專利名稱：頭孢地尼結(jié)晶酸鹽及用其制備頭孢地尼的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢地尼結(jié)晶酸鹽，它們的制備方法，以及使用該鹽制備頭孢地尼的方法背景技術(shù)在頭孢菌素抗生素頭孢地尼的制備中，通常在強(qiáng)酸性介質(zhì)，例如三氟乙酸中進(jìn)行羧基保護(hù)的頭孢地尼的脫保護(hù)反應(yīng)(美國專利第4,559,334號)。但是，這種強(qiáng)酸處理步驟產(chǎn)生不期望的副產(chǎn)物，包括頭孢地尼的E異構(gòu)體(反式)；因此，已經(jīng)開發(fā)了許多方法來除去污染物E異構(gòu)體。例如，在國際公布WO 98/45299中公開的方法包括將粗品頭孢地尼轉(zhuǎn)化成二環(huán)己胺鹽，除去雜質(zhì)，并將純化的鹽再轉(zhuǎn)化成頭孢地尼。但是，這種多步驟方法效率低且給出低生產(chǎn)率。
美國專利第4,935,507號公開了制備結(jié)晶頭孢地尼的方法，所述方法包括下列步驟使無定形頭孢地尼在溶劑中與酸反應(yīng)，并向其中加入非極性溶劑以沉淀頭孢地尼的酸加成鹽，例如頭孢地尼·HCl、頭孢地尼·H2SO4和頭孢地尼·CH3SO3H。但是，在該方法中作為中間體形成的酸加成鹽是穩(wěn)定性差且純度低的無定形松散物質(zhì)。
因此，一直存在開發(fā)用于制備高純頭孢地尼的改進(jìn)方法的需要。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的主要目的是提供制備高純度頭孢地尼的有效方法。
本發(fā)明的另一目的是提供高純度的頭孢地尼結(jié)晶酸鹽，它可以有利地用于制備高純度頭孢地尼。
本發(fā)明的再一目的是提供頭孢地尼結(jié)晶酸鹽的制備方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了式(I)的頭孢地尼結(jié)晶酸鹽 其中HX是H2SO4或CH3SO3H。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)的化合物的制備方法，所述方法包括使式(II)的頭孢地尼中間體在溶劑中與甲酸-硫酸混合物或甲酸-甲磺酸混合物反應(yīng) 其中Ph是苯基，p-TsOH是對甲苯磺酸，并且DMAC是N，N-二甲基乙酰胺。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了式(III)的頭孢地尼的制備方法，所述方法包括使式(I)的化合物在溶劑中與堿反應(yīng)


結(jié)合以下附圖，本發(fā)明的上述和其它目的及特征將從以下對本發(fā)明的說明變得清楚，附圖分別表示圖1和3分別表示根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備的頭孢地尼·H2SO4和頭孢地尼·CH3SO3H的粉末X射線衍射圖。
圖2和4分別表示根據(jù)本發(fā)明制備的頭孢地尼·H2SO4和頭孢地尼·CH3SO3H的粉末X射線衍射圖。
具體實施方案式(I)的頭孢地尼結(jié)晶酸鹽可以如下制備在適宜的溶劑中用甲酸-硫酸混合物或甲酸-甲磺酸混合物處理式(II)的頭孢地尼中間體。
本發(fā)明中使用的式(II)的頭孢地尼中間體可以使用美國專利第6,093,814號中描述的反應(yīng)和技術(shù)來制備。
本發(fā)明中使用的甲酸的含量為99～70％，優(yōu)選為95～80％，并且其余是水?；谑?II)的頭孢地尼中間體的量，所用甲酸的量可以為5～30當(dāng)量，優(yōu)選為10～20當(dāng)量。
此外，基于式(II)的頭孢地尼中間體的量，本發(fā)明的方法中使用的硫酸或甲磺酸的量為2～5當(dāng)量，優(yōu)選為2.5～3.5當(dāng)量。
可以適宜地用于上述反應(yīng)的示例性溶劑是選自乙腈、二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、異丙醇、乙醇及它們的混合物的任何一種，其中乙腈是優(yōu)選的?；谑?II)的頭孢地尼中間體的量，所用溶劑的量可以為2～20體積(m1/g)，優(yōu)選為4～10體積(ml/g)。
