專(zhuān)利名稱(chēng)：制備手性二醇砜和二羥基酸HMGCoA還原酶抑制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備在合成二羥基酸HMG CoA還原酶抑制劑及其內(nèi)酯中作為關(guān)鍵中間體的手性二醇砜的新方法，以及用這類(lèi)中間體制備HMG CoA還原酶的方法。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及用于制備二羥基酸HMG CoA還原酶抑制劑或其內(nèi)酯的手性砜中間體的合成(由Kaneka醇出發(fā)，優(yōu)選通過(guò)三氟甲磺酸酯和硫醚中間體制備)。在本發(fā)明方法的一個(gè)方面，利用了Julia-Kocienski烯化反應(yīng)，在該反應(yīng)中手性砜中間體與一種甲醛反應(yīng)，形成所要的反式中間體，它可以以高產(chǎn)率和高旋光純度分離出來(lái)，并可轉(zhuǎn)化成最終的HMGCoA還原酶抑制劑。
發(fā)明描述根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用于制備手性砜的方法，該手性砜是用于制備二羥基酸(或其內(nèi)酯)HMG CoA還原酶抑制劑的中間體，而這種抑制劑如后文所述可作為抗膽固醇藥物使用。
本發(fā)明的方法包括形成具有結(jié)構(gòu)1的新的手性砜1的步驟 其中R1a是烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基或羰基芐氧基(cbz)；
R3是 或cF3；其中R4a是烷基、芳基、芳烷基或環(huán)烷基，R5是H、烷基、芳基、芳烷基、CF3、鹵素或NO2，Xa是O或S；其中包括將結(jié)構(gòu)2的磺酸酯溶液 其中R2a是SO2CF3、SO2CH3或SO2(C6H5)-p-CH3，用結(jié)構(gòu)3的硫醇處理3R3SH得到新穎的手性硫醚4 用過(guò)氧化氫或其它氧化劑在合適的催化劑(例如七鉬酸銨)存在下將該手性硫醚4氧化，得到新穎的手性砜1。
一種優(yōu)選的手性砜中間體1a是 其中
X11a是 或 其中的R4a是芳基、烷基、芳烷基或環(huán)烷基(R4a優(yōu)選是苯基)，Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz，制備這種手性砜中間體1a的本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案包括以下步驟將三氟甲磺酸酯2a的溶液 用結(jié)構(gòu)3a或3b的四唑硫醇或苯并噻唑硫醇(例如1-苯基-1H-四唑-5-硫醇)處理 得到新穎的手性硫醚4a 將手性硫醚4a在合適催化劑(例如七鉬酸銨)存在下用過(guò)氧化氫或其它氧化劑氧化，得到新穎的手性砜1a。
三氟甲磺酸酯2a可以制備如下在有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷)中于低溫(例如約-45℃至約0℃)下用三氯甲磺酸酐和有機(jī)堿(優(yōu)選三乙胺或二異丙基乙胺)處理手性醇2b 其中Y優(yōu)選是烷基，最好是叔丁基。
其它的磺酸酯起始物2可以由Keneka醇2b出發(fā)，通過(guò)它與合適的酸酐2c反應(yīng)來(lái)制備。
2cR2a-O-R2a.
此外，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種制備反式烯烴6的方法 其中R10是一種HMG CoA還原酶抑制劑的疏水性結(jié)合團(tuán)或殘基，例如可以是

其中X是CH2、O、S或NR7，優(yōu)選CH2；R1和R2相同或不同，獨(dú)立地選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或環(huán)雜烷基(R1優(yōu)選是P-F-苯基，R2優(yōu)選是烷基，最優(yōu)選是異丙基)；R4是H、鹵素、CF3、羥基、烷基、烷氧基、烷酰氨基、芳酰氨基或氰基(R4優(yōu)選是H)；R7是H、烷基、芳基、烷?；?、芳?；蛲檠豸驶?。
反式烯烴6是通過(guò)Julia-Kocienski烯化反應(yīng)制備的，其步驟包括使醛7
與手性砜1在LiHMDS或NaHMDS或其它堿存在下于低溫(例如約-78℃至約-30℃)下反應(yīng)，得到反式烯烴6。
該反式烯烴6可以用來(lái)通過(guò)以下反應(yīng)形成二羥基酸(或其內(nèi)酰胺)HMG CoA還原酶抑制劑將反式烯烴6在酸性條件下除去丙酮化物，形成二醇8 該二醇8可以用堿(例如堿金屬氫氧化物，如NaOH)處理，形成相應(yīng)的堿金屬鹽9 鹽9可以通過(guò)用酸(例如三氟乙酸、鹽酸)處理，轉(zhuǎn)化成游離酸10 酸10中的鏈烯基雙鍵可以被氫化(H2/Pd/C)，得到飽和的烷基酸11
內(nèi)酯13可以通過(guò)在酸性條件(例如TFA，HCl)下處理反式烯烴6，使其轉(zhuǎn)化成內(nèi)酯13來(lái)制備 內(nèi)酯13的飽和衍生物可以通過(guò)將13進(jìn)行催化(Pd/C，Pt/C，Pd(OH)2)氫化形成14來(lái)得到 內(nèi)酯13和14可以通過(guò)用堿水溶液將13或14皂化，形成鹽9或12，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二醇。
應(yīng)該理解，本發(fā)明的方法可以用來(lái)制備普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、nisvastatin(匹伐他汀)、辛伐他汀、洛伐他汀和其它二羥基酸或內(nèi)酯型HMG CoA還原酶抑制劑。
醛7起始物的制備方法是，將相應(yīng)的酯7a
用Red-Al或其它還原劑(例如氫化鋰鋁或Dibal)還原，隨后用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基(TEMPO)及次氯酸鈉氧化，得到醛7。
此外，根據(jù)本發(fā)明，提供了通過(guò)Julia-Kocienski烯化反應(yīng)制備優(yōu)選的反式烯烴6a的一種優(yōu)選方法 其中包括使吡啶甲醛7b 與手性砜1a在LiHMDS或NaHMDS或其它堿存在下于低溫(例如約-78至約-30℃)下反應(yīng)，得到反式烯烴6a將反式烯烴6a可以用來(lái)形成二羥基酸(或其內(nèi)酯)HMG CoA還原酶抑制劑8a，其作法是在酸性條件下除去反式烯烴6a的丙酮化物并形成二醇8a
二醇8a用堿，例如用堿金屬氫氧化物(如NaOH)處理，形成堿金屬鹽9a 用酸(例如鹽酸)處理堿金屬鹽9a，得到游離酸10a 游離酸10a可以用精氨酸處理，形成精氨酸鹽9b 反式烯烴6a可以用酸例如TFA或HCl處理，轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的內(nèi)酯。
吡啶甲醛7b的制備方法是將相應(yīng)的酯12a
用Red-Al或其它還原劑(如氫化鋰鋁或Dibal)還原，隨后用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基(TEMPO)與NaOCl氧化，得到吡啶甲醛7b。
另外，根據(jù)本發(fā)明，用本發(fā)明方法制備的以下中間體是新化合物 其中X1是CF3SO2O-，CH3SO2O-或P-CH3-(C6H5)SO2O-；或R3S或R3SO2-其中R3是 (R4a＝烷基，芳烷基，芳基或環(huán)烷基)， (R5＝烷基，芳烷基，芳基，鹵素或NO2)， (Xa＝O或S)，或CF3R1a是烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基或cbz。
其中 代表一個(gè)單鍵或雙鍵，Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz，R10a是
其中X1a是
或其中R4a是芳基、烷基、芳烷基或環(huán)烷基；Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz。
發(fā)明詳述可藥用的“鹽”和“鹽類(lèi)”一詞是指與無(wú)機(jī)和有機(jī)堿形成的堿式鹽。這些鹽包括銨鹽；堿金屬鹽，例如鋰、鈉和鉀鹽(優(yōu)選的鹽)；堿土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽；與有機(jī)堿形成的鹽，例如胺鹽(如，二環(huán)己胺鹽、N，N′-二(苯甲基)-1，2-乙二胺鹽)、N-甲基-D-葡糖胺和海巴明鹽)；以及與氨基酸如精氨酸、賴(lài)氨酸等形成的鹽；和兩性離子化合物，所謂的“內(nèi)鹽”。優(yōu)選無(wú)毒的可藥用鹽，但其它鹽也是有用的，例如用于分離和純化產(chǎn)物。
術(shù)語(yǔ)可藥用“鹽”和“鹽類(lèi)”也包括酸加成鹽。它們是與例如無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，如礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸(如HCl或HBr)，與強(qiáng)的有機(jī)羧酸，例如1-4個(gè)碳原子的未被取代或被取代(例如被鹵素取代)的鏈烷羧酸(如乙酸)，飽和或不飽和的二元羧酸(例如草酸、丙二酸、丁二酸、馬來(lái)酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿?，羥基羧酸(例如抗壞血酸、羥基乙酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸或檸檬酸)，氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸、賴(lài)氨酸或精氨酸)，或苯甲酸，或者與有機(jī)磺酸，例如未被取代或被取代(如被鹵素取代)的(C1-C4)烷基或芳基磺酸，如甲磺酸或?qū)妆交撬嵝纬傻柠}。
