03g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(1H，bs)，3.23(2H，d)，3.78(6H，s)，3.82(2H，s)，5.06(2H，s)，5.13(2H，dd)，5.95(1H，m)，6.20(2H，s)，7.23-7.45(5H，m)LRMS(ESI)m/z[M+H]+314。
制備例494-芐氧基-2，6-二甲氧芐基胺 將制備例48(500mg，1.60mmol)的CH2CL2(5ml)溶液加入到四(三苯基膦)合鈀(0)(20mg，1.60mmol)和N，N′-二甲基巴比土酸(750mg，4.79(mmol)的CH2CL2(15ml)溶液中，混合物加熱至35℃4小時?；旌衔镉肅H2CL2(20ml)稀釋，用飽和碳酸鈉(2x 20ml)和鹽水(20ml)洗滌，硫酸鎂干燥，得到黃色油狀物(529mg)。
LRMS(ESI)m/z[M+Na]+396。
制備例502-羥基-6-甲氧基苯甲酰胺 加熱回流2-羥基-6-甲氧基苯甲酸(4.0g，23.81mmol)，亞硫酰氯(10ml)和DMF(1drop)2小時。在真空下除去溶劑，溶于CH2CL2(25ml)中，冷卻至＜0℃。在5分鐘內(nèi)向混合物中逐滴加入0.88氨(3ml)，和在室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物過夜。反應(yīng)混合物用CH2CL2(混和2％甲醇)稀釋，用10％HCl溶液酸化至pH2，有機物用水洗滌并除去溶劑。粗產(chǎn)物用色譜法(0-100％EtOAc的庚烷溶液)不完全純化，得到白色固體(1.54g)。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ3.87(3H，s)，6.45(1H，dd)，6.52(1H，dd)，7.30(1H，t)，8.10(1H，bs)，8.16(1H，bs)。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+168。
制備例512-芐氧基-6-甲氧基苯甲酰胺 利用制備例50和制備例47中描述的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ3.85(3H，s)，5.12(2H，s)，5.76(2H，bs)，6.59(1H，d)，6.61(1H，d)，7.28-7.43(5H，m)。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+258。
制備例524-芐氧基-2，6-二甲氧基苯甲醛 向制備例51(1.34g，5.21mmol)的THF(20ml)溶液中加入氫化鋁鋰(1MEt2O溶液，5.21ml，5.21mmol)，加熱混合物至40℃6小時。反應(yīng)物用1M NaOH(2ml)猝滅，混合物在室溫下攪拌1小時。產(chǎn)物用EtOAc(2x 30ml)萃取，有機物用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。產(chǎn)物用色譜法(0-5％甲醇的CH2CL2(含1％NH3)溶液)純化，得到黃色油狀物(315mg)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ1.73(2H，bs)，3.84(3H，s)，3.90(1H，s)，5.09(2H，s)，6.57(1H，d)，6.61(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.32-7.44(5H，m)。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+244。
制備例533-溴基-2，6-二甲氧基苯甲酸甲酯 加熱回流3-溴-2，6-二甲氧基苯甲酸(5.0g，19.2mmol)和亞硫酰氯(10ml)2小時?；旌衔镌谡婵障聺饪s并用CH2CL2(20ml)稀釋，在0℃下加入甲醇(614mg，38.4mmol)和三乙基胺(3.88g，38.4mmol)的CH2CL2(100ml)溶液。得到的混合物加熱至室溫并攪拌64小時。有機物用10％HCl(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，和用色譜法(0-50％EtOAC的庚烷溶液)純化，得到白色固體(4.17g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.82(3H，s)，3.88(3H，s)，3.93(3H，s)，6.61(1H，d)，7.51(1H，d)。
LRMS(ESI)m/z[M+Na]+299/297。
制備例542，6-二甲氧基-3-羥基苯甲酸甲酯 在氮氣氛下將制備例53(4.16g 15.1mmol)的THF(100ml)溶液冷卻到-78℃，并用丁基鋰(1.6m的己烷溶液，10.4ml，16.6mmol)處理。在此溫度下保持10分鐘后，加入硼酸三異丙基酯(5.69g，20.3mmol)，在1小時內(nèi)混合物加熱至室溫，另外攪拌2小時。反應(yīng)用2M HCl(20ml)猝滅，并在室溫下攪拌20小時。產(chǎn)物用EtOAc(2x 100ml)萃取，用鹽水(100ml)洗滌并用硫酸鎂干燥，得到褐色油狀物(3.80g)。
粗產(chǎn)物用THF(20ml)和過氧化氫(100vol.，4ml)稀釋，得到的混合物加熱回流20小時。加入EtOAc(50ml)，并用10％的硫酸銨鐵(III)洗滌至顏色無變化，用鹽水(50ml)洗滌然后用硫酸鎂干燥。產(chǎn)物用色譜法(0-50％EtOAc的庚烷溶液)純化(1.03g)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ3.78(3H，s)，3.89(3H，s)，3.95(3H，s)，6.60(1H，d)，6.95(1H，d)，5.07(1H，bs)。
