專利名稱：噠嗪酮醛糖還原酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型磺?；鶉}嗪酮類化合物，包含這些化合物的藥物組合物以及將所述化合物和組合物用于抑制醛糖還原酶，降低山梨(糖)醇水平從而降低果糖水平，和/或治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的糖尿病并發(fā)癥例如糖尿病性神經(jīng)病，糖糖尿病性視網(wǎng)膜病，糖尿病性腎病，糖尿病性心肌癥，糖尿病性微血管病以及糖尿病性巨血管病(macroangopathy)的方法。本發(fā)明還涉及藥物組合物和試劑盒，其包括聯(lián)合使用式I的醛糖還原酶抑制劑(ARI)和山梨(糖)醇脫氫酶抑制劑，以及利用所述組合物或試劑盒進(jìn)行治療或預(yù)防上述哺乳動(dòng)物中的糖尿病并發(fā)癥的方法。本發(fā)明還涉及與式I的ARI的其他聯(lián)合用藥，包括與NHE-1抑制劑、腺苷激動(dòng)劑、糖原磷酸化酶抑制劑(GPI)、選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)、γ-氨基-丁酸(GABA)激動(dòng)劑、抗高血壓藥、3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑(vastatin)、磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制劑聯(lián)合使用和葡萄糖降低化合物的聯(lián)合用藥。本發(fā)明還涉及藥物組合物和試劑盒，其包括所述聯(lián)合用藥，以及將所述組合物和試劑盒用來(lái)治療或預(yù)防上述糖尿病并發(fā)癥的方法。本發(fā)明還涉及作為中間體用于制備本發(fā)明磺酰基噠嗪酮化合物的新化合物。
背景技術(shù)：
酶醛糖還原酶參與調(diào)節(jié)將醛糖，例如葡萄糖和半乳糖，還原成其相應(yīng)的多羥基化合物，例如山梨(糖)醇和半乳糖醇。本發(fā)明的式I化合物磺?；鶉}嗪酮，所述化合物的前體藥物以及所述化合物和前體藥物的可藥用鹽，可用來(lái)作為醛糖還原酶抑制劑，用于治療或預(yù)防人和其他哺乳動(dòng)物糖尿病并發(fā)癥，所述并發(fā)癥與受侵襲的人和其他哺乳動(dòng)物的某些組織(如神經(jīng)、腎臟、晶狀體和視網(wǎng)膜組織)中多元醇水平升高相關(guān)聯(lián)。
法國(guó)專利申請(qǐng)2647676公開了具有取代芐基側(cè)鏈以及苯并噻唑基側(cè)鏈的噠嗪酮衍生物作為醛糖還原酶抑制劑。
美國(guó)專利4,251,528公開了描述具有醛糖還原酶抑制劑特性的多種芳香碳環(huán)氧代2，3-二氮雜萘基乙酸化合物。
共同轉(zhuǎn)讓美國(guó)專利4,939,140公開了雜環(huán)氧代2，3-二氮雜萘基乙酸化合物有用于作為醛糖還原酶抑制劑。
共同轉(zhuǎn)讓美國(guó)專利4,996,204公開了吡啶并噠嗪酮乙酸化合物，其用作醛糖還原酶抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式式I化合物， 其前體藥物，或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽，其中A為S、SO或SO2；R1及R2每個(gè)獨(dú)立地為氫或甲基；R3為Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4為氫或(C1-C3)烷基；R6為(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7為Het3；Het1為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、肉啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并噠嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基或異噻唑并噠嗪基；Het1任選被至多4個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵原子、甲?；?、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鏈烯氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基羰基酰胺基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基酰胺基、苯基羰基酰胺基、芐基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺?；⑦秽?、苯氧基、噻吩氧基(thiophenoxy)、(C1-C4)烷基硫基(alkylsulfenyl)、(C1-C4)烷基磺?；?C3-C7)環(huán)烷基、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基或任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷氧基；在Het1取代基定義中的所述芐基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺?；?、呋喃基、苯氧基和噻吩氧基任選被至多3個(gè)取代基取代、取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵原子、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；⑷芜x被至多5個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基、任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷氧基；Het1取代基定義中的所述咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基任選被取代至多2個(gè)取代基，取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵原子、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-苯基，其中苯基部分任選被一個(gè)Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代，其中所述SO2-苯基在其苯基部分任選被一個(gè)Cl、Br、OMe、Me、任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷基或任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C4)烷氧基取代；R12和R13每個(gè)獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基；Het2和Het3每個(gè)獨(dú)立地為咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基；Het2和Het3每個(gè)獨(dú)立地任選被至多4個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵原子、甲?