除非另外說(shuō)明，本文中單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”、“烷基”或“烷”，包括在主鏈中含1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它們的各種支鏈異構(gòu)體等，以及包含1-4個(gè)取代基的上述基團(tuán)，這些取代基包括鹵素(例如F、Br、Cl或I)或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳烷基、芳基烷氧基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、羥基、羥烷基、酰基、環(huán)雜烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫基、芳基烷硫基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羥基、鹵代烷基、三鹵代烷基和/或烷硫基。
除非另外說(shuō)明，本文中單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的“環(huán)烷基”一詞，包括飽和或部分不飽和的(含1或2個(gè)雙鍵)含1至3個(gè)環(huán)的環(huán)形烴基，包括單環(huán)烷基、雙環(huán)烷基和三環(huán)烷基，含有總計(jì)3-20個(gè)、優(yōu)選3-10個(gè)成環(huán)碳原子，并且可以和1或2個(gè)對(duì)芳基所述的芳香環(huán)稠合，這包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基、 這些基團(tuán)的任何一個(gè)都可以任選地被1至4個(gè)下述取代基取代鹵素，烷基，烷氧基，羥基，芳基，芳氧基，芳烷基，環(huán)烷基，烷基酰氨基，烷酰氨基，氧基，?；?，芳基羰基氨基，雜芳基，環(huán)雜烷基，氨基，烷氨基，硝基，氰基，硫羥基和/或烷硫基以及/或任何用于烷基的取代基。
本文中單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指含有3-12個(gè)碳、優(yōu)選含5-10個(gè)碳和1或2個(gè)雙鍵的環(huán)形烴基。環(huán)烯基的實(shí)例包括環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)辛烯基，環(huán)己二烯基和環(huán)庚二烯基，它們可以任選地被對(duì)于環(huán)烷基限定的取代基取代。
這里單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的“烷?；币辉~是指與羰基連結(jié)的烷基。
除非另外說(shuō)明，這里使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”或“鏈烯基”本身或作為另一基團(tuán)的一部分時(shí)，是指在主鏈中有2-20個(gè)碳原子、優(yōu)選2-12個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，它在主鏈中含有1-6個(gè)雙鍵，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，它們可以任選地被1-4個(gè)取代基取代，即，鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、氨基、羥基、雜芳基、環(huán)雜烷基、烷酰氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羥基、烷硫基和/或本文所述的任何烷基取代基。
除非另外說(shuō)明，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”或“炔基”本身或作為另一基團(tuán)的一部分，是指在主鏈中有2-20個(gè)、優(yōu)選2-12個(gè)、更優(yōu)選2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，并且在主鏈中包含一個(gè)三鍵，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，它們可任選地被1-4個(gè)取代基取代，即鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、氨基、雜芳基、環(huán)雜烷基、羥基、烷酰氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羥基和/或烷硫基，以及/或本文所述的任何烷基取代基。
單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的“芳基鏈烯基”或“芳基炔基”是指具有芳基取代基的上述鏈烯基和炔基。
當(dāng)以上定義的烷基在兩個(gè)不同的碳原子上有與其它基團(tuán)連結(jié)的單鍵時(shí)，它們被稱(chēng)為“亞烷基”，并可任選地被1或2個(gè)以上對(duì)“烷基”定義的取代基，例如烷基、鹵素、羥基、烷氧基和/或環(huán)烷基取代。
當(dāng)以上分別定義的鏈烯基和炔基在兩個(gè)不同的碳原子上具有用于連結(jié)的單鍵時(shí)，它們分別稱(chēng)為“亞烯基”和“亞炔基”，并可任選地被1或2個(gè)上面對(duì)“鏈烯基”和“炔基”定義的取代基取代。
本文中單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵”是指氯、溴、氟和碘以及CF3，優(yōu)選的是氯或氟。
術(shù)語(yǔ)“金屬離子”是指堿金屬離子，例如鈉、鉀或鋰，及堿土金屬離子，例如鎂和鈣，以及鋅和鋁。
除非另外說(shuō)明，本文中單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的“芳基”一詞是指在環(huán)中含有6-10個(gè)碳原子的單環(huán)和雙環(huán)芳族基團(tuán)(例如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)，它們可任選地包含與碳環(huán)或雜環(huán)稠合的1-3個(gè)另外的環(huán)(例如芳基、環(huán)烷基、雜芳基或環(huán)雜烷基環(huán)，如 并可任選地在可利用的碳原子被選自下述基團(tuán)的以下1、2或3個(gè)基團(tuán)取代氫、鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、鹵代苯基、苯甲酰氧基、鹵代烷氧基、鏈烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環(huán)烷基烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、含1或2個(gè)取代基的氨基(該取代基是烷基、烷?；?、芳基或所定義的任何其它芳基化合物)、羥硫基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基硫代芳基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亞磺?；?、芳基亞磺酰烷基、芳基磺酰氨基或芳基磺酰氨基羰基和/或本文所述的任何烷基取代基。
除非另外說(shuō)明，這里單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”、“烷氧基”、“芳氧基”或“芳基烷氧基”包括與一個(gè)氧原子連結(jié)的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另外說(shuō)明，本文中單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“取代的氨基”是指被一或二個(gè)取代基取代的氨基，所述取代基可以相同或不同，包括烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基或硫代烷基。這些取代基可以進(jìn)一步被羥基和/或以上對(duì)烷基所述的任何取代基取代。此外，該氨基取代基可以與它們所連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-環(huán)庚烯基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、并可任選地被烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、三氟甲基或羥基取代。
除非另外指明，本文中單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷硫基”“烷硫基”、“芳硫基”或“芳基烷硫基”，包括與一個(gè)硫原子連接的任何上述的烷基、芳烷基或芳基。
除非另外說(shuō)明，本文中單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氨基”、“烷氨基”、“芳氨基”或“芳基烷氨基”包括與一個(gè)氮原子連接的任何以上烷基、芳基或芳烷基。
除非另外說(shuō)明，本文中定義的術(shù)語(yǔ)“?；北旧砘蜃鳛榱硪换鶊F(tuán)的一部分，是指與羰基(c＝0)連結(jié)的有機(jī)基團(tuán)；?；膶?shí)例包括與羰基連接的任何R1基團(tuán)，例如烷?；?、烯?；?、芳酰基、芳基烷?；?、雜芳?；?、環(huán)烷?；?、環(huán)雜烷?；?。