上述根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)可以在5～40℃，優(yōu)選10～30℃的溫度下進(jìn)行8～20小時。
根據(jù)本發(fā)明制備的頭孢地尼酸鹽是新的頭孢地尼結(jié)晶一硫酸和一甲磺酸鹽，其不同于現(xiàn)有技術(shù)中公開的無定形酸鹽。
此外，可以通過簡單地用堿在適宜的溶劑中處理式(I)的頭孢地尼結(jié)晶酸鹽容易地獲得高純的式(III)的頭孢地尼。
可以適宜地用于上述反應(yīng)的示例性溶劑是選自水、乙醇、甲醇、乙腈、1，4-二噁烷、異丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮及它們的混合物的任何一種，其中乙醇和水的混合物是優(yōu)選的?；谑?I)的頭孢地尼酸鹽的量，所用溶劑的量為5～30體積(ml/g)，優(yōu)選為10～20體積(ml/g)。
可以適宜地用于上述反應(yīng)的示例性堿包括氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、乙基己酸鈉(sodium ethylhexanoate)、三乙胺、二異丙基乙基胺、二甲基乙基胺、三丁胺、吡啶、二甲基芐基胺、三乙醇胺、二甲基氨基吡啶及它們的混合物，其中乙酸鈉是優(yōu)選的?；谑?I)的化合物的量，所用堿的量可以為1～3當(dāng)量，從而將pH調(diào)節(jié)為1.5～3.5。
在使式(II)的頭孢地尼中間體脫保護(hù)的同時，根據(jù)本發(fā)明的方法的酸加成鹽在反應(yīng)溶液中特征性地形成。更特征性地，與任何常規(guī)方法相比，上述本發(fā)明的方法均給出更高的收率和更高的頭孢地尼結(jié)晶酸鹽純度。具體而言，純度高于99％，并且E異構(gòu)體(反式)污染物令人驚奇地小于0.1％。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法，頭孢地尼的酸加成鹽是高度結(jié)晶的，并且顯示高穩(wěn)定性，從該酸加成鹽可以以高收率獲得高純頭孢地尼。
下列參考例和實施例旨在進(jìn)一步闡明本發(fā)明，而不限制其范圍；并且如果沒有特別說明，本發(fā)明中使用的實驗方法可以根據(jù)下面給出的參考例和實施例進(jìn)行。
此外，如果沒有特別指明，下面給出的固體在固體混合物中、液體在液體中，以及固體在液體中的百分比分別基于wt/wt、vol/vol和wt/vol。
參考例1制備7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-頭孢(Cephem)-4-羧酸·p-TsOH·2DMAC將8.0克7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢-4-羧酸和21.5克(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸2-苯并噻唑硫代酸酯懸浮于80毫升N，N-二甲基乙酰胺中，并向其中加入16.8毫升三正丁基胺。然后，在維持15～20℃的溫度下將混合物攪拌1小時。向其中加入240毫升二乙醚并攪拌30分鐘，然后通過cellite過濾。向濾液中加入20.2克溶解在40毫升甲醇中的對甲苯磺酸一水合物，將所得溶液在室溫下攪拌2小時。向其中加入160毫升二乙醚后，將所得混合物再在室溫下攪拌1小時，冷卻至0～5℃，攪拌1小時并過濾。用50毫升N，N-二甲基乙酰胺/二乙醚(1∶5，v/v)和50毫升二乙醚順序洗滌這樣得到的沉淀物，然后干燥，得到32.3克(收率93％)淡黃色固體標(biāo)題化合物。
HPLC純度99.2％H-NMR(δ，MeOH-d4)2.08(6H，s，CH3CO)，2.31(3H，s，CH3Ph)，2.94(3H，s，-N-CH3)，3.01(3H，s，-N-CH3)，3.7(2H，brd s，C-2)，4.96(1H，s，C-6)，5.22～5.34(2H，m，-CH＝CH2)，5.67(1H，s，C-7)，6.67(1H，s，氨基噻唑環(huán)-H)，7.06～7.29(20H，m，-NH2，-CH＝CH2，Ph3C-，CH3Ph)，7.52(2H，d，2，CH3Ph)。