LRMS(ESI)m/z[M+Na]+235。
制備例553-芐氧基-2，6-二甲氧基苯甲酸甲酯 利用制備例54和制備例47中描述的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.78(3H，s)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，5.08(2H，s)，6.57(1H，d)，6.90(1H，d)，7.28-7.42(5H，m)。
LRMS(ESI)m/z[M+Na]+325。
制備例563-芐氧基-2，6-二甲氧基苯甲酸
加熱回流制備例55(870mg，2.89mmol)和NaOH(230mg，5.76mmol)和THF(10ml)和水(2ml)的混合物2天。除去溶劑，用10％HCl酸化至pH2。用EtOAc(100ml)萃取酸，并用鹽水(100ml)洗滌，和硫酸鎂干燥。得到的固體物質(zhì)在己烷中形成淤漿和過濾，得到淡黃色固體(536mg)。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ3.69(3H，s)，3.75(3H，s)，5.08(2H，s)，6.70(1H，d)，7.07(1H，d)，7.29-7.45(5H，m)。
LRMS(ESI)m/z[M-H]-287。
制備例573-芐氧基-2，6-二甲氧基苯甲酰胺 利用制備例56和制備例1中描述的方法制備。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ3.67(3H，s)，3.75(3H，s)，5.06(2H，s)，6.66(1H，d)，7.02(1H，d)，7.31-7.46(5H，m)，7.25(1H，bs)，7.56(1H，bs)。
LRMS(ESI)m/z[M+Na]+310制備例58(3-芐氧基-2，6-二甲氧基-芐基)-氨基甲酸叔丁基酯 加熱回流制備例57(277mg，965zmol)和BMS(2M的THF溶液，0.97ml，1.93mmol)的THF(10ml)溶液20分鐘。加入甲醇(5ml)，然后加入cHCl(0.2ml)，再加熱所得混合物1小時。除去溶劑，用Et2O研制粗產(chǎn)物，得到白色固體(277mg)。該固體溶于二噁烷(10ml)和水(1ml)，用焦碳酸二叔丁基氧酯(325mg，10.6mmol)和碳酸氫鈉(162mg，10.6mmol)處理，得到的混合物在RT下攪拌4小時。用EtOAc(25ml)稀釋混合物并用鹽水(50ml)洗滌，和用硫酸鎂干燥，得到淺棕色油狀物(427mg)。該粗產(chǎn)物溶解于丙酮(10ml)，和用碘甲烷(71mg，500微摩爾)和無水碳酸鉀(266mg，1.93mmol)處理，加熱回流16小時。加入另一等分的碘甲烷(71mg，500微摩爾)，再連續(xù)加熱2小時。反應(yīng)用水(20ml)猝滅，并用EtOAc(2x 50ml)萃取產(chǎn)物。有機物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，粗產(chǎn)物用色譜法(0-30％EtOAc的庚烷溶液)純化，得到無色油狀物(212mg)。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ1.44(9H，s)，3.79(3H，s)，3.91(3H，s)，4.42(2H，d)，5.05(3H，s)，6.52(1H，d)，6.83(1H，d)，7.31-7.45(5H，m)。
LRMS(ESI)m/z[M+Na]+396。
制備例593-芐氧基-2，6-二甲氧基芐胺氫氯化物 用HCl(4M二噁烷溶液，1.0ml)處理制備例58(212mg，568微摩爾)的二噁烷(5ml)溶液，在RT下攪拌溶液2小時，和在60℃下攪拌2小時。在真空下除去溶劑，得到白色固體(160mg)。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ3.76(3H，s)，3.83(3H，s)，3.93(2H，bs)，5.09(2H，s)，6.74(1H，d)，7.13(1H，d)，7.32-7.46(5H，m)，7.98(3H，bs)。
LRMS(ESI)m/z[M+H]+274。
式(1)的吲哚衍生物的體外活性式(1)的吲哚衍生物作為有效的β2激動劑介導(dǎo)平滑肌松弛的能力通過測量β2腎上腺素能受體刺激豚鼠的氣管帶的電場刺激收縮確定。
豚鼠氣管用CO2窒息處死Dunkin-Hartley雄性豚鼠(475-525g)，從股動脈放血并剝離氣管。從每個動物身上得到四個樣本，從喉頭正下方解剖，取出2.5cm長的氣管。通過切開氣管肌對面的軟骨打開氣管，然后橫切，3-4軟骨環(huán)寬。利用棉線系住軟骨帶的上端和下端將所得到的帶狀樣本懸浮在5ml的有機浴中。樣本帶處于平衡，沒有張力，在含有3μl消炎痛(Sigma17378)、10μl胍乙腚(Sigma G8520)和10μl氨酰心安(Sigma A7655)的改性Krebs Ringer緩沖液(Sigma K0507)中在37℃下加熱20分鐘，用95％O2/5％CO2中毒，然后施于1g的初始張力。樣本再處于平衡狀態(tài)30-45分鐘，期間以15分鐘的間隔再施于張力(1g)兩次。記錄張力的改變，并通過標(biāo)準(zhǔn)的耦合到數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)(Prizer按照客戶需要設(shè)計)等距傳感器監(jiān)視。在張力平衡后，該組織進行電場模擬(EFS)，利用以下參數(shù)10s trains/2分，0.1ms脈沖寬度，10Hz，最高電壓(25Volts)，在試驗過程中連續(xù)供應(yīng)。氣管中的膽堿能神經(jīng)節(jié)后EFS導(dǎo)致平滑肌的單相收縮，記錄顫搐高度。在試驗過程中，通過蠕動泵系統(tǒng)(泵流量7.5ml/分)向有機浴中恒定注入上述的Krebs Ringer緩沖液，除了加入根據(jù)本發(fā)明的β2激動劑時，所述泵停止向有機浴累積劑量，在洗滌期達到最大響應(yīng)之后再啟動。