除非另外說(shuō)明，本文中單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的“環(huán)雜烷基”一詞是指含有1至2個(gè)雜原子(如氮、氧和/或硫)的5、6、或7元飽和或部分不飽和的環(huán)，它通過(guò)碳原子或雜原子與分子的其它部分連接，在可能的情形，可任選地通過(guò)連結(jié)基團(tuán)(CH2)r(其中r是1、2或3)連接，其實(shí)例為
以上基團(tuán)可以含有1至4個(gè)取代基，例如烷基、鹵素、氧基或/或上述的任何烷基取代基。此外，所述的環(huán)雜烷基均可與環(huán)烷基、芳基、雜芳基或環(huán)雜烷基環(huán)稠合。
除非另外說(shuō)明，本文中單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的“雜芳基”一詞是指含有1、2、3或4個(gè)雜原子(例如氮、氧或硫)的5或6元芳香環(huán)，該環(huán)可以與芳基、環(huán)烷基、雜芳基或環(huán)雜烷基環(huán)稠合(例如苯并噻吩基、吲哚基)，并包括可能的N-氧化物。雜芳基中可任選地包含1至4個(gè)取代基，例如以上對(duì)烷基所述的任何取代基。雜芳基的實(shí)例包括以下基團(tuán)
本文中單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的“環(huán)雜烷基烷基”一詞是指經(jīng)由C原子或雜原子與(CH2)r鏈連結(jié)的以上定義的環(huán)雜烷基。
本文中單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的“雜芳基烷基”或“雜烷基烯基”一詞是指通過(guò)C原子或雜原子與如上定義的-(CH2)r-鏈、亞烷基或亞烯基連接的如上定義的雜芳基。
本文中所用的“多鹵代烷基”是指含有2到9個(gè)、優(yōu)選2到5個(gè)鹵原子(例如F或Cl，優(yōu)選F)取代基的以上定義的“烷基”，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
這里所用的“多鹵代烷氧基”一詞是指含有2至9個(gè)、優(yōu)選2至5個(gè)鹵原子(例如F或Cl，優(yōu)選F)取代基的以上定義的“烷氧基”或“烷基氧基”，例如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
本發(fā)明制備的化合物的所有立體異構(gòu)物，無(wú)論是混合物形式、純形式或基本上純的形式，均在考慮之內(nèi)。本發(fā)明化合物可以在任何碳原子上，包括R取代基的任何碳原子上，具有不對(duì)稱(chēng)中心。因此，式I化合物可以以對(duì)映體或非對(duì)映體形式或其混合物的形式存在。制備方法可以使用外消旋物、對(duì)映體或非對(duì)映體作為起始物。當(dāng)制備非對(duì)映的或?qū)τ车漠a(chǎn)物時(shí)，它們可以用常規(guī)的方法，例如層析法或分級(jí)結(jié)晶法分離。
這里使用的“前藥”一詞包括通過(guò)使式I化合物的一個(gè)或多個(gè)羥基與烷基、烷氧基或芳基取代的?；瘎├帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行反應(yīng)形成的酯和碳酸酯，例如乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。此外，本領(lǐng)域已知的前藥酯還有羧酸和磷酸酯，例如甲酯、乙酯、芐酯等。
這些前藥酯的實(shí)例包括CH3CO2CH2-， t-C4H9CO2CH2-，或 合適的前藥酯的其它實(shí)例包括 其中Ra可以是H、烷基(例如甲基或叔丁基)、芳烷基(例如芐基)或芳基(例如苯基)；Rd是H、烷基、鹵素或烷氧基；Re是烷基、芳基、芳烷基或烷氧基，n1是0、1或2。
在最終化合物是酸形式的場(chǎng)合，它們可以形成可藥用的鹽，例如堿金屬鹽(如鋰、鈉或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣或鎂鹽)，以及鋅或鋁鹽及其它陽(yáng)離子，例如銨、膽堿、二乙醇胺、賴(lài)氨酸(D或L)、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-甲基葡糖胺(NMG)、三乙醇胺和脫氫樅胺等形成的鹽。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“HMG CoA還原酶抑制劑的殘基”是指與二羥基酸部分或內(nèi)酯部分連結(jié)的那部分HMG CoA還原酶抑制劑或疏水結(jié)合團(tuán)。
如以下示意圖中所述，本發(fā)明的制備手性二醇砜和二羥基酸HMG CoA還原酶抑制劑的方法包括以下化學(xué)反應(yīng)。
示意

圖1
示意圖1A 以上方法可以用來(lái)制備HMG CoA還原酶抑制劑，包括但不限于普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、nisvastatin(匹伐他汀)、羅蘇伐他汀(Astra Zeneca)、氟伐他汀、西立伐他汀和阿托伐他汀。
示意圖1描述了用于制備新的手性砜二醇1和利用摩爾比為約0.5∶1至約2∶1，優(yōu)選約0.8∶1至約1.5∶1的甲醛7和手性砜1之間的Julia-Kocienski烯化反應(yīng)制備HMG CoA還原酶抑制劑8的方法。得到的反式烯烴中間體6以高產(chǎn)率和高旋光純度被分離，再將其轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的最終產(chǎn)物?？梢钥闯?，Julia-Kocienski步驟中的關(guān)鍵中間體手性砜1是由市售的Keneka醇(2b)出發(fā)經(jīng)過(guò)二醇2和硫醚中間體4等三個(gè)步驟制得的。
參看示意圖1，市售的手性醇2b與酸酐2c(2b∶2c的摩爾比為約0.5∶1至約2∶1，優(yōu)選從約0.7∶1至約1.5∶1)和堿(例如二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺或二甲基吡啶)在低溫(例-45至-15℃)下于二氯甲烷中反應(yīng)，得到2。可以使用其它的吡啶或胺堿。化合物2(不需分離)不經(jīng)進(jìn)一步純化就進(jìn)行下一步反應(yīng)。將2的二氯甲烷(或其它合適的溶劑)溶液用硫醇3(2∶3的摩爾比在約0.5∶1至約2∶1，優(yōu)選約0.8∶1至約1.5∶1的范圍內(nèi))處理，得到手性硫醚4，將其在催化劑七鉬酸銨四水合物(或其它的金屬催化劑如已知的釩絡(luò)合物催化劑)存在下用過(guò)氧化氫氧化，得到晶態(tài)的砜1。其它的氧化劑，例如間氯過(guò)苯甲酸(mCPBA)或Oxone(過(guò)氧一硫酸鉀)也可使用。
在THF中于低溫(-78°至-30℃)下向砜1和甲醛7的混合物中加入堿，例如LiHMDS或NaHMDS(堿∶1的摩爾比為約0.5∶1至約2∶1，優(yōu)選從約0.8∶1至約1.5∶1)，以高的非對(duì)映選擇性得到反式烯烴6。
由相應(yīng)的酯7a得到晶態(tài)固體形式的醛7。將酯7a用Red-Al、氫化鋰鋁或Dibal還原，隨后用TEPMO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基)和NaOCl氧化，以高產(chǎn)率得到醛7。化合物8是用單釜法由6出發(fā)不經(jīng)分離任何中間體制得的。在酸性條件(TFA，HCl)下去除丙酮化物(酸∶6的摩爾比為約0.5∶1至約2∶1，優(yōu)選為約0.8∶1至約1.5∶1)，得到二醇8，它進(jìn)一步用氫氧化鈉或其它堿金屬氫氧化物處理，得到本發(fā)明酸9的相應(yīng)的鹽。隨后用酸處理9(酸∶9的摩爾比為約0.5∶1至約2∶1，優(yōu)選為約0.8∶1至約1.5∶1)，形成酸10。加入精氨酸(精氨酸∶10的摩爾比為約0.5∶1至約2∶1，優(yōu)選為約0.8∶1至約1.5∶1)，得到晶態(tài)精氨酸18(示意圖1A)。
在酸性條件下(例如，TFA、HCl)處理6(酸∶6的摩爾比在約0.5∶1至約2∶1、優(yōu)選約0.8∶1至約1.5∶1的范圍)，進(jìn)行6向內(nèi)酯14的轉(zhuǎn)化。14皂化成9可以通過(guò)用堿的水溶液(Y1OH，其中Y1是堿金屬或堿土金屬)處理14(堿∶14的摩爾比為約0.5∶1至約2∶1，優(yōu)選為約0.8∶1至約1.5∶1)來(lái)完成，9可以隨后酸化成酸10。另外，可以在堿性條件下用Y1OH型的醇處理14(醇∶14的摩爾比為約0.5∶1至約2∶1，優(yōu)選為約0.8∶1至約1.5∶1)，形成對(duì)應(yīng)的酯8。
如由反應(yīng)示意圖1和1A可見(jiàn)，化合物10的飽和衍生物(其中 是CH2-CH2)由10、6、14或8經(jīng)過(guò)催化氫化(Pd/C，Pt/C，Pd(OH)2)，分別形成11、12、13或11?；衔?2可以經(jīng)過(guò)酸處理轉(zhuǎn)化成13，13用堿處理則形成11。
示意圖2

示意圖2A 示意圖2描述了利用醛7a和手性砜1a的Julia-Kocienski烯化反應(yīng)制備手性砜中間體1a及式10a的HMG CoA還原酶抑制劑、其酯8a和鹽9a的一種優(yōu)選方法。以高產(chǎn)率和高旋光純度分離出反式中間體6a，再將其轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的最終產(chǎn)物。正如可以看出的，由市售的Kaneka醇2b出發(fā)，經(jīng)由三氟甲磺酸酯2a和硫醚中間體4a，以三步反應(yīng)的方式制備Julia-Kocienski反應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵中間體-手性砜1a。