；?C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鏈烯氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基羰基酰胺基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基酰胺基、苯基羰基酰胺基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺?；⑦秽?、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基磺?；?C3-C7)環(huán)烷基、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C4)烷基或任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷氧基；在Het2以及Het3取代基定義中的所述苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺?；⑦秽?、苯氧基、噻吩氧基任選被至多3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵原子、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷基和任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷氧基；在Het2以及Het3取代基定義中的所述咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基任選被至多2個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵原子、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷基和任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C4)烷氧基；并且R18和R19每個(gè)獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基，前提條件是當(dāng)R3為NR6R7，那么A為SO2。
優(yōu)選一組化合物，指定為組A，是指下列式I化合物、其前體藥物以及所述化合物和所述前體藥物的可藥用鹽，其中A為SO2；R1及R2每個(gè)為氫；R3為任選被至多4個(gè)取代基取代的Het1。
組A中優(yōu)選的一組化合物，指定為組B，是指式I化合物、其前體藥物以及所述化合物和所述前體藥物的可藥用鹽，其中Het1為5H-呋喃并[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑并-1-基、吲唑-1-基、四氫喹啉-1-基或四氫吲哚-1-基，其中所述Het1任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羥基、芐基或苯基；所述芐基以及苯基每個(gè)任選獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羥基取代。
組B中優(yōu)選的一組化合物，指定為組C，是指下列化合物、其前體藥物以及所述化合物和所述前體藥物的可藥用鹽，其中Het1為吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基或咪唑并[1，2a]吡啶-4-基，其中所述Het1任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基以及苯基；所述苯基任選被至多2個(gè)獨(dú)立地選自氟、氯和(C1-C6)烷基的取代基取代。
組C中優(yōu)選的一組化合物，指定為組D，是指下列化合物、其前體藥物以及所述化合物和所述前體藥物的可藥用鹽，其中Het1為吲哚-2-基或吲哚-3-基，所述吲哚-2-基或吲哚-3-基任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氟、氯和甲基。
組D中優(yōu)選的化合物為其中Het1為5-氯-吲哚-2-基的化合物、其前體藥物或所述化合物或前體藥物的可藥用鹽。
組D中其他優(yōu)選的化合物為其中Het1為5-氟-吲哚-2-基的化合物、其前體藥物或所述化合物或前體藥物的可藥用鹽。
組D中其他優(yōu)選的化合物為其中Het1為未取代的吲哚-2-基的化合物、其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽。
組D中其他優(yōu)選的化合物為其中Het1為未取代的吲哚-3-基的化合物、其前體藥物或所述化合物或前體藥物的可藥用鹽。
組C中另一組優(yōu)選的化合物，指定為組E，是指下列化合物、其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽，其中Het1為任選被至多2個(gè)取代基取代的苯并呋喃-2-基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、異丙基、苯基以及羥基。
組E中一組優(yōu)選的化合物是下列化合物、其前體藥物以及所述化合物和所述前體藥物的可藥用鹽，其中Het1為5-氯-苯并呋喃-2-基、5，7-二氯-苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基、5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-基、3-甲基-5-三氟甲基-苯并呋喃-2-基、5-氯-3-苯基-苯并呋喃-2-基、3-苯基-苯并呋喃-2-基、3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基、5氯-苯并呋喃-2-基、3-乙基-5-甲基-苯并呋喃-2-基或3-甲基-苯并呋喃-2-基。
組E中另一組優(yōu)選的化合物指定為組F，是指下列化合物、其前體藥物以及所述化合物和所述前體藥物的可藥用鹽，其中Het1為任選被至多另一個(gè)取代基取代的3-甲基苯并呋喃-2-基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、異丙基、苯基和羥基。
組F中優(yōu)選的化合物為其中所述另一個(gè)取代基為5-氯的化合物、其前體藥物或所述化合物或前體藥物的可藥用鹽。特別優(yōu)選該化合物的鉀鹽。
組F中的其他優(yōu)選的化合物為其中所述另一個(gè)取代基為5-氟的化合物、其前體藥物或所述化合物或前體藥物的可藥用鹽。
組F中的其他優(yōu)選的化合物為其中所述另一個(gè)取代基為5-三氟甲基的化合物、其前體藥物或所述化合物或前體藥物的可藥用鹽。
組C中另一組優(yōu)選的化合物，指定為組G，是指下列化合物、其前體藥物或所述化合物或前體藥物的可藥用鹽，其中Het1為任選被至多2個(gè)取代基取代的苯并噻吩-2-基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自甲基和氯。
組G中優(yōu)選的化合物是指其中Het1為苯并噻吩-2-基的化合物、其前體藥物或所述化合物或前體藥物的可藥用鹽。