實施例1制備7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-頭孢-4-羧酸·H2SO4將40克在參考例1中獲得的7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-頭孢-4-羧酸·p-TsOH·2DMAC懸浮在200毫升乙腈中。向其中加入20毫升90％的甲酸和6.0毫升98％的硫酸，然后維持15～20℃的溫度反應(yīng)20小時。過濾這樣得到的沉淀并用100毫升乙腈和100毫升二乙醚順序洗滌，然后干燥，得到18.2克(收率91％)淡黃色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
HPLC純度99.9％E異構(gòu)體0.08％熔點180℃(分解)IR(cm-1，KBr)3391，3225，3116，1774，1651，1526，1164，1042，877，672，589，570H-NMR(δ，DMSO-d6)3.62，3.85(2H，Abq，C-2)，5.24(1H，d，C-6)，5.35(1H，d，-CH＝CH2)，5.62(1H，d，-CH＝CH2)，5.78～5.83(1H，m，C-7)，6.88(1H，s，氨基噻唑環(huán)-H)，6.90～7.00(1H，m，-CH＝CH2)，9.81(1H，d，-NH-)。
圖2中的X射線衍射圖表明，這樣得到的頭孢地尼·H2SO4是高度結(jié)晶的，這應(yīng)與根據(jù)常規(guī)方法制備的頭孢地尼硫酸鹽的寬峰圖(圖1)相比。圖2中觀測到的峰總結(jié)于表1中。
表1

d晶格參數(shù)；I/Io相對峰強(qiáng)度實施例2制備7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-頭孢-4-羧酸·CH3SO3H將100克在參考例1中獲得的7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-頭孢-4-羧酸·p-TsOH·2DMAC懸浮在200毫升乙腈中。向其中加入40毫升85％的甲酸和18.5毫升甲磺酸，然后維持20～25℃的溫度反應(yīng)20小時。過濾這樣得到的沉淀并用100毫升乙腈和100毫升二乙醚順序洗滌，然后干燥，得到43.9克(收率88％)淡黃色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
HPLC純度99.8％E異構(gòu)體0.12％熔點210℃(分解)IR(cm-1，KBr)3285，3231，1775，1684，1636，1527，1356，1195，1145，1043，782，590H-NMR(δ，DMSO-d6)2.37(3H，s，CH3S)，3.58，3.82(2H，Abq，C-2)，5.21(1H，d，C-6)，5.32(1H，d，-CH＝CH2)，5.60(1H，d，-CH＝CH2)，5.75～5.80(1H，m，C-7)，6.85(1H，s，氨基噻唑環(huán)-H)，6.86～6.96(1H，m，-CH＝CH2)，9.83(1H，d，-NH-)。
頭孢地尼·CH3SO3H的高度結(jié)晶特性由圖4中的粉末X射線衍射圖得到證實。如圖3所示，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)方法制備的頭孢地尼·CH3SO3H是無定形的。圖4中觀測到的峰總結(jié)于表2中。
表2

實施例3制備7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-頭孢-4-羧酸(頭孢地尼)將3.0克在實施例1中獲得的7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-頭孢-4-羧酸·H2SO4懸浮在30毫升水中，并用1.0克碳酸氫鈉將pH調(diào)節(jié)至3.4～3.6。將所得溶液在30～40℃的溫度下攪拌30分鐘，冷卻至0～5℃，然后攪拌30分鐘。過濾這樣得到的沉淀，并用30毫升蒸餾水洗滌，然后干燥，得到1.40克(收率87％)淡黃色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