參看示意圖2，市售的手性醇2b用三氟甲磺酸酐(酸酐∶2b的摩爾比為約0.5∶1至約2∶1，優(yōu)選為約0.8∶1至約1.5∶1)和三乙胺、DIPEA或二甲基吡啶在二氯甲烷中于低溫(例如-45至0℃)處理，得到三氟甲磺酸酯2a。其它的吡啶或胺堿也可使用。三氟甲磺酸酯2a(無(wú)需分離)不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。將三氟甲磺酸酯2a的二氯甲烷(或其它的合適溶劑)溶液用四唑-5-硫醇3a(或苯并噻唑硫醇3b或其它R3SH3)處理(2a∶3a(或其它硫醇)的摩爾比為約0.5∶1至約2∶1，優(yōu)選為約0.8∶1至約1.5∶1)，得到手性硫醚4a(或相應(yīng)的苯并噻唑或R3硫醚)，將其在催化劑七鉬酸銨四水合物(或其它金屬催化劑，例如釩絡(luò)合物)存在下用過(guò)氧化氫氧化，得到晶態(tài)砜1a。其它的氧化劑，例如間氯過(guò)苯甲酸(mCPBA)或Oxone也可以使用。
在低溫(-78至-40℃)下向砜1a和醛7a在THF中的混合物(7a∶1a的摩爾比為約0.5∶1至約2∶1，優(yōu)選為約0.8∶1至約1.5∶1)加入堿，例如LiHMDS或NaHMDS，以高的非對(duì)映體選擇性(＞99％)得到反式烯烴6a。
醛7a是由相應(yīng)的酯7b得到，為晶態(tài)固體。將酯7b用Red-Al、氫化鋁鋰或Dibal還原，隨后用TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基)和NaOCl氧化，以高產(chǎn)率得到醛7a?；衔?a是由6a出發(fā)，無(wú)需分離任何中間體，以單釜方式制得的。在酸性條件(TFA，HCl)下除去丙酮化物(使用的酸∶6a的摩爾比為約0.5∶1至約2∶1，優(yōu)選為約0.8∶1至約1.5∶1)(使用溶劑，例如乙酸乙酯、異丙醇或四氫呋喃)，得到二醇8a，它進(jìn)一步用氫氧化鈉或其它堿金屬氫氧化物處理，得到酸10a的相應(yīng)的鹽(9a)。隨即用酸處理9a，形成酸10a。向酸10a中加入精氨酸(精氨酸∶10a的摩爾比為約0.5∶1至約2∶1，優(yōu)選為約0.8∶1至約1.5∶1)(加或不加最終的精氨酸鹽的晶種)，得到晶態(tài)的精氨酸鹽18a。
在酸性條件(例如TFA，HCl)下處理6a，進(jìn)行6a向內(nèi)酯14a的轉(zhuǎn)化(酸∶6a的摩爾比為約0.5∶1至約2∶1，優(yōu)選為約0.8∶1至約1.5∶1)。14a皂化成9a(其中Y1是堿金屬或堿土金屬)可以用堿水溶液處理14a(堿∶14a的摩爾比為約0.5∶1至約2∶1，優(yōu)選為約0.8∶1至約1.5∶1)來(lái)進(jìn)行，9a可隨后酸化成10a。另外，14a可以在堿性條件下用Y1OH型的醇處理(醇∶14a的摩爾比為約0.5∶1至約2∶1，優(yōu)選為0.8∶1至約1.5∶1)，形成相應(yīng)的酯8a。
由反應(yīng)示意圖2和2A可見(jiàn)，化合物10a飽和衍生物(其中 是CH2-CH2)是由10a、6a、14a或8a化(Pd/C、Pt/C、Pd(OH)2)催化氫化得到的，分別形成11a、12a、13a或11a。化合物12a可以通過(guò)酸處理轉(zhuǎn)化成13a，而13a用堿處理則形成11a。
含有二羥基酸HMG-CoA結(jié)合域側(cè)鏈的化合物可以制備成優(yōu)選的純手性形式，或是制備成外消旋的混合物(3S*，5R*)，后者可以被拆分以得到3S、5R異構(gòu)體。
本發(fā)明制備的3-羥基-3-甲基-戊-二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑可用于抑制膽固醇生物合成和/或降低甘油三酯，其作用方式與阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀(Astra Zeneca ZD 4522)、氟伐他汀、匹伐他汀等相似。
可以制備含有與可藥用載體或稀釋劑結(jié)合的至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的藥用組合物。該藥用組合物可以用常規(guī)的固體或液體載體或稀釋劑和適合所要求的給藥方式的各類(lèi)藥用添加劑配制。本發(fā)明化合物可以用口服方式給藥，例如以片劑、膠囊劑、粒劑或粉劑的形式給藥，或者以注射制劑的形式經(jīng)非腸道途徑給藥。為用于治療，這些劑型的每劑量含有0.1-1500mg活性化合物。要施用的劑量取決于單元?jiǎng)┝?，患者的癥狀、年齡和體重。
HMG CoA還原酶抑制劑化合物可以按照與建議用于抑制哺乳動(dòng)物(例如人，狗，貓等)中膽固醇的生物合成的已知化合物，例如普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、Visastatin、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀等，相類(lèi)似的方式給藥。例如，本發(fā)明化合物可以以約0.1-500mg的單劑量給藥，或是以每天1至4次的分劑量形式給藥，優(yōu)選每天0.2至100mg，或者以持續(xù)釋放的形式給藥。
本發(fā)明制備的HMG CoA還原酶抑制劑可以與能夠和HMG CoA還原酶抑制劑組合的所有各種治療藥物組合使用。
于是，在需要時(shí)，本發(fā)明制備的化合物可以用來(lái)與一種或多種降血脂藥或降脂劑，或脂質(zhì)劑，或脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，以及/或一種或多種其它類(lèi)型的治療藥物組合使用，包括抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、血小板聚集抑制劑、抗阿爾茨海默病藥、抗骨質(zhì)疏松劑和/或激素替代治療劑，它們可以在同一劑型中口服給藥，或在分開(kāi)的劑型中口服或注射給藥。
可以任選地與本發(fā)明式I化合物組合使用的降血脂藥或降脂劑或者其它的脂質(zhì)劑或脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑包括1、2、3或更多種MTP抑制劑，HMG HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、苯氧酸(fibric acid)衍生物、ACAT抑制劑、脂氧合酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸Na+/膽酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、LDL受體活性上調(diào)劑、膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、膽酸螯合劑和/或煙酸及其衍生物。
在實(shí)施用于治療高膽固醇血、高脂血、高脂蛋白血、高甘油三酯血或動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病，或阿爾茨海默氏病或骨質(zhì)疏松癥時(shí)，將使用一種藥物組合物，其中含有與藥用載體或稀釋劑組合的本發(fā)明制備的化合物，含或不含其它的膽固醇降低劑、骨質(zhì)疏松藥、阿爾茨海默氏病藥物、抗糖尿病藥和/或抗高脂血藥以及/或其它類(lèi)型的治療藥物。該藥物組合物可以用常規(guī)的固體或液體載體或稀釋劑及適合所要求的給藥方式的各類(lèi)藥物添加劑，例如可藥用的載體、賦形劑、粘合劑等配制?；衔锟梢酝ㄟ^(guò)口服途徑，例如以片劑、膠囊劑、珠劑、粒劑或粉劑形式對(duì)哺乳動(dòng)物物種，包括人、猴、狗等給藥，或者可以以注射制劑的形式經(jīng)腸道途徑給藥，或者以鼻內(nèi)或適皮貼劑的方式給藥。典型的固體制劑中含約0.1-500mg式I化合物。成年人的劑量?jī)?yōu)選為每天0.5-1000mg，這可以以單劑量給藥，或是每天1-4次以分劑量形式給藥。
典型的注射制劑的制備方法是在小瓶?jī)?nèi)于無(wú)菌條件下放置250mg結(jié)構(gòu)I化合物，無(wú)菌冷凍干燥并密封。使用時(shí)將小瓶的內(nèi)容物與2mL生理鹽水混合，制得可注射的制劑。
在實(shí)施例及本文的其它地方采用以下縮寫(xiě)符號(hào)Ph＝苯基Bn＝芐基i-Bu＝異丁基Me＝甲基Et＝乙基TMS＝三甲基甲硅烷基FMOS＝芴基甲氧羰基Boc＝叔丁氧羰基Cbz＝芐酯基或苯甲氧甲?；蚱S氧羰基DIPEA＝二異丙基乙胺PTSH＝N-苯基硫代四唑pph3＝三苯基膦NMO＝甲基嗎啉N-氧化物
TPAP＝四丙基過(guò)釕酸銨DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯HOAC或ACOH＝乙酸TEA＝三氟乙酸Et2NH＝二乙胺NMM＝N-甲基嗎啉Oxone＝過(guò)一硫酸鹽化合物(過(guò)一硫酸鉀)n-BuLi＝正丁基鋰Pd/C＝碳載鈀PtO2＝氧化鉑TEA＝三乙胺EDAC＝3-乙基-3′-(二甲基氨基)丙基碳二亞胺鹽酸鹽(或1-[(3-(二甲基)氨基)丙基])-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽HOBT或HOBT.H2O＝1-羥基苯并三唑水合物HOAT＝1-羥基-7-氮雜苯并三唑pyBOP試劑＝苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基六氟磷酸鏻鹽DIBAL＝二異丁基氫化鋁LDA＝二異丙基氨基化鋰DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮AcCN＝乙腈LiHMDS＝二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰NaHMDS＝二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉Red-Al＝二(2-甲氧乙氧基)氫化鋁鈉MCPBA＝間氯過(guò)苯甲酸Min＝分h或hr＝小時(shí)L＝升mL＝毫升μL＝微升g＝克mg＝毫克mol＝摩爾