用于評價效價和效能的試驗方案在EFS平衡后停止蠕動泵，和依據(jù)收縮的EFS響應(yīng)的抑制用單次劑量的300nM異丙基腎上腺素(Sigma 15627)‘引發(fā)’的樣本建立最大響應(yīng)。此后，在40分鐘內(nèi)，洗滌異丙基腎上腺素。在引發(fā)和沖洗回收后，通過累積，所有組織得到對異丙基腎上腺素的標(biāo)準(zhǔn)曲線(異丙基腎上腺素曲線1)，利用濃度的半對數(shù)增量向有機浴中加入大丸劑。所用的濃度范圍是1e-9-1e/3e-6M。在異丙基腎上腺素曲線的末端，在對異丙基腎上腺素(作為內(nèi)部對照)或根據(jù)本發(fā)明的β2激動劑開始做第二個曲線之前，再次洗滌樣本40分鐘。β2激動劑響應(yīng)表達為EFS響應(yīng)抑制的百分?jǐn)?shù)。β2激動劑的數(shù)據(jù)通過在曲線1中作為異丙基腎上腺素誘導(dǎo)的最大抑制的百分?jǐn)?shù)表達抑制標(biāo)準(zhǔn)化。根據(jù)本發(fā)明的β2激動劑的EC50值指的是產(chǎn)生半數(shù)最大效果所需的化合物的濃度。此后，根據(jù)本發(fā)明的β2激動劑的數(shù)據(jù)表達為相對于由比例(EC50β2激動劑)/(EC50異丙基腎上腺素)定義的異丙基腎上腺素的相對效價。
β2介導(dǎo)功能活性的確認(rèn)試驗化合物的β2激動劑活性使用上述方案確定，然而，在建立根據(jù)本發(fā)明的β2激動劑的曲線之前，用300nM lCl 118551(一種選擇的β2拮抗劑)預(yù)培養(yǎng)樣本(至少45分鐘)，這可導(dǎo)致β2介導(dǎo)效果在試驗化合物劑量響應(yīng)曲線的右邊移動。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)經(jīng)試驗的根據(jù)本發(fā)明的式(1)吲哚衍生物顯示與異丙基腎上腺素相關(guān)效能，包含在0.008和2.0之間。
根據(jù)另一種方法，式(1)的吲哚衍生物的β2受體的激動劑效價還可由測量產(chǎn)生β2受體半數(shù)最大效果(EC50)需要的根據(jù)本發(fā)明的化合物的濃度確定。
化合物樣本化合物10mM/100％DMSO(二甲基亞砜)的儲備溶液在4％的DMSO中稀釋為所需的最大劑量。該最大劑量用來建立10點半對數(shù)稀釋曲線，全部在4％的DMSO中。在每一個試驗中，異丙基腎上腺素(Sigma，1-5627)用作標(biāo)準(zhǔn)品，和用于各個平板上的對照孔。數(shù)據(jù)表示為異丙基腎上腺素響應(yīng)％。
細(xì)胞培養(yǎng)重組表達的人類β2腎上腺素能受體(來自Kobilka等，PNAS 8446-50，1987和Bouvier等，Mol Pharmacol 33133-139 1988CHOhβ2)的CHO(中國倉鼠孵巢)細(xì)胞在MEM/NUT MIX F12(Gibco，21331-020)中生長，其中補充了10％胎兒牛血清(Sigma，F(xiàn)4135，Lot 90K8404 Exp 09/04)，2mM谷氨酰胺(Sigma，G7513)，500μg/ml geneticin(Sigma，G7034)和10μg/ml嘌呤霉素(Sigma，P8833)。接種細(xì)胞以為測驗達到約90％融合。
試驗方法各個劑量的化合物25μl/孔轉(zhuǎn)移到cAMP-Flashplate(NEN，SMP004B)，1％的DMSO作為基礎(chǔ)對照并以100nM的異丙基腎上腺素作為最大對照。通過加入25μl/孔的PBS稀釋到1∶2。細(xì)胞受胰蛋白酶的作用(0.25％Sigma，T4049)，用PBS(Gibco，14040-174)洗滌，和懸浮在刺激緩沖液(NEN，sMP004B)中以得到1×106細(xì)胞/ml CHOhB2。用50μl細(xì)胞/孔的培養(yǎng)化合物1小時。通過加入100μl/孔含有0.18μCi/ml1251-cAMP(NEN，NEX-130)檢測緩沖液(NEN，SMP004B)溶解細(xì)胞，平板再在室溫下培養(yǎng)2小時。結(jié)合到Flashplate的1251-cAMP量用Topcount NXT(Packard)定量，標(biāo)準(zhǔn)計數(shù)效能1分鐘。劑量響應(yīng)數(shù)據(jù)表達為異丙基腎上腺素活性％，和利用四參數(shù)S形擬合來擬合。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在上述實施例1-36中舉例說明的根據(jù)本發(fā)明的式(1)吲哚衍生物顯示β2cAMPEC50的值在0.02nM-4nM之間。
以下結(jié)果說明了式(1)化合物的活性
權(quán)利要求