組G中其他優(yōu)選的化合物是指其中Het1為5-氯-3-甲基苯并噻吩-2-基的化合物、其前體藥物或所述化合物或前體藥物的可藥用鹽。
另一組優(yōu)選的式I化合物指下列化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽，其中A為SO2，R3為CHR4Het1，所述Het1任選被至多4個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵原子、甲?；?、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鏈烯氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基羰基酰胺基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基酰胺基、苯基羰基酰胺基、芐基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺?；?、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C3-C7)環(huán)烷基、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基或任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷氧基；Het1取代基定義中的所述芐基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺?；?、呋喃基、苯氧基和噻吩氧基任選被至多3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵原子、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；?、任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基和任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C6)烷氧基；Het1取代基定義中的所述咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基以及吡唑基任選被至多2個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵原子、(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-苯基，其中苯基部分任選被一個(gè)Cl、Br、甲氧基、甲基或SO2-苯基取代，其中所述SO2-苯基中的苯基部分任選被一個(gè)Cl、Br、OMe、Me、任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷基或任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C4)烷氧基取代；R12和R13每個(gè)獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基。
本發(fā)明還涉及式I化合物、其前體藥物以及所述化合物和所述前體藥物的可藥用鹽，其中A為SO2；R1及R2每個(gè)獨(dú)立地選自氫和甲基；R3為Het1；Het1為吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、咪唑并[1，2a]吡啶基、吡咯基、咪唑基、吲唑基、四氫喹啉基或四氫吲哚基，其中所述Het1任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氯、甲基、芐基、甲氧基、氟、4-氟苯基、異丙基、苯基、三氟甲基、乙基和羥基。
本發(fā)明還涉及式I化合物、其前體藥物以及所述化合物和所述前體藥物的可藥用鹽，其中A為SO2；R1及R2每個(gè)獨(dú)立地選自氫和甲基；R3為Het1；Het1為吲哚-2-基或吲哚-3-基，所述吲哚-2-基或吲哚-3-基任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自甲基、甲氧基和氯。
本發(fā)明還涉及式I化合物、其前體藥物以及所述化合物和所述前體藥物的可藥用鹽，其中A為SO2；R1及R2每個(gè)獨(dú)立地選自氫和甲基；R3為Het1；Het1為苯并呋喃-2-基，所述苯并呋喃-2-基任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、異丙基、苯基和羥基。
本發(fā)明還涉及選自如下的化合物6-(吲哚-2磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(3，5-二甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-異丙基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(6-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-羥基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-羥基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-甲基苯并噻吩-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-苯并噻吩-2-磺?；?-2H噠嗪-3-酮、6-(3-苯基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-[4-氟苯基]-苯并呋喃-2-甲基磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、2-(6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3磺?；?-5H-呋喃并[3.2-c]吡啶-4-酮、6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H噠嗪-3-酮、6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(6-氯吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-甲氧基-吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(6-氟-吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5，6-亞甲基二氧-吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(7-氯-吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-苯基-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-氯-吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(N-芐基吲哚-5-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(吲哚-3-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(N-甲基吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(吡咯-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(咪唑-1-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(吲哚-1-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-氯-吲哚-1-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-氯-吲唑-1-磺?