mmol＝毫摩爾meq＝毫當(dāng)量RT，rt＝室溫Sat或Sat′d＝飽和的Aq.＝含水的TLC＝薄層色譜HPLC＝高效液相色譜LC/MS＝高效液相色譜/質(zhì)譜MS或Mass Spec＝質(zhì)譜NMR＝核磁共振mp＝熔點(diǎn)Bp＝沸點(diǎn)以下實(shí)施例代表了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。除非另外說(shuō)明，所有的溫度均為攝氏度。
實(shí)施例1 (1a，示意圖2)A.三氟甲磺酸酯的制備 在250ml燒瓶中裝入Kaneka醇(2b，示意圖6)(10.0g，38.41mmol)、二氯甲烷(100mL)和二異丙基乙胺(14.8mL，84.51mmol)，并冷卻至-30℃。通過(guò)注射器在約15分鐘內(nèi)以保持溫度在-35至-25℃的速度加入三氟甲磺酸酐(7.11mL，42.25mmol)。將反應(yīng)混合物在-30℃下攪拌約30分，用TLC檢驗(yàn)Kaneka醇的消失。
B.硫醚的制備
(4a，示意圖2)向部分A中的三氟甲酸酯溶液加入1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(7.19g，40.34mmol)在二氯甲烷(50mL)中的漿體。反應(yīng)完成后加水(100mL)，將混合物攪拌約5分鐘。分離各相，倒走水相。富含有機(jī)物的相用水(100mL)洗約5分鐘，分離兩相。有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液(100mL)洗約15分，分離兩相。將有機(jī)相濃縮至約50mL。該溶液在下一步中用于進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。
C.砜(1a，示意圖2)的制備 向上一步部分B中的硫醚溶液加入IPA(150ml)。將該溶液冷卻至0-5℃。在15分鐘內(nèi)向攪動(dòng)著的硫醚溶液逐滴加入(NH4)6MO7O24·4H2O(七鉬酸銨四水合物)在30％H2O2(過(guò)氧化氫)中的溶液，保持溶液溫度在0-5℃，然后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。用HPLC監(jiān)測(cè)該硫醚向砜的轉(zhuǎn)化約24小時(shí)。反應(yīng)完成后，蒸餾出二氯甲烷。維持釜溫不超過(guò)25℃。將該晶體漿用IPA調(diào)節(jié)至體積約為230mL，在20-22℃攪拌所形成的漿體至少1小時(shí)。真空蒸餾收集固體，用IPA/水(4∶1，25mL)洗濾餅，隨后在40℃下真空干燥至恒重，得到12.8g(74％)標(biāo)題化合物，為白色晶狀固體。
實(shí)施例2吡啶醛(7a)(示意圖2)的制備
向4-氟苯甲醛(935.8g，7.54mol)和甲基異丁酰乙酸酯(1087g，7.54mol)的混合物中加入哌啶(64.2g，0.75mol)，隨后加乙酸(22.6g，0.38mol)。將該混合物在80-85℃加熱約2小時(shí)。加入16升(4×4升)甲苯并混合。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(50-65℃/20-90托)除去甲苯，留下黃色油狀物。將該黃色油狀物溶于5L的MTBE中用以下液體洗1×3L HCl(0.5N)1×3L NaHCO3(飽和溶液)1×3L 去離子水蒸走M(jìn)TBE。然后加1.5L MTBE，將該混合物蒸發(fā)除去水，得到約1780g(產(chǎn)率88％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
在N2下向冷卻至-72至-65℃的7.35L NaHMDS(7.35mol，1.05eq)加入四氫苯并環(huán)庚烯酮(1177g，7.35mol，1.05eq)。在加料期間保持反應(yīng)溫度低于-50℃。然后將反應(yīng)混合物在-72至-65℃攪拌1小時(shí)，在保持溫度低于-50℃的條件下慢慢加入化合物A(1751.5g，7.0mol，在6L THF中)。加完后將反應(yīng)混合物在-72至-65℃下攪拌2-3小時(shí)。在-72至-50℃之間用HOAc(1.4L)猝滅反應(yīng)。使混合物達(dá)到室溫，加入飽和氯化銨溶液(NH4Cl，15L)和7L去離子水，將混合物攪拌5-10分。用1×8L MTBE萃取水層，合并的有機(jī)層用水(2×9L)和鹽水(1×9L)洗，然后干燥。除去溶劑，得到粗制的化合物B(3.08kg)。該粗制化合物B直接用于下一步驟。
向粗制經(jīng)合物B(3078g)在乙酸水溶液(16L)中的溶液加入乙酸銨(1446g)，隨后加入乙酸銅水合物(1859g)。將該混合物在120-124℃回流12-15小時(shí)。蒸除約90％乙酸以得到綠色漿體。將該漿體與14LMTBE(甲基叔丁基醚)混合。得到的溶液經(jīng)硅藻土濾層過(guò)濾(177g硅藻土在W×H為7英寸×8英寸的漏斗中)，濾餅用16L MTBE洗。有機(jī)相用以下液體洗2×9L 去離子水，合并洗液的pH＝4.22×3L NaHCO3，合并洗液的pH＝6.41×9L 去離子水，蒸除溶劑得到黑色油狀物(2883g)。加入2.5L甲醇，將混合物攪拌約2-3小時(shí)。過(guò)濾該產(chǎn)物并用2L冷甲醇(-10℃至0℃)洗。將產(chǎn)物在40-50℃于約20″Hg下干燥，得到灰白色固體793g，HPLC AP＝97.8，產(chǎn)率＝27％。
向裝有磁攪拌子和氮?dú)膺M(jìn)口的500mL園底燒瓶中加入甲苯(170mL)和以下化合物(50.0g，128.4mmol) 將該混合物在20-25℃攪拌，直至得到透明溶液。加入65％的Red-Al/甲苯溶液(57.8mL，192.6mmol)，將反應(yīng)混合物在80℃下加熱，直到用HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至～20℃，倒入冷(0-5℃)的20％鹽酸(495mL)中猝滅反應(yīng)。分離兩相，倒掉廢棄的甲苯相，水相用10N NaOH將pH從小于0調(diào)節(jié)至4-5。加入乙酸乙酯，繼續(xù)調(diào)節(jié)pH至7-8。分離兩相。水相用另加的乙酸乙酯(2×500mL)萃取。合并的乙酸乙酯相用水(3×250mL)洗，減壓濃縮至約465mL。些溶液進(jìn)行下一氧化步驟。
將富乙酸乙酯的溶液加入裝有機(jī)械攪拌、溫度控制器和加液漏斗的1升三口燒瓶中。向該漿體中加溴化鉀(1.53g，12.8mmol)和TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基)(0.20g，1.28mmol)。用飽和NaHCO3將NaOCl(次氯酸鈉)溶液(212.1mL)的pH調(diào)節(jié)至約9.1，然后以保持溫度為0-5℃的速度加到該漿體中。在0-5℃繼續(xù)攪拌直至用HPLC測(cè)定反應(yīng)已完全。分離兩相，水相用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的富有機(jī)物相用飽和Na2S2O3(硫代硫酸鈉)水溶液(75mL)及水(75mL)的1∶1混合液洗，隨后用1N NaOH(250mL)洗。將有機(jī)相用水(250mL)洗，減壓濃縮至約100mL。加入異丙醇(IPA)(400mL)，形成的混合物加熱回流(80-85℃)。將溶液蒸餾至體積約為250mL。加水，在70-80℃下攪拌該晶體漿1小時(shí)，然后在至少1小時(shí)冷卻到20-25℃。將該漿體在20-25℃下保持至少1小時(shí)后，在布氏漏斗上過(guò)濾收集固體。濾餅用冷(0℃)IPA/水(4∶1)(2×50mL)洗，在40℃真空干燥至恒重，得到41.5g(90％)標(biāo)題醛化合物，為白色晶狀固體。
實(shí)施例3烯烴(6a)的制備 在一只N2吹洗過(guò)的250mL三口園底燒瓶中裝入實(shí)施例2的吡啶衍生物(18)(5.0g，13.9mmol)、實(shí)施例1的砜(16)(6.92g，15.3mmol)和THF(75mL)。將該溶液在攪拌下冷卻到-74至-78℃。慢慢加入LiHMDS(二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰)(15.3mL，15.3mmol)在THF中的1M溶液，使得溫度保持在-70至-78℃。加完該堿后，在約15分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂良s45℃。在-70℃和攪拌下慢慢加入飽和的NH4Cl水溶液(7.5mL)和水(38mL)使反應(yīng)猝滅。除干冰浴，將溶液溫?zé)嶂?0-25℃。加入乙酸乙酯(50mL)，攪拌該混合物，分層。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液(2×38mL)洗，隨后用鹽水(25mL)洗，濃縮至體積為50mL。加入50mL乙腈，將溶液濃縮至50mL體積。重復(fù)此步驟。向熱溶液(60-70℃)中慢慢加水(約5-6mL)，直至達(dá)到濁點(diǎn)。該稀薄的漿體在高溫下保持30分，在攪拌下于幾小時(shí)內(nèi)緩慢冷卻。將產(chǎn)物過(guò)濾，濾餅用5∶1的乙腈與水混合物洗，干燥后得到7.5g(91％)標(biāo)題化合物，為白色晶態(tài)物質(zhì)。
實(shí)施例4精氨酸鹽形式最終化合物(18a)的制備