1.式(1)的化合物 其中·n是等于0，1，2，3或4的整數(shù)；·R1和R2獨立地選自氫和(C1-C4)烷基；·R3選自由氫或可選擇性地被羥基取代的(C1-C6)烷基組成的組；和·R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自由氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芐氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、鹵素和三氟甲基組成的組，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑化物或同位素變體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中·n是1或者2；·R1是(C1-C4)烷基；·R2選自氫和(C1-C4)烷基；·R3選自氫和(C1-C6)烷基；和·R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自由氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芐氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、鹵素和三氟甲基組成的組，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑化物或同位素變體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中·n是等于1或者2的整數(shù)；·R1選自甲基和乙基；·R2選自氫、甲基和乙基；·R3選自氫和甲基；和·R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自由氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、鹵素和三氟甲基組成的組，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑化物或同位素變體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的混合物，其中·n是等于1或2的整數(shù)；·R1選自甲基和乙基；·R2選自氫、甲基和乙基；·R3選自氫或甲基；和·R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自由氫、羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、硫代氧基、鹵素和三氟甲基組成的組，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑化物或同位素變體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中R4、R5、R6、R7和R8中至少兩個是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n等于1或2，R1是甲基，R2和R3是氫原子，和R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自由氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、鹵素和三氟甲基組成的組，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑化物或同位素變體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n等于1，R1是甲基，R2和R3是氫原子，和R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自由氫、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和三氟甲基組成的組，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑化物或同位素變體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n等于1，R1是甲基，R2和R3是氫原子，和R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自由氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基組成的組，條件是R4、R5、R6、R7和R8中至少有兩個是氫，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑化物或同位素變體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n等于1，R1是甲基，R2和R3是氫原子，和R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自由氫、甲基、甲氧基和三氟甲基組成的組，條件是R4、R5、R6、R7和R8中至少有兩個是氫，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其異構(gòu)體、互變體、溶劑化物或同位素變體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自由以下化合物組成的組5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基)氨基)丙基]-N-(2-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基)氨基)丙基]-N-[4-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，N-(2，6-二甲氧芐基)-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基-甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(3-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-