；?-2H噠嗪-3-酮、6-(3-甲基-吲哚-1-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(四氫喹啉-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-[4-氟苯基]-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(咪唑并[1，2a]吡啶-4-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮和6-(2，3-四氫-吲哚-1-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮。
前述段落中優(yōu)選的一組化合物為6-(吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-羥基-苯并呋喃-2磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-苯并噻吩-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-[4-氟苯基]-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-吲哚-2磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-苯基-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(吲哚-3-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(呋喃并[2，3b]吡啶-2-磺?；?-2H-吡啶-3-酮、6-(5-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮和6-(咪唑并[1，2a]吡啶-4磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮。
前述段落中優(yōu)選的一組化合物為6-(苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-苯并噻吩-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-[4-氟苯基]-苯并呋喃-2磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-苯基-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮和6-(5-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮。
前述段落中優(yōu)選的一組化合物為6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮和6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮。
其他優(yōu)選的一組式I化合物包括6-(吲哚-2磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(吲哚-3-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮和6-(苯并噻吩-3-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含式I化合物、其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽。優(yōu)選所述藥物組合物另外包含可藥用賦形劑(vehicle)、載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物心臟組織缺血的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的式I化合物、其前體藥物或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物心臟組織缺血的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用藥物組合物，其含有式I化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。在這些方法中，所述哺乳動(dòng)物遭受心臟組織缺血或有遭受心臟組織缺血的危險(xiǎn)。例如，有危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物正在等待或正進(jìn)行心臟、心血管或其他大的外科手術(shù)。
本發(fā)明還涉及需要抑制醛糖還原酶的哺乳動(dòng)物中醛糖還原酶的抑制方法，包括施用醛糖還原酶抑制劑量的式I化合物。本發(fā)明還涉及需要抑制醛糖還原酶的哺乳動(dòng)物中醛糖還原酶的抑制方法，包括施用藥物組合物，其包含式I化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及遭受一種或多種糖尿病并發(fā)癥的哺乳動(dòng)物的一種或多種糖尿病并發(fā)癥的治療方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用有效量的式I化合物、其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽?？捎帽景l(fā)明方法治療的糖尿病并發(fā)癥包括但不限于，糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌癥、糖糖尿病性視網(wǎng)膜病、白內(nèi)障、足部潰瘍、糖尿病性巨血管病和糖尿病性微血管病。