在環(huán)境溫度下向裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和密封隔的3.0升園底燒瓶中加入實(shí)施例3反式烯烴(92.0g，157mmol)和THF(600mL)。在環(huán)境溫度和攪拌下向形成的透明的淺黃色溶液加入6N HCl(水溶液，74.6mL，447mmol)，形成以下化合物 將該反應(yīng)混合物攪拌5.0-6.0小時(shí)，隨后加入2N NaOH(aq.389mL，777mmol)，形成淺黃色懸浮液。在環(huán)境溫度下保持?jǐn)嚢?，直至由過(guò)程中HPLC分析斷定反應(yīng)((20)的皂化)已完全。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上于約45℃下蒸除THF。白色的漿狀殘余物用1000mL水稀釋?zhuān)肕TBE(甲基叔丁基醚)(230mL×2)萃取。分離出MTBE層后，將含以下化合物的水層
轉(zhuǎn)移到裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和密封隔的5.0升園底燒瓶中。向以上水層中加入1N HCl水溶液直至pH為6.94，同時(shí)控制溫度在29℃以下。隨后，向該水層中加入330mL乙酸乙酯，接著再加1N鹽酸水溶液直至pH＝2.82。分離并保存乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯(330mL×3)萃取。合并的乙酸乙酯層中含有以下酸 將其用50％鹽水(265mL)和鹽水(427mL)洗，分離后與L-精氨酸(27.4g，157mmol)在乙醇(276mL)和水(138mL)中的懸浮液混合。將該混合物減壓下于45-50℃蒸發(fā)至干。向形成的白色固體中加入乙酸乙酯(450mL)、乙醇(316mL)和水(145mL)，隨后將該白色懸浮液加熱至50℃。另加36.7mL水，在56℃下使所有固體溶解；隨后向此熱溶液中加入1720mL乙酸乙酯以引發(fā)結(jié)晶。將白色懸浮液在50℃攪拌1.5小時(shí)，室溫下攪拌13小時(shí)。過(guò)濾后，143mL的EtOAc(200mL)、EtOH(12mL)和水(6mL)的混合物洗，40-50℃下真空干燥24小時(shí)。得到的標(biāo)題化合物為白色固體，重78.9g。產(chǎn)率75.7％。[α]25D＝+23.0(c 0.31，CH3CN∶H2O，1∶1，v/v)。
1H NMR(CD3OD)δ7.74(dd，J＝2.5Hz，J′＝1.0Hz，1H)，7.41(dt，J＝7.0Hz，J′＝6.1Hz，1H)，7.37(dt，J＝7.3Hz，J′＝1.4Hz，1H)，7.27(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝15.4Hz，J′＝7.0Hz，2H)，7.20(d，J＝7.0Hz，2H)，6.45(d，J＝16.5Hz，1H)，5.43(dd，J＝16.5Hz，J′＝6.5Hz，1H)，4.24(q，J＝6.5Hz，1H)，3.79(m，1H)，3.55-3.50(m，2H)，3.23(m，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，2.31-2.21(m，2H)，2.16(t，J＝6.8Hz，2H)，2.05(m，2H)，1.87(q，J＝7.0Hz，2H)，1.74(m，2H)，1.57(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)，1.31(m，1H)。
13C NMR(CD3OD)δ180.1，174.7，164.5，163.1，162.5，158.7，157.8，149.1，141.9，141.0，140.8，136.4，132.6，132.3，131.6，130.5，130.1，129.7，129.2，127.6，126.6，116.3，116.0，71.5，68.0，55.6，45.0，41.9，34.2，33.1，32.2，29.6，27.7，25.8，22.5。
MSC36H46FN5O6計(jì)算值(M++H)490和175，實(shí)驗(yàn)值490和175。
IR(KBr)3341，3200，3070，2960，2934，2860，1670，1629，1602，1580，1509，1465，1450，1397，1357，1221，842，766，740cm-1。
元素分析理論值C36H46FN5O6C，65.14，H，6.98，N，10.55。實(shí)驗(yàn)值C，65.15，H，6.97，N，10.53。
此外，利用以下的方法變型來(lái)制備實(shí)施例4L-精氨酸鹽。
方法變型A在一只配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和密封隔的1.0升三口園底燒瓶中裝入100.00g烯烴。向該燒瓶中加400mL THF(四氫呋喃)。攪拌之，在5分鐘內(nèi)得到透明的淺黃色溶液。裝入約6N鹽酸水溶液(85.40mL，3.0eq.)。在環(huán)境溫度下保持?jǐn)嚢?，直到用過(guò)程中HPLC分析斷定反應(yīng)已經(jīng)完全。當(dāng)烯烴的面積％(AP)＜1.00時(shí)反應(yīng)已完全。典型的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模反應(yīng)時(shí)間是1-3小時(shí)。向以上反應(yīng)混合物中加入約2N NaOH(427.0mL，5.0eq.)水溶液，同時(shí)保持加料期間浴溫低于28℃。在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌，直至用過(guò)程HPLC分析斷定反應(yīng)(叔丁基酯的皂化)已完全。當(dāng)HPLC中中間體A的AP＜0.5時(shí)反應(yīng)完全。典型的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模反應(yīng)時(shí)間為5-20小時(shí)。將該白色漿體轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，向分液漏斗中加1550mL水。加入500mL MTBE(甲基叔丁基醚)，搖動(dòng)分液漏斗，取出MTBE層。相分離需要約10-30分鐘。將富水相轉(zhuǎn)移至配有機(jī)械攪拌器和pH計(jì)的園底燒瓶中。向以上水層中加入1N鹽酸，直至pH＝5.6-7.6。向該含水混合物中加EtOAc(600mL)，再加1N鹽酸至pH約為2.2-3.2。將該酸性混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，分離并保留EtOAc上層。殘留的水層用EtOAc萃取(250mL×2)，分離，將此EtOAc層與以上的富EtOAc相合并。用約35％(w/w)的氯化鈉水溶液(400mL×2)洗合并的EtOAc層，分離，保留EtOAc頂層。將含中間體3的EtOAc溶液經(jīng)裝有濾紙的布氏漏斗過(guò)濾。用2.0升EtOAc稀釋以上的EtOAc溶液，得到該溶液的重量(標(biāo)記作溶液A)。
向配有一個(gè)機(jī)械攪拌器、一個(gè)熱電偶和兩只Teflon塞子的4升帶夾套玻璃反應(yīng)器中加入L-精氨酸(29.5g，0.99eq.)，向裝有L-精氨酸的以上4升反應(yīng)器中加357.3mL EtOH。向以上的裝有L-精氨酸懸浮液的4升反應(yīng)器中加160.5mL水。將此混合物加熱至50-55℃以便溶解L-精氨酸，將該L-精氨酸溶液在55-60℃保持5分鐘。在55℃下將前面步驟中標(biāo)記為溶液A的EtOAc溶液加到含L-精氨酸溶液的反應(yīng)器中。將以上溶液加熱至約50-55℃。在約50℃下保持?jǐn)嚢?.5-2.5小時(shí)。在4-5小時(shí)內(nèi)將此結(jié)晶漿體冷卻至環(huán)境溫度。撤除熱源后，再攪拌漿體5.5-72小時(shí)。經(jīng)過(guò)帶濾紙的布氏漏斗抽氣過(guò)濾，由集固體。該晶體用約200mL的EtOAc(200mL)、EtOH(12mL)和水(6mL)的混合物洗。將該白色固體在低于約50℃(烘箱設(shè)定溫度)下于真空烘箱內(nèi)干燥，直至LOD＜0.5％wt，這一過(guò)程一般需要24-72小時(shí)完成。此白色固體重102.10(g)，放入琥珀色玻璃瓶中于干燥箱中存放。
方法變型B向配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和密封隔的1.0升3口園底燒瓶中加入20.0g烯烴。向該燒瓶?jī)?nèi)加入80mL THF。攪拌以便在5分鐘內(nèi)得到透明的淺黃色溶液，加入6N鹽酸(17.1mL，3.0eq.)。在室溫下保持?jǐn)嚢?，直至用過(guò)程中HPLC分析斷定反應(yīng)完全。向以上反應(yīng)混合物中加入約2N NaOH(85.4mL，5.0eq.)水溶液，同時(shí)保持加料期間浴溫低于28℃。在環(huán)境溫度下保持?jǐn)嚢瑁钡接眠^(guò)程中HPLC分析斷定反應(yīng)(叔丁酯的皂化)完全。將該淺黃色乳液加到分液漏斗中，加307.5mL水，再加50mL MTBE，搖蕩分液漏斗，取出MTBE上層。將富水相轉(zhuǎn)移至一只裝有機(jī)械攪拌器和pH計(jì)的園底燒瓶中，向該水相中加入1N鹽酸直至pH＝5.6-7.6。向該含水混合物中加入EtOAc(120mL)。向以上混合物中加入約1N鹽酸，直至pH約為2.5-3.5。將以上的酸性混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，分離并保留EtOAc上層相。殘留的水相用EtOAc(50mL)萃取，分離，將該EtOAc層與先前的富EtOAc相合并。用約25％(w/w)的氯化鈉水溶液(400mL×2)洗合并的EtOAc層。用EtOAc將以上的EtOAc溶液稀釋至400mL，得到此溶液的重量。將該溶液標(biāo)記為A。
