專利名稱：經(jīng)氘代的3－哌啶子基苯基·乙基酮以及含化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)氘代的3-哌啶子基苯基·乙基酮(3-piperidinopropiophenone)和其生理上可相容的鹽以及含該化合物的藥物組合物。
已知的3-哌啶子基苯基·乙基酮的實例是托哌酮和乙哌立松(US-A 3,995,047、US-A 4,638,009)。這些化合物是作為解痙藥和血管舒張藥使用的。
本發(fā)明的任務(wù)是提供3-哌啶子基苯基·乙基酮，其與已知的化合物相比具有改善的藥物動力學(xué)和/或藥效學(xué)性能。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明經(jīng)氘代的3-哌啶子基苯基·乙基酮與未經(jīng)氘代的化合物相比明顯具有更好的藥物動力學(xué)和/或藥效學(xué)性能。
本發(fā)明的任務(wù)是通過提供通式I的經(jīng)氘代的3-哌啶子基苯基·乙基酮以及其生理上相容的鹽解決的 其中R是未氘代的、一次或多次氘代的或全氘代的具有最多達3個碳原子的烷基，基團R′在每種情況下所有的均是氫或者所有的一起表示氘，基團R″相互獨立地表示氘或氫，并且其中R、R′、R″基團中的至少一個是氘或者含有氘。
下列根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)氘代的3-哌啶子基苯基·乙基酮是優(yōu)選的4′-氘甲基-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，4′-甲基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，4′-乙基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，4′-異丙基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，4′-正丙基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，4′-三氘甲基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，4′-甲基-2-氘甲基-2-氘-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，4′-甲基-2-氘甲基-2-氘-3，3-二氘-3-哌啶子基-苯基·乙基酮和4′-三氘甲基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3，3-二氘-3-哌啶子基-苯基·乙基酮。
優(yōu)選本發(fā)明的氘代3-哌啶子基-苯基·乙基酮以及其生理上可相容的鹽用于治療肌肉部位具有癥狀的疾病。
特別優(yōu)選地，氘代3-哌啶子基-苯基·乙基酮以及其生理上可相容的鹽用于制備用來治療肌肉部位具有癥狀的疾病的藥物組合物。
特別優(yōu)選地藥物組合物除藥物學(xué)上相容的助劑和/或添加劑外還包含本發(fā)明的用于治療肌肉部位具有癥狀的疾病的氘代3-哌啶子基-苯基·乙基酮以及其生理上可相容的鹽。
本發(fā)明使用的氘代托哌酮的制備方法是本身已知的。作為初始化合物使用的氘代苯基·乙基酮是在使用氘代甲苯衍生物下通過與丙酰氯的弗瑞德-克來福特?；磻?yīng)制備的(Organikum，第15版，1977年，第404至405頁)。這里使用商業(yè)上可獲得的甲苯衍生物三氘甲基苯、全氘甲苯和著名的2，3，4，5，6-五氘甲苯(A.Borovik等，Angew.Chem.，Int.Ed.2000，39(22)，4117-4118)。
轉(zhuǎn)化為氘代托哌酮衍生物的反應(yīng)按照已知的3H-托哌酮的合成反應(yīng)進行(Dietrich，A.；Fels，G.；J.Labelled Compd.Radiopharm.(1999)，42(12)，1125-1134以及Dietrich，A.Dissertation 1999，Univ. -GH Paderborn)。
A.Dierich在該論文中描述了在3′-位和在3′，5′-位上氚化和氘化的托哌酮衍生物。使用這些物質(zhì)用于托哌酮的活性和藥理學(xué)研究。
在2-位和2-甲基位上氘化的托哌酮衍生物是從已知的2，3-二脫氫-托哌酮(Dietrich，A.Dissertation 1999，Univ.-GHPaderborn)出發(fā)通過與氘反應(yīng)制備的。在1-位氘化的化合物是以本身已知的方式在使用氘代的多聚甲醛下通過與相應(yīng)的苯基·乙基酮衍生物的曼尼希反應(yīng)下獲得的。