本發(fā)明還涉及遭受一種或多種糖尿病并發(fā)癥的哺乳動(dòng)物的一種或多種糖尿病并發(fā)癥的治療方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用有效量的這里所公開的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，包括聯(lián)合使用第一種化合物和第二種化合物，其中所述第一種化合物為式I化合物、所述第一種化合物的前體藥物、或所述第一種化合物或所述第一種化合物的所述前體藥物的可藥用鹽；所述第二種化合物為NHE-1抑制劑、腺苷激動(dòng)劑、山梨(糖)醇脫氫酶抑制劑(SDI)、糖原磷酸化酶抑制劑(GPI)、選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)、3-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A還原酶抑制劑(vastatin)、噻唑烷二酮類抗糖尿病藥(glitazone)、γ-氨基丁酸(GABA)激動(dòng)劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II(A-II)受體拮抗劑或磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制劑、所述第二種化合物的前體藥物、或所述第二種化合物或所述第二種化合物的所述前體藥物的可藥用鹽。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的第二種化合物包括但不限于，阿托伐他汀(atorvastatin)、西地那非(sildenafil)、舍曲林(sertraline)、pregabalin、加巴噴丁(gabapentin)、氟西汀(fluoxetine)、西伐他丁(cerivastatin)、普伐他汀(pravastatin)、美伐他汀(mevastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、貝那普利(benazepril)和卡托普利(captopril)以及所述第二種化合物的可藥用鹽。本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物一種或多種糖尿病并發(fā)癥的方法，包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用本段落中公開的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物一種或多種糖尿病并發(fā)癥的方法，包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用第一種化合物和第二種化合物的組合物，其中所述第一種化合物為權(quán)利要求1的化合物、其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽；所述第二種化合物為NHE-1抑制劑、腺苷激動(dòng)劑、山梨(糖)醇脫氫酶抑制劑(SDI)、糖原磷酸化酶抑制劑(GPI)、選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)、3羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑(vastatin)、噻唑烷二酮類抗糖尿病藥(glitazone)、γ-氨基丁酸(GABA)激動(dòng)劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素-II(A-II)受體拮抗劑或磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制劑、所述第二種化合物的前體藥物和所述第二種化合物或所述前體藥物的可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及試劑盒，包括a)第一單元?jiǎng)┬停絀化合物、其前體藥物或所述式I化合物或所述前體藥物的可藥用鹽，和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑；b)第二單元?jiǎng)┬停∟HE-1抑制劑；腺苷激動(dòng)劑；山梨(糖)醇脫氫酶抑制劑；
選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑；vastatin；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；噻唑烷二酮類抗糖尿病藥；糖原磷酸化酶抑制劑；血管緊張素II受體拮抗劑；γ-氨基丁酸(GABA)激動(dòng)劑；以及磷酸二酯酶5型抑制劑；所述山梨(糖)醇脫氫酶抑制劑、選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑、vastatin、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、噻唑烷二酮類抗糖尿病藥、糖原磷酸化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、γ-氨基丁酸激動(dòng)劑或磷酸二酯酶5型抑制劑的前體藥物、或所述前體藥物的可藥用鹽，和可藥用載體、溶媒或稀釋劑；以及c)容器。
本發(fā)明還涉及式II化合物的中間體， 其中A為S、SO或SO2；Z為(C1-C6)烷基、苯基或芐基，所述芐基或苯基任選被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氯和甲基；R1和R2每個(gè)獨(dú)立地為氫或甲基；R3a為Het1、-CHR4Het1；R4為氫或(C1-C3)烷基；Het1為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、肉啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并噠嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基或異噻唑并噠嗪基；Het1獨(dú)立地任選被至多4個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵原子、甲?；?C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鏈烯氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基羰基酰胺基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基酰胺基、苯基羰基酰胺基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺?；?、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C3-C7)環(huán)烷基、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C4)烷基和任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷氧基；Het1取代基定義中的所述苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺?；?、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基任選被至多3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵原子、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、任選被取代至多5個(gè)氟的(C1-C4)烷基和任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷氧基；Het1取代基定義中的所述咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基任選被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵原子、(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-苯基，其中苯基部分被一個(gè)Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基任選取代，其中所述SO2-苯基中的苯基部分任選被一個(gè)Cl、Br、OMe、Me、任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷基或任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C4)烷氧基取代；R12和R13每個(gè)獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基。