向配有機(jī)械攪拌器、熱電偶和加熱套或帶有循環(huán)器的水浴的1升園底燒瓶中加入L-精氨酸(5.71g，0.96eq.)。向以上的裝有L-精氨酸的1升反應(yīng)器中加入50.0mL。向裝有L-精氨酸懸浮液的以上4升反應(yīng)器中加入32.57mL水。將混合物熱至50-55℃以使L-精氨酸溶解，將該L-精氨酸溶液在55-60℃保持5分鐘。在環(huán)境溫度下將此熱的L-精氨酸溶液轉(zhuǎn)移至裝有前面步驟中富EtOAc的溶液A的反應(yīng)器中。將形成的透明溶液加熱至50-55℃并在該溫度范圍保持20分鐘。向其中加入數(shù)量為烯烴原料1％wt的晶種(晶態(tài)最終化合物)。在約50-55℃下保持?jǐn)嚢?.0小時(shí)。在2小時(shí)內(nèi)向該懸浮液中慢慢加入EtOAc(100mL)和EtOH(50mL)的混合物。加完EtOAc/EtOH混合物后，將形成的漿體攪拌1.0小時(shí)。該混合物在2.0-6.0小時(shí)內(nèi)冷卻至環(huán)境溫度，在環(huán)境溫度下攪拌所形成的白色漿體1.0-18.0小時(shí)。經(jīng)裝有濾紙的布氏漏斗抽氣過(guò)濾收集固體。該晶體用約60mL的EtOAc(200mL)、EtOH(12mL)和H2O(3mL)的混合物洗。再用60mL的EtOAc(100mL)與EtOH(100mL)的混合物洗。將白色固體在約50℃以下(烘箱設(shè)定溫度)于真空烘箱中干燥，直至LOD＜0.5％wt，這一過(guò)程一般需要24-72小時(shí)完成。該白色固體重21.0g，放入琥珀色玻璃瓶?jī)?nèi)于干燥箱內(nèi)存放。
方法變型C將烯烴(3g，5.12mmol)在室溫下懸浮于異丙醇(9mL)中，以液流方式向該懸浮液中加入6N鹽酸(2.6mL，3eq)。攪拌并將反應(yīng)混合物保持在環(huán)境溫度。用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)斷定反應(yīng)完全后，將溫度升至30-35℃。向該溫?zé)岬姆磻?yīng)混合物加入2N NaOH(12.8mL，5eq.)，同時(shí)保持浴溫為35-42℃。將浴溫在約40℃下保持2小時(shí)，將浴冷卻并在室溫下攪拌過(guò)夜。向混合物中加MTBE(30mL)。用3N鹽酸(～3.5mL)將混合物的pH調(diào)節(jié)至3.0-3.5。分離出上部的有機(jī)層。用MTBE(2×10mL)洗水層。用50％鹽水(20mL)洗合并的有機(jī)層，隨后用鹽水(20mL)洗。將富MTBE溶液經(jīng)凈化過(guò)濾器過(guò)濾。將富MTBE相的溶劑換成IPA。調(diào)節(jié)富IPA溶液的體積至85mL(溶液A)。
另外溶解0.845g L-精氨酸在55℃的5.6mL水中。向該55℃的L-精氨酸溶液加入35mL富IPA溶液A。加100mg種晶，然后在3-5小時(shí)內(nèi)逐滴加入剩下的富IPA溶液A。將漿體在10分鐘內(nèi)冷卻到50℃并在50℃保持2小時(shí)，在6小時(shí)內(nèi)冷卻到20℃。保持在20℃下過(guò)夜，過(guò)濾漿體，用8mL IPA洗濕濾餅。將濕濾餅在50℃下于真空烘箱中干燥過(guò)夜。得到3.06g白色粉末，產(chǎn)率88.2％。
方法變型D向配有磁攪拌器的250mL燒瓶中加入烯烴(7g，11.95mmol)、異丙醇(14mL)和6N HCl(6mL，3molar eq.，35.85mmol)。在室溫(20-25℃)下攪拌該混合物并監(jiān)測(cè)烯烴的消失(需約1小時(shí))。向燒瓶中一次加入2N NaOH溶液30mL(5molar eq.，59.75mol)，加熱至40℃并監(jiān)測(cè)酯和內(nèi)酯的消失(0.5-1小時(shí))。將混合物冷卻至室溫，用1N HCl(約10-12mL)調(diào)節(jié)pH至～6-7。此時(shí)向混合物中加入乙酸乙酯并用1N HCl將pH降至3.5(pH在3至4之間)。將該混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗，分離出有機(jī)層，用17％鹽水(2×35mL)洗。
向配有機(jī)械攪拌器、溫度探頭和密封隔的500mL3口燒瓶裝入異丙醇(158mL)、1摩爾％的種晶和BMS 423526L-精氨酸(1.98g，0.95molar.eq.，11.35mmol)并加熱至55-60℃。將上述乙酸乙酯溶液在6-7小時(shí)內(nèi)用注射泵加到此混合物中，在55-60℃加熱2小時(shí)，冷卻至室溫并攪拌12小時(shí)。濾出固體，用異丙醇洗(2倍濾床體積)。將固體在40-45℃和氮?dú)饬飨抡婵崭稍?4小時(shí)。產(chǎn)量6.73g(89.3％)。
實(shí)施例5吡啶醛(7a)的制備(示意圖2) 標(biāo)題醛可以用實(shí)施例2和反應(yīng)示意圖2中所述步驟制備。
下面描述該醛的一個(gè)典型的制備實(shí)例。
向配有磁攪拌器和氮?dú)膺M(jìn)口的500mL園底燒瓶中裝入甲苯(170mL)和化合物(7b)(示意圖2，50g，128.4mmol，按照與實(shí)施例2中所述類(lèi)似的步驟制備) 將該混合物在20-25℃下攪拌，直到得到透明的溶液。加入65％的Red-Al在甲苯中的溶液(57.8mL，192.6mmol)，將反應(yīng)混合物加熱至80℃，直至用HPLC確定反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至約20℃，將其倒入冷的(0-5℃)20％鹽酸(495mL)中使反應(yīng)猝滅。分離兩相，倒掉廢甲苯相。用10N NaOH將水相由pH＜0調(diào)節(jié)至4-5。加入乙酸乙酯(500mL)，繼續(xù)調(diào)節(jié)pH至7-8。分離兩相。水相用另加的乙酸乙酯(2×500mL)萃取。合并的富乙酸乙酯溶液用水(3×250mL)洗，減壓濃縮至約465mL。此溶液進(jìn)行下一步驟。
將上述富乙酸乙酯溶液裝入配有機(jī)械攪拌器、溫度控制器和加液漏斗的三口1升燒瓶中，冷卻到0-5℃。向該漿體中加入溴化鉀(1.53g，12.8mmol)和TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基)(0.20g，1.28mmol)。將NaOCl(次氯酸鈉)溶液(212.1mL)的pH調(diào)節(jié)至約9.1，以保持溫度在0-5℃的加入速度加到上述漿體中。在0-5℃下繼續(xù)攪拌，直至用HPLC測(cè)定反應(yīng)已完全。水相用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的富有機(jī)物相用飽和Na2S2O3(硫代硫酸鈉)(75mL)與水(75mL)的1∶1溶液洗，隨后用1N NaOH(250mL)洗。該富有機(jī)物相用水(250mL)洗，減壓濃縮至約100mL。加入異丙醇(IPA)(400mL)，形成的混合物加熱回流(80-85℃)。將溶液蒸餾至體積約為250mL。加水(500mL)，該晶體漿在70-80℃下攪拌1小時(shí)，然后在至少1小時(shí)內(nèi)冷卻至20-25℃。將漿體在20-25℃保持至少1小時(shí)，然后用布氏漏斗過(guò)濾收集固體。濾餅用冷(0℃)IPA/水(4∶1)(2×50mL)洗，在40℃下真空干燥至恒重，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例6烯烴(19)的制備 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3和反應(yīng)示意圖2中所述步驟，用實(shí)施例5的醛和實(shí)施例1的砜制備。
下面描敘實(shí)施例6化合物的一個(gè)典型的制備實(shí)例。
向N2吹洗的250mL三口園底燒瓶中加入實(shí)施例5的吡啶衍生物(18)(5g，13.9mmol)、實(shí)施例1的砜(16)(6.9g，15.3mmol)和THF(75mL)。將攪拌的溶液冷卻至-74到-78℃。緩慢加入1M的LiHMDS(二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰)(15.3mL，15.3mmol)在THF中的溶液，加入速度應(yīng)使溫度保持在-70至-78℃。加完該堿后，在約15分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂良s-45℃。在-70℃和攪拌下向反應(yīng)混合物中慢慢加入飽和NH4Cl水溶液(7.5mL)和水(38mL)使反應(yīng)猝滅。撤除干冰浴，將溶液溫?zé)嶂?0-25℃。加入乙酸乙酯(50mL)，攪拌，分層。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液(2×38mL)，隨后用鹽水(25mL)洗，濃縮至體積為50mL。加入乙腈(50mL)，將溶液濃縮至體積為50mL。重復(fù)此步驟。向熱(60-70℃)溶液中慢慢加水(約5-6mL)，直至達(dá)到濁點(diǎn)。將此稀漿體在高溫下保持30分鐘，然后在攪拌下于幾小時(shí)內(nèi)慢慢冷卻。將產(chǎn)物過(guò)濾，濾餅用乙腈和水的5∶1混合物洗，干燥，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7最終化合物的制備