HPLC純度99.9％E異構(gòu)體0.06％H-NMR(δ，DMSO-d6)3.57，3.85(2H，Abq，C-2)，5.20(1H，d，C-6)，5.32(1H，d，-CH＝CH2)，5.61(1H，d，-CH＝CH2)，5.79～5.83(1H，m，C-7)，6.69(1H，s，氨基噻唑環(huán)-H)，6.89～6.98(1H，m，-CH＝CH2)，7.14(2H，brd s，-NH2)，9.79(1H，d，-NH-)。
實施例4制備7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-頭孢-4-羧酸(頭孢地尼)將5.0克在實施例2中獲得的7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-頭孢-4-羧酸·CH3SO3H懸浮在50毫升乙醇中，并通過向其中逐滴加入三乙胺將pH調(diào)節(jié)至3.4～3.6。將所得溶液在30～35℃的溫度下攪拌30分鐘。過濾這樣得到的沉淀，分散于30毫升蒸餾水和10毫升乙醇的混合物中，在30～35℃的溫度下攪拌30分鐘，過濾，用20毫升蒸餾水洗滌，然后干燥，得到3.31克(收率82％)淡黃色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
HPLC純度99.8％E異構(gòu)體0.08％該產(chǎn)物的H-NMR數(shù)據(jù)與實施例3中制備的化合物的數(shù)據(jù)相同。
盡管已經(jīng)參考上述具體實施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但應(yīng)該認(rèn)識到，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以做出各種修飾和改變，它們都在由所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)的頭孢地尼結(jié)晶酸鹽 其中HX是H2SO4或CH3SO3H。
2.權(quán)利要求1的式(I)的頭孢地尼結(jié)晶酸鹽的制備方法，所述方法包括使式(II)的頭孢地尼中間體在溶劑中與甲酸-硫酸混合物或甲酸-甲磺酸混合物反應(yīng) 其中Ph是苯基，p-TsOH是對甲苯磺酸，并且DMAC是N，N-二甲基乙酰胺。
3.權(quán)利要求2的方法，其中甲酸是具有99～70％甲酸含量的水溶液。
4.權(quán)利要求2的方法，其中基于式(II)的頭孢地尼中間體的量，所用甲酸的量為5～30當(dāng)量。
5.權(quán)利要求2的方法，其中基于式(II)的頭孢地尼中間體的量，所用硫酸或甲磺酸的量為2～5當(dāng)量。
6.權(quán)利要求2的方法，其中溶劑選自乙腈、二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、異丙醇、乙醇及它們的混合物。
7.權(quán)利要求2的方法，其中溶劑是乙腈。
8.式(III)的頭孢地尼的制備方法，所述方法包括使式(I)的頭孢地尼結(jié)晶酸鹽在溶劑中與堿反應(yīng)
9.權(quán)利要求8的方法，其中溶劑選自水、乙醇、甲醇、乙腈、1，4-二噁烷、異丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮及它們的混合物。
10.權(quán)利要求8的方法，其中堿選自氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、乙基己酸鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺、二甲基乙基胺、三丁胺、吡啶、二甲基芐基胺、三乙醇胺、二甲基氨基吡啶及它們的混合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中堿是乙酸鈉。
全文摘要
通過包括下列步驟的方法以高收率制備高純度頭孢地尼用甲酸－硫酸混合物或甲酸－甲磺酸混合物處理頭孢地尼中間體，得到頭孢地尼的結(jié)晶鹽，并使該結(jié)晶鹽在溶劑中與堿反應(yīng)。
文檔編號C07B61/00GK1512996SQ02811334
公開日2004年7月14日 申請日期2002年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月5日
發(fā)明者李寬淳, 張永佶, 金弘先, 樸哲玄, 樸柯勝, 金哲慶 申請人:韓美藥品株式會社