優(yōu)選的一組式II化合物，指定為組AA，是下列化合物和其可藥用鹽，其中A為S，R1和R2每個(gè)為氫，R3a為Het1并且Z為甲基。
優(yōu)選的一組組AA化合物，指定為組BB，是下列化合物和其可藥用鹽，其中Het1為5H-呋喃并-[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吲唑-1-基、四氫喹啉-1-基或四氫吲哚-1-基，其中所述Het1任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羥基、芐基和苯基，所述芐基和苯基每個(gè)任選獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羥基取代。
優(yōu)選的一組組BB化合物，指定為組CC，是下列化合物和其可藥用鹽，其中Het1為吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基或苯并噻吩-2-基，其中所述Het1任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羥基、芐基和苯基；所述芐基和苯基每個(gè)任選獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羥基取代。
優(yōu)選的一組的組CC化合物，是其中Het1為5氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基的化合物和其可藥用鹽。
其他優(yōu)選的一組式II化合物，指定為組DD，是下列化合物和其可藥用鹽，其中A為SO2，R1和R2每個(gè)為H，R3a為Het1并且Z為甲基。
優(yōu)選的一組組DD化合物，指定為組EE，是下列化合物和其可藥用鹽，其中Het1為5H-呋喃并-[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吲唑-1-基、四氫喹啉-1-基或四氫吲哚-1-基，其中所述Het1任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羥基、芐基和苯基，所述芐基和苯基每個(gè)任選獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羥基取代。
優(yōu)選的一組組EE化合物，指定為組FF，是下列化合物和其可藥用鹽，其中Het1為吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基或苯并噻吩-2-基，其中所述Het1任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羥基、芐基和苯基，所述芐基和苯基每個(gè)任選獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羥基取代。
優(yōu)選的組FF化合物是其中Het1為5氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基的化合物和其可藥用鹽。
其他優(yōu)選的一組式II化合物，指定為組GG，是下列化合物和其可藥用鹽，其中A為SO，R1和R2每個(gè)為H，R3a為Het1并且Z為甲基。
優(yōu)選的組GG中一組化合物，指定為組HH，是下列化合物和其可藥用鹽，其中Het1為5H-呋喃并-[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吲唑-1-基、四氫喹啉-1-基或四氫吲哚-1-基，其中所述Het1任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羥基、芐基和苯基，所述芐基和苯基每個(gè)被至多3個(gè)鹵原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羥基任選獨(dú)立地取代。
組HH中優(yōu)選的一組化合物，指定為組II，是下列化合物和其可藥用鹽，其中Het1為吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基或苯并噻吩-2-基，其中所述Het1任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羥基、芐基和苯基；所述芐基和苯基每個(gè)任選獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羥基取代。
組II中優(yōu)選的化合物為其中Het1為5氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基的化合物和其可藥用鹽。
其他優(yōu)選的一組式I化合物，指定為組JJ，是下列化合物及其可藥用鹽，其中A為S或SO；R1和R2每個(gè)為氫；并且R3為Het1。
優(yōu)選的一組組JJ化合物，指定為組KK，是下列化合物及其可藥用鹽，其中A為S并且Het1為5H-呋喃并-[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吲唑-1-基、四氫喹啉-1-基或四氫吲哚-1-基，其中所述Het1任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羥基、芐基或苯基；所述芐基和苯基每個(gè)任選獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羥基取代。
優(yōu)選的一組組KK化合物，指定為組LL，是下列化合物及其其可藥用鹽，其中Het1為吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基或苯并噻吩-2-基，其中所述Het1任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羥基、芐基和苯基，所述芐基和苯基每個(gè)任選獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羥基取代。
優(yōu)選的組LL化合物為其中Het1為5氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基的化合物及其可藥用鹽。