通常生理上可相容的無機和有機酸例如是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、水楊酸、己二酸和苯甲酸。其它可使用的酸例如描述在《藥物研究前沿》(Fortschritte der Arzneimittelforschung)，第10卷，第224至225頁，Birkhuser Verlag，Basel und Stuttgart，1966，以及《醫(yī)藥科學(xué)期刊》(Journal of Pharmaceutical Sciences)，第66卷，第1至5頁(1977)。
酸性加成鹽一般是以本身已知的方式通過游離堿或其溶液與相應(yīng)的酸或其溶液在有機溶劑中混合獲得的。所述的有機溶劑例如是低級醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；低級酮例如丙酮、甲基乙基酮或甲基-異丁酮；醚例如二乙醚、四氫呋喃或二噁烷。為了更好地分離晶體，也可以使用上述溶劑的混合物。此外本發(fā)明使用的化合物的酸性加成鹽的生理上相容的水溶液可以在酸性水溶液中制備。
本發(fā)明化合物的酸性加成鹽可以本身已知的方式例如通過堿或離子交換劑被轉(zhuǎn)化為游離堿。由所述游離堿通過與無機或有機酸特別是那些適合于形成治療學(xué)上可使用鹽的酸反應(yīng)進一步獲得鹽。該新化合物的這種或另一種鹽，例如苦味酸鹽也可通過將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽，分離該鹽并由該鹽再次分解為該堿來純化該游離堿。
本發(fā)明的內(nèi)容還是用于口服、直腸、局部(皮膚、穿過表皮(transdermal)、局部的)、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉給藥的藥物，其除常規(guī)的載體和稀釋劑外還包含通式I的化合物或其酸性加成鹽作為活性成分。
本發(fā)明的藥物是以本身已知的方式根據(jù)所需的具有適合劑量的給藥方式由常規(guī)的固體或液體載體或稀釋劑和常規(guī)使用的制藥工藝上的助劑制備的。優(yōu)選的制劑是適合于口服的給藥形式。這樣的給藥形式例如是片劑、覆膜片劑、糖衣藥丸、膠囊、藥丸、粉劑、溶液或懸浮液或者長效形式(Depotformen)。
局部施用例如可以以膏、霜、凝膠、溶液的形式或通過橡皮膏進行。
當然也可以考慮胃腸外制劑，例如注射液。此外制劑例如還有栓劑。
相應(yīng)的片劑例如是通過活性成分與已知的助劑例如惰性稀釋劑如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑例如玉米淀粉或褐藻酸；粘結(jié)劑例如淀粉或明膠；潤滑劑例如硬脂酸鎂或滑石和/或獲得長效的助劑例如羧基聚亞甲基、羧基甲基纖維素、乙酸對苯二甲酸纖維素或者聚乙酸乙烯酯混合來獲得的。
片劑也可以由多層組成。
相應(yīng)地，糖衣藥丸可以通過給類似于片劑制備的芯包上用常規(guī)的用于糖衣藥丸涂層的助劑，例如聚乙烯吡咯烷酮或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石、二氧化鈦或蔗糖來制備。這里糖衣層也可以由多層組成，其中可以使用在上述片劑時提及的助劑。
具有本發(fā)明所用的活性成分的溶液或懸浮液附加地可以包含例如改善口味的助劑例如糖精、環(huán)己基磺酸鹽(Cyclamat)或者蔗糖以及例如芳香物質(zhì)例如香蘭素或橙子提取物。此外它們還包含懸浮助劑例如羧基甲基纖維素鈉或防腐劑例如對羥基苯甲酸酯。含活性成分的膠囊例如可以通過活性成分與惰性載體例如乳糖或山梨糖醇混合并包封在明膠膠囊中來制備。
適合的栓劑例如可以通過與預(yù)定的載體例如中性脂肪或者聚乙二醇或其衍生物預(yù)混合來制備。
本發(fā)明用于局部施用的藥物的制備方法是專業(yè)人員已知的。在制備本發(fā)明的用于穿過皮膚(transdermalen)施用的藥物上，使用本身已知的助劑和增強材料。
本發(fā)明藥物組合物的制備方法是本身已知的，并描述在專業(yè)人員已知的手冊中，例如Hager′s Handbuch(5.)2，622-1045；List等，Arzneiformenlehre，StuttgartWi ss.Verlagsges.1985；Sucker等，Pharmazeutische Technologie，StuttgartThieme 1991；Ullmann′s Enzyklopdie(5.) A 19，241-271；Voigt，Pharmazeutische Technologie，BerlinUllstein Mosby 1995。
這樣制備的藥物可以用于治療肌肉部位具有癥狀的疾病。
本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術(shù)中已知的不攜帶氘的化合物相比具有一系列優(yōu)點。通過氘化一方面改變生物體中的代謝。特別地使苯基上的羥基化變得困難，這導(dǎo)致初次通過效應(yīng)(First-Pass Effekt)的降低。在這種情況下可以改變劑量并形成長效制劑，其也可以長效制劑的形式改善適用性。