[2-(3-甲氧苯基)乙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2，4-二氯芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(3-羥基-2，6-二甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-芐氧基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-芐氧基-6-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(4-羥基-2，6-二甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-芐氧基-6-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-羥基-6-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2，6-二氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-氯芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(4-羥基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(3-羥基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-甲硫基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(4-甲硫基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2，3-二甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2，4-二甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-乙氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-芐基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-芐基-1H-吲哚-2-甲酰胺，[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(4-氟芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-甲氧基-3-甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(3-甲氧基-2-甲基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，1-乙基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2，6-二甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，1-乙基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-乙氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，1-乙基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(4-氯芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，1-甲基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2，6-二甲氧基芐基)-1 H-吲哚-2-甲酰胺，1-甲基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(2-甲氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，1-甲基-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(4-氯芐基)-1 H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丁基}-N-(2-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丁基}-N-(2，6-二甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丁基}-N-(2-乙氧基芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，所述的化合物是5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丁基}-N-芐基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，所述的化合物是5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(2-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，所述的化合物是N-(2，6-二甲氧芐基)-5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，所述的化合物是5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(3-甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，所述的化合物是5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-[2-(3-甲氧苯基)乙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，所述的化合物是5-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基}氨基)丙基}-N-(3-羥基-2，6-二甲氧芐基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