組JJ中另一組優(yōu)選的化合物，指定為組MM，是下列化合物及其可藥用鹽，其中A為SO并且Het1為5H-呋喃并-[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吲唑-1-基、四氫喹啉-1-基或四氫吲哚-1-基，其中所述Het1任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羥基、芐基和苯基；所述芐基和苯基每個(gè)任選獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羥基取代。
組MM中優(yōu)選的化合物，指定為組NN，是下列化合物及其可藥用鹽，其中Het1為吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基或苯并噻吩-2-基，其中所述Het1任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羥基、芐基和苯基；所述芐基和苯基每個(gè)任選獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羥基取代。
優(yōu)選的組NN中的化合物為其中Het1為5氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基的化合物及其可藥用鹽。
特別優(yōu)選的用于合成某些本發(fā)明式I化合物的中間體包括但不限于6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2H-噠嗪-3-酮、3-甲氧基-6-(5-氯-3甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪、3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-噠嗪、3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-亞磺?；?-噠嗪和6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-亞磺?；?-2H-噠嗪-3-酮。
其他優(yōu)選的中間體為5-氯-2-巰基-3-甲基苯并呋喃。
本發(fā)明主體也包括同位素-標(biāo)記的化合物，其與式I和式II中描述的化合物一樣，區(qū)別在于一個(gè)或多個(gè)原子被原子量或質(zhì)量數(shù)不同于天然存在的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替。可以摻入本發(fā)明化合物的同位素實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別為例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F以及36Cl。包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發(fā)明式I和式II化合物、其前體藥物以及所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明中某些同位素標(biāo)記的化合物，例如其中摻入放射性同位素例如3H或14C的化合物，可用于藥物和/或底物(substrate)組織分布測(cè)定。氚，即3H，和C-14，即14C，由于其易制備和檢測(cè)，為特別優(yōu)選的同位素。此外，用較重同位素例如氘，即2H，進(jìn)行取代可以取得某些由較高代謝穩(wěn)定性引起的治療優(yōu)勢(shì)，例如延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期或減小劑量的要求，因此，在某些情況下優(yōu)選。
同位素標(biāo)記的本發(fā)明的式I和式II化合物及其前體藥物通?？捎孟率龇桨负?或?qū)嵤├约爸苽渲泄_的方法進(jìn)行制備，用易得的同位素標(biāo)記試劑代替非同位素標(biāo)記試劑。
術(shù)語(yǔ)“減輕”除了指基本全部預(yù)防外，還包括部分預(yù)防或如下情況的預(yù)防盡管其作用大于未服用化合物或服用安慰劑產(chǎn)生的效果，但小于100％。
術(shù)語(yǔ)“治療”包括預(yù)防性治療和減輕治療。
“可藥用”指載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽必須與配方其他組分兼容(compatible)，并且對(duì)藥物受體無(wú)害。
“前體藥物”指為藥物前體的化合物，給藥后，通過(guò)化學(xué)或生理途徑在體內(nèi)釋放出藥物(如，前體藥物在生理pH或酶的作用下轉(zhuǎn)化成需要的藥物形式)。
“亞烷基”指從每個(gè)末端碳原子除去一個(gè)氫原子的飽和烴基(直鏈或支鏈)，其中所述基團(tuán)實(shí)例(假定指定的鏈長(zhǎng)包含具體的實(shí)例)為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基。
“硫基”指S，“亞磺?；敝窼O，“磺?；敝窼O2。
“鹵原子”指氯、溴、碘或氟。
“烷基”指直或支鏈飽和烴基或分支飽和烴基，所述基團(tuán)實(shí)例(假定指定的鏈長(zhǎng)包含具體的實(shí)例)為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、異己基、庚基和辛基。
“烷氧基”為與氧原子鍵合的直鏈飽和烷基或分支飽和烷基。所述烷氧基實(shí)例(假定指定的鏈長(zhǎng)包含具體的實(shí)例)為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基和辛氧基。
“芳基”指含碳芳香環(huán)。所述芳基實(shí)例包括苯基和萘基。
應(yīng)該理解，如果碳環(huán)或雜環(huán)部分可能通過(guò)不同環(huán)原子鍵合或連接到指定的底物上，而沒有表示出具體的連接點(diǎn)，則包括所有可能的連接點(diǎn)，無(wú)論是經(jīng)碳原子或例如三價(jià)氮原子。例如，術(shù)語(yǔ)“吡啶基”指2-、3-、或4-吡啶基，術(shù)語(yǔ)“噻吩基”指2-、或3-噻吩基等。
術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”合適地包括可藥用酸加成鹽和可藥用陽(yáng)離子鹽。術(shù)語(yǔ)“可藥用陽(yáng)離子鹽”包括但不限于，例如堿金屬鹽(例如，鈉和鉀)、堿土金屬鹽(例如、鈣和鎂)、鋁鹽、銨鹽和與有機(jī)胺形成的鹽，有機(jī)胺例如苯乍生(benzathine)(N，N′-二芐基乙二胺)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)(N-甲基葡糖胺)、benethamine(N-芐基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨基三丁醇(tromethamine)(2-氨基-2羥基甲基-1，3-丙二醇)和普魯卡因。術(shù)語(yǔ)“可藥用酸加成鹽”包括但不限于，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)和對(duì)甲苯磺酸鹽(tosylate)。特別優(yōu)選的鹽為鈉鹽。