此外，也改變了藥物動力學(xué)作用，因為氘代化合物完全形成另一水合物膜，以致在生物體中的分布明顯不同于未氘代的化合物。
托哌酮和其衍生的物質(zhì)的代謝主要在肝臟中進行，在這里觀察到明顯的初次通過效應(yīng)。在血液中僅僅保留了所供劑量的五分子一未變化。
細胞色素-P450(CYP)酶對藥品或異型生物質(zhì)的肝臟代謝起決定性作用。在肝臟分解代謝時通過芳族環(huán)上存在的烷基取代基的羥基化作用和通過芳香族化合物本身的羥基化作用形成初級代謝產(chǎn)物(Miyazaki，Ishibashi，Takayama；4th Symposium on DrugMetabolism and Action，1972，Sendai；Japan154-164)。
為了獲得對托哌酮和所要求的氘代的類似物的肝臟代謝的進一步認識，采用普通技術(shù)人員已知的、在肝臟中最常見到的細胞色素P450家族(CYP1A1、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4)進行藥物動力學(xué)體內(nèi)研究。
研究結(jié)果描述在附

圖1至3中。
附圖1通過細胞色素-氧化酶使托哌酮酶解；附圖2與活性低的細胞色素相比通過CYP2D6和CYP2C19由托哌酮形成羥基-代謝產(chǎn)物和附圖3通過細胞色素-P450酶由化合物I形成羥基-代謝產(chǎn)物。
附圖1表示在一段時間內(nèi)借助于細胞色素-氧化酶通過酶解，托哌酮濃度不同的降低。
因此托哌酮主要是通過CYP2C19和CYP2D6被轉(zhuǎn)化的。其它經(jīng)研究的細胞色素對托哌酮的生物降解的貢獻在任情況下都是無關(guān)緊要的。
通過羥基化作用產(chǎn)生的初始代謝產(chǎn)物是通過CYP2C19和CYP2D6在與底物分解以同一尺度形成的(參見附圖2)。
令人驚奇地，本發(fā)明氘代的化合物通過細胞色素-P450-氧化酶的肝臟代謝明顯不同于相應(yīng)的未氘代的物質(zhì)的肝臟代謝。
所以，與托哌酮相比，例如通過CYP2C19和CYP2D6的1-[4-(三氘甲基)四氘苯基]-2-甲基-3-哌啶-1-基-1-丙酮(I；具有R＝CD3，R′＝D，R″＝H的式I)的酶解羥基化被有效地延緩至10倍(參見附圖3)。
因此可以得出生物效應(yīng)提高的結(jié)果，因為必須以作用時間的延長為出發(fā)點。治療學(xué)上的益處在于，與迄今為止使用的未氘代的類似化合物相比，在使用由本發(fā)明的氘代苯基·乙基酮制備的藥物時劑量降低。
因此可以研制出一種完全新的制劑形式。
下面的實施例進一步說明本發(fā)明實施例14′-三氘甲基苯基·乙基酮的制備在帶有攪拌器、滴液漏斗和回流冷卻器(具有氯化鈣干燥管)的三頸燒瓶中加入40毫升二氯乙烷和16克無水的細研磨的氯化鋁。在冰鎮(zhèn)下滴加13.88克丙酰氯?，F(xiàn)在以這樣的速度加入9.5克三氘甲基苯(甲苯-d3)，即反應(yīng)混合物的溫度恒定地保持在20℃。在滴加結(jié)束將混合物攪拌2小時，隨后靜置過夜。通過將反應(yīng)混合物小心地傾倒在50毫升冰上來破壞形成的酮-氯化鋁復(fù)合物。分離有機相，并用二氯乙烷將水相萃取3次。將合并的有機提取物用水、用2％苛性鈉溶液和隨后再用水洗滌，然后經(jīng)碳酸鉀干燥。
除去溶劑，并將殘余物在真空中蒸餾。
產(chǎn)率10.2克(68％)4′-三氘甲基苯基·乙基酮，其是無色液體。
C10H9D3O151.223計算值C 79.43H 9.99實測值C 79.41H 10.011H-NMR與未氘代的4′-甲基苯基·乙基酮的1H-NMR譜相比，該產(chǎn)物的1H-NMR譜中，在其它相比一致的情況下，發(fā)現(xiàn)存在芳族化合物-CH3-基團的共振信號。
實施例24′-三氘甲基-2′，3′，5′，6′-四氘苯基·乙基酮的制備類似于實施例1，在冰冷卻下，在16克于40毫升二氯乙烷中的無水細研磨的氯化鋁中加入13.88克丙酰氯，并加入10.02克三氘甲基-2，3，4，5，6-四氘苯(甲苯-d8)進行反應(yīng)。
然而這里不同的是通過傾倒在冰冷的D2O中來破壞酮-氯化鋁復(fù)合物。類似于實施例1進一步加工。
產(chǎn)率10.24克(66％)4′-三氘甲基-2′，3′，5′，6′-四氘苯基·芐基酮，其是無色液體。
C10H5D7O計算值C 77.37H 12.33實測值C 77.40H 12.311H-NMR與未氘代的4′-甲基苯基·乙基酮的1H-NMR譜相比，該產(chǎn)物的1H-NMR譜中，在其它相比一致的情況下，發(fā)現(xiàn)存在芳族化合物-CH3-基團以及芳族化合物質(zhì)子(Aromatenprotonen)的共振信號。