17.藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1所述的式(1)化合物的或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生物，和藥學(xué)上慣用的無毒性賦形劑和/或添加劑。
18.用作藥物的如權(quán)利要求1中所述的式(1)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物或其組合物。
19.如權(quán)利要求1中所述的式(1)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物或其組合物，用于治療與β2受體相關(guān)的疾病、障礙和病癥中。
20.如權(quán)利要求1中所述的式(1)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物或其組合物，用于治療以下疾病、障礙和病癥·各種類型病因?qū)W或發(fā)病機理的哮喘，特別是選自特應(yīng)性哮喘，非特應(yīng)性哮喘，過敏性哮喘，IgE-介導(dǎo)的特應(yīng)性支氣管哮喘，支氣管哮喘，特發(fā)性氣喘，真氣喘，由病理生理故障引起的內(nèi)源性哮喘，由環(huán)境因素引起的內(nèi)源性哮喘，由環(huán)境因素引起的外因性氣喘，未知的或不明確病因的特發(fā)性氣喘，非特應(yīng)性哮喘，支氣管炎哮喘，肺氣腫哮喘，鍛煉誘導(dǎo)哮喘，過敏原誘導(dǎo)哮喘，冷空氣誘導(dǎo)哮喘，職業(yè)引起的哮喘，由細(xì)菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的傳染性哮喘，非過敏性哮喘，初期哮喘，喘鳴嬰兒綜合癥和細(xì)支氣管炎?！ぢ曰蚣毙灾夤塥M窄，慢性支氣管炎，小氣道阻塞，和肺氣腫，·各種類型病因?qū)W或發(fā)病機理阻塞性或炎性氣道疾病，特別是選自慢性嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)的阻塞性或炎性氣道疾病，COPD包括慢性支氣管炎，肺氣腫或與COPD有關(guān)或無關(guān)的呼吸困難，不可逆、漸進性氣道阻塞為特征的COPD，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，其它藥物治療后的氣道高度反應(yīng)性氣道惡化和與肺高血壓有關(guān)的氣道疾病，·各種類型病因?qū)W或發(fā)病機理的支氣管炎，特別是選自以下的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎，花生仁吸入性支氣管炎，卡他性支氣管炎，格魯布性支氣管炎、干性支氣管炎，傳染性哮喘支氣管炎，增生性的支氣管炎，葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎和肺泡性支氣管炎，·各種類型病因?qū)W或發(fā)病機理的支氣管擴張，特別是選自以下的支氣管擴張圓柱狀支氣管擴張，囊狀支氣管擴張，梭形支氣管擴張，細(xì)支氣管擴張，囊狀支氣管擴張，干性支氣管擴張和濾泡性支氣管擴張。
21.如權(quán)利要求1中所述的式(1)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物或其組合物在制備具有β2激動劑活性的藥物中的用途。
22.如權(quán)利要求1中所述的式(1)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或其組合物在制備用于治療如權(quán)利要求16中所描述的疾病、障礙和病癥中的用途。
23.利用β2激動劑治療哺乳動物，包括人的方法，包括使用有效量的如權(quán)利要求1中所述的式(1)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，衍生物或其組合物治療所述哺乳動物。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述的疾病、障礙和病癥選自權(quán)利要求16中描述的疾病。
25.式(2)的中間體 其中R1和R2獨立地選自氫和(C1-C4)烷基。
26.式(4)的中間體 其中R1和R2獨立地選自氫和(C1-C4)烷基，Ra是適宜的酸保護基團，選自(C1-C4)烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)的吲哚衍生物，其中R
文檔編號C07D209/42GK1723020SQ200380105481
公開日2006年1月18日 申請日期2003年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月11日
發(fā)明者艾倫·D·布朗, 賈斯廷·S·布賴恩斯, 馬克·E·邦納格, 保羅·A·格洛索普, 夏洛特·A·L·萊恩, 拉塞爾·A·盧思韋特, 西蒙·J·曼特爾 申請人:美國輝瑞有限公司