按照實(shí)施例4的步驟，用實(shí)施例6化合物制備鈉鹽形式的標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.具有以下結(jié)構(gòu)的一種化合物 其中X1是CF3SO2O-，CH3SO2O-或p-CH3-(C6H5)SO2O-；或R3-S-，或R3SO2-，其中R3是 (R4a是烷基，芳烷基，芳基或環(huán)烷基)， (R5是H，烷基，芳烷基，芳基，CF3，鹵素或NO2)， (Xa是O或S)，或CF3；R1a是烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基或cbz。(B)具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中 代表一個(gè)單鍵或雙鍵，Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz，并且R10a是 其中X1a是 或TfO-其中R4a是芳基、烷基、芳烷基或環(huán)烷基；Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz，Tf是三氟甲磺?；?其中R10是HMG CoA還原酶抑制劑的殘基或疏水結(jié)合團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R10是R10a或 其中X是CH2、O、S或NR7；R1和R2相同或不同，獨(dú)立地選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或環(huán)雜烷基；R4是H、鹵素、CF3、羥基、烷基、烷氧基、烷酰氨基、芳酰氨基或氰基；R7是H、烷基、芳基、烷?；?、芳酰基或烷氧羰基；或者，該權(quán)利要求1化合物具有以下結(jié)構(gòu) 或 X11a是 或 或
3.制備以下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的手性砜的方法 其中R1a是烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基或cbz；R3是 或CF3；其中R4a是烷基、芳基、芳烷基或環(huán)烷基，R5是H、烷基、芳基、芳烷基、CF3、鹵素或NO2，和Xa是O或S；該方法包括將磺酸酯2的溶液 其中R2a是SO2CF3、SO2CH3或SO2(C6H5)-p-CH3，用結(jié)構(gòu)3的硫醇處理3R3SH得到手性硫醚4 用氧化劑處理該手性硫醚，得到手性砜1，其中R3是 或
4.一種制備結(jié)構(gòu)如下的權(quán)利要求1的反式烯烴的方法 其中Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz，R10是HMG CoA還原酶抑制劑的殘基或疏水結(jié)合團(tuán)；該方法包括使以下結(jié)構(gòu)的醛 與結(jié)構(gòu)如下的手性砜在堿存在下于低溫下反應(yīng)，形成所述的反式烯烴 其中R1a是烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基或cbz；R3是 或CF3，其中R4是烷基、芳基、芳烷基或環(huán)烷基，R5是H、烷基、芳基、芳烷基、CF3、鹵素或NO2，Xa是O或S。
5.權(quán)利要求4的方法，其中R10是 或 其中X是CH2、O、S或NR7；R1和R2相同或不同，各自獨(dú)立地選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或環(huán)雜烷基；R4是H、鹵素、CF3、羥基、烷基、烷氧基、烷酰氨基、芳酰氨基或氰基；R7是H、烷基、芳基、烷?；?、芳酰基或烷氧羰基。
6.權(quán)利要求5的方法，其中在所形成的反式烯烴中R10 其中X是CH2，Y是烷基，R1是芳基，R2是烷基，R4是H。
7.權(quán)利要求6的方法，其中在所形成的反式烯烴中，R1是p-F-C6H5，R2是i-C3H7。
8.制備以下結(jié)構(gòu)的二羥基酸的酯、鹽或游離酸或其內(nèi)酯的方法 其中R10是HMG CoA還原酶抑制劑的殘基或疏水性結(jié)合團(tuán)，Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz，該方法包括形成結(jié)構(gòu)如下的權(quán)利要求1中定義的反式烯烴 將該反式烯烴用酸處理以除去丙酮化物，形成二羥基酸的酯；該二羥基酸可任選地用堿處理，形成相應(yīng)的鹽；該二羥基酸鹽可任選地用酸處理，形成以下結(jié)構(gòu)的游離酸
9.權(quán)利要求8的方法，其中R10是 或 其中X是CH2、O、S或NR7；R1和R2相同或不同，各自獨(dú)立地選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或環(huán)雜烷基；R4是H、鹵素、CF3、羥基、烷基、烷氧基、烷酰氨基、芳酰氨基或氰基；R7是H、烷基、芳基、烷酰基、芳?；蛲檠豸驶?。
10.權(quán)利要求9的方法，其中在所形成的二羥基酸酯中R10是 X是CH2，R4是H，R1是p-F-C6H5，Rx是i-C3H7。
11.一種制備以下結(jié)構(gòu)二羥基飽和酸的方法 或其酯或鹽或內(nèi)酯其中R10是HMG CoA還原酶抑制劑的殘基或疏水性結(jié)合團(tuán)，(a)該方法包括形成以下結(jié)構(gòu)的反式烯烴 其中Y是權(quán)利要求1定義的烷基、芳基、芳烷基或cbz，使該反式烯烴進(jìn)行氫化，形成飽和的丙酮化物 使該丙酮化物在酸性條件下形成飽和的內(nèi)酯 任選地用堿水溶液處理該飽和內(nèi)酯，形成飽和的二羥基酸酯鹽 或(b)，其中包括用堿處理以下結(jié)構(gòu)的二羥基酸酯 形成相應(yīng)的酸鹽，用酸處理該二羥基酸鹽，形成以下結(jié)構(gòu)的游離酸 將該游離酸氫化，形成以下結(jié)構(gòu)的相應(yīng)的飽和游離酸
12.權(quán)利要求11的方法，其中R10是 或 X是CH2、O、S或NR7；R1和R2相同或不同，各自獨(dú)立地選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或環(huán)雜烷基；R4是H、鹵素、CF3、羥基、烷基、烷氧基、烷酰氨基、芳酰氨基或氰基；R7是H、烷基、芳基、烷?；?、芳酰基或烷氧羰基。
13.權(quán)利要求12的方法，其中形成的化合物具有以下結(jié)構(gòu) (氟伐他汀) Nisvastatin(NK-104)(匹伐他汀) (辛伐他汀) (阿托伐他汀) (普伐他汀) (洛伐他汀)
14.一種制備權(quán)利要求1定義的以下結(jié)構(gòu)的手性砜的方法 其中Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz，該方法包括將以下結(jié)構(gòu)的三氟甲磺酸酯 用以下結(jié)構(gòu)的硫醇處理R3SH其中R3是 R4a是苯基，結(jié)果形成以下的手性硫醚 用氧化劑處理該手性硫醚，形成手性砜。
15.一種制備權(quán)利要求1中定義的以下結(jié)構(gòu)的砜的方法 其中X1是CF3SO2O-，CH3SO2O-或p-CH3-C6H5-SO2O-，該方法包括在有機(jī)堿存在下用結(jié)構(gòu)式為R2a-O-R2a(其中R2a與以上定義的X1相同)的酸酐處理以下結(jié)構(gòu)的手性醇 結(jié)果形成磺酸酯。
16.一種制備權(quán)利要求1中定義的以下結(jié)構(gòu)的反式烯烴的方法 其中X是CH2，O，S或NR7；Y是烷基，芳基，芳烷基或cbz；R1和R2相同或不同，各自獨(dú)立地選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或環(huán)雜烷基；R4是H，鹵素，CF3，羥基，烷基，烷氧基，烷酰氨基，芳酰氨基或氰基；R7是H，烷基，芳基，烷?；?，芳?；蛲檠豸驶辉摲椒òㄊ挂韵陆Y(jié)構(gòu)的吡啶甲醛 與以下結(jié)構(gòu)的手性砜在堿存在下反應(yīng)，生成反式烯烴 其中X11a是 或 R4a是權(quán)利要求1中定義的芳基、烷基、芳烷基或環(huán)烷基。
17.一種制備結(jié)構(gòu)如下的二醇酯化合物的方法 其中X是CH2，O，S或NR7；Y是烷基，芳基，芳烷基或cbz；R1和R2相同或不同，各自獨(dú)立地選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或環(huán)雜烷基；R4是H，鹵素，CF3，羥基，烷基，烷氧基，烷酰氨基，芳酰氨基或氰基；R7是H，烷基，芳基，烷?；?，芳?；蛲檠豸驶?；該方法包括將以下結(jié)構(gòu)的吡啶甲醛 用結(jié)構(gòu)如下的手性砜處理 其中X11a是 或 其中R4a是如同權(quán)利要求1中定義的芳基、烷基、芳烷基或環(huán)烷基，該反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，形成以下結(jié)構(gòu)的反式烯烴 該反式烯烴用酸處理，形成結(jié)構(gòu)如下的二醇
18.一種制備以下結(jié)構(gòu)的二羥基酸或其酯、鹽，或其內(nèi)酯的方法 其中Y1是H、烷基或堿金屬，該方法包括形成以下結(jié)構(gòu)的反式烯烴 用酸處理該反式烯烴形成以下結(jié)構(gòu)的二羥基酸酯 任選地用堿處理該酯以形成相應(yīng)的二羥基酸鹽，和任選地用酸處理該鹽以形成相應(yīng)的游離酸，以及任選地用酸處理該反式烯烴以形成相應(yīng)的內(nèi)酯。
19.一種制備具有以下結(jié)構(gòu)的二羥基酸L-精氨酸鹽的方法 該方法包括形成結(jié)構(gòu)如下的反式烯烴 用酸處理該反式烯烴，形成以下結(jié)構(gòu)的二羥基酸酯 用堿處理該酯以形成相應(yīng)的二羥基酸鹽，用酸處理該鹽以形成相應(yīng)的游離酸，以及用L-精氨酸處理該游離酸，形成相應(yīng)的L-精氨酸鹽。
20.權(quán)利要求19的方法，其中還包括用L-精氨酸處理游離酸和加入最終的二羥基酸L-精氨酸鹽晶種的步驟。
全文摘要
提供了制備結(jié)構(gòu)(I)的手性二醇砜的方法，其中R
文檔編號(hào)C07B53/00GK1656077SQ02810927
公開(kāi)日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2002年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月6日
發(fā)明者P·R·布羅德費(fèi)雷爾, T·R·老薩特爾伯格, J·坎特, X·錢(qián) 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司