實施例34′-甲基-2′，3′，5′，6′-四氘苯基·乙基酮的制備類似于實施例2，在冰冷卻下，在16克于40毫升二氯乙烷中的無水細研磨的氯化鋁中加入13.88克丙酰氯，并加入9.72克2，3，4，5，6-五氘甲苯(甲苯-d5)進行反應(yīng)。類似于實施例1進行加工。
產(chǎn)率9.59克(63％)4′-甲基-2′，3′，5′，6′-四氘苯基·乙基酮，其是無色液體。
C10H8D4O計算值C 78.9H10.59實測值C 79.3H10.531H-NMR與未氘代的4′-甲基苯基·乙基酮的1H-NMR譜相比，該產(chǎn)物的1H-NMR譜中，在其它相比一致的情況下，發(fā)現(xiàn)存在芳族化合物質(zhì)子的共振信號。
實施例44′-三氘甲基-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮的制備將1.15克4′-三氘甲基苯基·乙基酮溶解在5毫升甲醇中，隨后在攪拌下加入0.3克多聚甲醛和1.1克鹽酸化哌啶。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱至反應(yīng)終點(反應(yīng)混合物硬化)。隨后加入10毫升氯仿，將有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下除去溶劑。將獲得的固體細粉碎，并用丙酮洗滌。將獲得的1.5克結(jié)晶的粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸化物，該鹽酸化物從甲醇中結(jié)晶出來。
產(chǎn)率1.45克(73％)，其是針狀物。
熔點167-169℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1,18(d，3H，CH3)，1,25-1,68(m，6H，3×CH2)，2,18-2,45(m，4H，2×CH2)，2,35和2,65(d和AB-譜，J＝7,1Hz，JA，B＝12,4Hz，2H，CH2)，3,69(m，1H，CH)，7,78(s，4H，Ar-H).
13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ＝18,00(Ar-CD3)，20,01(CH3)，22,15(CH2)，23,15(CH2)，34,25(CH)，52,67(2CH2)，58,53(CH2)，126,73(Carom)，129,42(Carom)，131,34(Carom)，155,02(Carom)，204,02(CO).
C16H20NOD3.HCl(284,85)計算值C 67,47H 9,55N 4,92實測值C 67,45H 9,56N 4,91
實施例54′-甲基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮的制備類似于實施例4，將1.16克4′-甲基-2′，3′，5′，6′-四氘苯基·乙基酮溶解在5毫升甲醇中，隨后與0.3克多聚甲醛和1.1克鹽酸化哌啶反應(yīng)。產(chǎn)物作為鹽酸化物分離出來。
產(chǎn)率1.42克(71％)，其是針狀物。
熔點174-176℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1,18(d，3H，CH3)，1,25-1,68(m，6H，3CH2)，2,18-2,45(m，4H，2CH2)，2,35和2,65(d和AB-譜，J＝7,1Hz，JA，B＝12,4Hz，2H，CH2)，2,41(s，3H，Ar-CH3)，3,69(m，1H，CH).
C16H19NOD4.HCl(285,85)計算值C 67,23 H 9,87N 4,9實測值C 67,21 H 9,89N 4,8實施例64′-三氘甲基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮的制備類似于實施例4，將1.09克4′-三氘甲基-2′，3′，5′，6′-四氘苯基·乙基酮溶解在5毫升甲醇中，隨后與0.3克多聚甲醛和1.1克鹽酸化哌啶反應(yīng)。產(chǎn)物作為鹽酸化物分離出來。
產(chǎn)率1.46克(72％)，其是針狀物。
熔點177-178℃。
C16H16NOD7.HCl(288,87)計算值C 66,53 H 10,81 N 4,85實測值C 66,55 H 10,g4 N 4,87
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1,18(d，3H，CH3)，1,25-1,68(m，6H，3CH2)，2,18-2,45(m，4H，2CH2)，2,35和2,65(d和AB-譜，J＝7,1Hz，JA，B＝12,4Hz，2H，CH2)，3,69(m，1H，CH).
IRvmax(Nujol)2721，2639，2532，2408，1674(CO)，1580(Ar)，1544，1460，1411，1378，1331，1298，1244，1211，1159，1121，1083，1081，1021，721，638cm-1.
實施例74′-甲基-2-氘甲基-2-氘-3-哌啶子基-苯基·乙基酮的制備在10克(41毫摩爾)2，3-二脫氫-托哌酮于150毫升乙酸乙酯的溶液中加熱100毫克Pd/C(10％)，并將該反應(yīng)容器用氘氣沖洗，然后將該反應(yīng)容器密閉在Parr裝置中。該氘化在2大氣壓下在室溫下進行過夜。將該反應(yīng)混合物經(jīng)C鹽(Celite)過濾，并將濾液在真空下濃縮。隨后用1N氫氧化鈉溶解殘余物并用二乙醚萃取，分離有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。將獲得的胺溶解在二乙醚中，并加入乙酰氯和甲醇，以制備鹽酸化物。
產(chǎn)率8.6克(85％)氘代的托哌酮。
熔點178℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.15(d，2H，CDH2)，1.30-1.72(m，6H，3CH2)，2.20-2.48(m，4H，2CH2)，2.48(s，3H，CH3)，2.49和2.85(d和AB-譜，J＝7.2Hz，JA，B＝12,6Hz，2H，CH2)，7.95(s，2H，Ar-H).
13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ＝19.21(Ar-CH3)，18.78(CDH2)，22·20(CH2)，22.95(CH2)，35.32(CD)，52.53(2 CH2)，58.60(CH2)，129·33(Carom)，130.32(Carom)，132.15(Carom)，145.55(s，Carom)，201.02(CO).
C16H21NOD2.HCl(283.48)計算值C 67,71H 9,23N 4,93實測值C 67,73H 9,21N 4,95實施例8測試物質(zhì)被細胞色素P450酶生物降解的體外試驗所使用的細胞譜系CYP1A1、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4。
溫育在37℃下，在200μl由0.1M硫酸鉀或0.5M Tris.HCl緩沖溶液(pH7.4)、3mM NADPH(蛋白質(zhì)濃度0.5毫克/毫升)組成的溫育溶液中。
酶試驗的分析借助于LC/MS/MS進行。
權(quán)利要求
1.通式I的氘代的3-哌啶子基苯基·乙基酮以及其生理上相容的鹽 其中R是未氘代的、一次或多次氘代的或全氘代的具有最多達3個碳原子的烷基，基團R′在每種情況下所有的均是氫或者所有的均是氘，基團R″相互獨立地表示氘或氫，并且其中R、R′、R″基團中的至少一個是氘或者含有氘。
2.權(quán)利要求1的氘代的3-哌啶子基苯基·乙基酮，即4′-三氘甲基-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，4′-甲基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，4′-乙基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，4′-異丙基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，4′-正丙基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，4′-三氘甲基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，4′-甲基-2-氘甲基-2-氘-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，4′-甲基-2-氘甲基-2-氘-3，3-二氘-3-哌啶子基-苯基·乙基酮和4′-三氘甲基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3，3-二氘-3-哌啶子基-苯基·乙基酮。
3.權(quán)利要求1或2的氘代3-哌啶子基-苯基·乙基酮以及其生理上可相容的鹽的應(yīng)用，其用于治療肌肉部位具有癥狀的疾病。
4.權(quán)利要求1或2的氘代3-哌啶子基-苯基·乙基酮以及其生理上可相容的鹽的應(yīng)用，其用于制備用來治療肌肉部位具有癥狀的疾病的藥物。
5.藥物組合物，其除藥物學(xué)上相容的助劑和/或添加劑外還包含用于治療肌肉部位具有癥狀的疾病的權(quán)利要求1或2的氘代3-哌啶子基-苯基·乙基酮以及其生理上可相容的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及氘代3－哌啶子基－苯基·乙基酮以及其生理上可相容的鹽。此外本發(fā)明還涉及氘代3－哌啶子基－苯基·乙基酮用于治療肌肉疾病的應(yīng)用以及制備用于治療肌肉疾病的藥物的應(yīng)用。此外本發(fā)明還涉及除藥物學(xué)上相容的助劑和/或添加劑外還包含用于治療肌肉疾病的氘代3－哌啶子基－苯基·乙基酮以及其生理上可相容的鹽的藥物組合物。
文檔編號C07D295/10GK1527823SQ02810612
公開日2004年9月8日 申請日期2002年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月2日
發(fā)明者R-G·阿爾肯, T·斯塔賓吉斯, R-G 阿爾肯, 黽 申請人:圖里庫姆藥物發(fā)展股份公司