本發(fā)明化合物可藥用陽(yáng)離子鹽可方便地通過(guò)將所述化合物游離酸形式與合適量，通常為一當(dāng)量的堿在助溶劑中反應(yīng)而制備得到。典型的堿為氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、甲醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、N，N′-二芐基乙二胺、膽堿、二乙醇胺、哌嗪和2-氨基-2羥基甲基-1，3-丙二醇。通過(guò)濃縮至干或加入非溶劑分離得到鹽。在很多情況下，鹽類優(yōu)選通過(guò)將酸的溶液與陽(yáng)離子的不同鹽(乙基己酸鈉或鉀，油酸鎂)溶液鹽進(jìn)行混合，并使用溶劑(如，乙酸乙酯)，從其中得到需要的陽(yáng)離子鹽沉淀，或可通過(guò)濃縮和/或加入非溶劑而分離得到。其可以進(jìn)一步用(C1-C6)醇類溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇，或酮類溶劑，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁酮進(jìn)行結(jié)晶而純化。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽可以方便地通過(guò)所述化合物游離堿形式與合適的酸反應(yīng)制備得到。當(dāng)鹽為一元酸鹽形式(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、乙酸鹽)，二元酸的氫鹽形式(如，硫酸、琥珀酸氫鹽)或三元酸的二氫鹽形式(如，磷酸、檸檬酸二氫鹽)，至少使用1摩爾當(dāng)量、通常為摩爾過(guò)量的酸。但是，當(dāng)需要的鹽為硫酸鹽、琥珀酸鹽(hemisuccinate)、磷酸氫鹽或磷酸鹽的時(shí)候，通常使用合適和精確當(dāng)量的酸。游離堿和酸通常在助溶劑結(jié)合，形成需要的鹽沉淀，或通過(guò)濃縮和/或加入非溶劑而被分離出來(lái)。其可進(jìn)一步通過(guò)從(C1-C6)醇類溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇或從酮類溶劑例如丙酮，甲基乙基酮或甲基異丁基酮中結(jié)晶而得到純化。
本發(fā)明前體藥物可通過(guò)對(duì)式I化合物中噠嗪-3-酮環(huán)的2-氮位進(jìn)行取代而得到，如下所示 其中Pr為(C1-C6)烷基或芐基。這些前體藥物可通過(guò)將式I化合物與式Pr-X化合物反應(yīng)制備，其中Pr定義同上，X為溴、氯或碘，反應(yīng)在堿存在的條件下在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，堿為例如氫化鈉或正丁基鋰，溶劑為例如二甲基甲酰胺、四氫呋喃或醚。當(dāng)使用氫化鈉作為堿的時(shí)候，反應(yīng)通常在約0℃到約室溫的溫度范圍進(jìn)行。當(dāng)使用正丁基鋰或類似堿的時(shí)候，反應(yīng)通常在約-60℃到約0℃的溫度范圍進(jìn)行。所述前體藥物的其他制備方法對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是很顯然的。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“反應(yīng)惰性溶劑”和“惰性溶劑”指不與起始物質(zhì)、試劑、中間體或產(chǎn)物相互作用的溶劑或溶劑混合物，該相互作用對(duì)期望產(chǎn)物產(chǎn)率有不利影響。
普通的化學(xué)技術(shù)人員將意識(shí)到某些本發(fā)明式I化合物會(huì)包含有特定立體化學(xué)或幾何構(gòu)型的一個(gè)或多個(gè)原子，從而導(dǎo)致存在立體異構(gòu)體和構(gòu)型異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有的這些異構(gòu)體及其混合物。式I化合物可為手性的。在這種情況下，優(yōu)選其中R1為R構(gòu)型的異構(gòu)體。本發(fā)明也包括式I化合物的水合物和溶劑化物。
本領(lǐng)域普通的化學(xué)技術(shù)人員也將意識(shí)到某些本發(fā)明式I化合物存在互變異構(gòu)體形式，即，存在平衡的兩種異構(gòu)體，相互之間為快速的平衡。
常見的互變異構(gòu)實(shí)例為酮-烯醇互變異構(gòu)，即 存在互變異構(gòu)體的化合物實(shí)例包括羥基吡啶、羥基嘧啶和羥基喹啉。具體地，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將意識(shí)到本發(fā)明噠嗪酮存在兩個(gè)獨(dú)立的互變異構(gòu)體，即， 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以知道其他實(shí)例。本發(fā)明包括所有的互變異構(gòu)體及其混合物。
DMF指N，N-二甲基甲酰胺，DMSO指二甲亞砜，THF指四氫呋喃。
只要環(huán)基團(tuán)結(jié)構(gòu)有從環(huán)外繪制到環(huán)內(nèi)的鍵，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該理解為該鍵可連接到環(huán)上有結(jié)合位點(diǎn)的任何原子。如果環(huán)基團(tuán)為二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，則該鍵可連接到任一環(huán)的有結(jié)合位點(diǎn)的任一原子。例如，
代表任一或所有的下列基團(tuán) 和 隨著說(shuō)明書和權(quán)利要求描述的展開，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將變得清楚。
發(fā)明詳述通常本發(fā)明的式I化合物可用包括公知的化學(xué)技術(shù)中的類似方法，尤其根據(jù)這里的說(shuō)明書內(nèi)容制備得到。本發(fā)明式I化合物的某些制備方法提供來(lái)作為本發(fā)明的其他特征，并用下列反應(yīng)方案舉例說(shuō)明。其他方法在實(shí)驗(yàn)部分描述。
方案1
按照方案1，式I化合物，其中R1和R2定義如上并且R3為Het1，可由相應(yīng)的式1-2噠嗪化合物和式1-1雜環(huán)硫醇制備得到。硫醇1-1，其中式I化合物的R3為Het1，與堿例如在(C1-C6)烷醇中的(C1-C6)烷醇?jí)A金屬鹽反應(yīng)，得到所述硫醇?jí)A金屬鹽。優(yōu)選的堿金屬(C1-C6)烷醇鹽包括但不限于，甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀。蒸發(fā)過(guò)量的溶劑后，得到的所述硫醇的堿金屬鹽與式1-2化合物，其中Z1和Z2每個(gè)獨(dú)立地選自氯、(C1-C6)烷氧基、苯氧基或芐氧基，所述芐氧基或苯氧基任選被1個(gè)或2個(gè)氯或甲基取代，在芳香烴溶劑或溶劑體系，例如，甲苯、苯或二甲苯中回流。反應(yīng)攪拌過(guò)夜得到式1-3化合物。反應(yīng)通常在環(huán)境壓力和所使用的溶劑的回流溫度下進(jìn)行。式1-3化合物也可通過(guò)將化合物1-2，其中R1、R2、Z1和Z2定義如上，與式1-1化合物在反應(yīng)惰性溶劑例如包含堿或堿土金屬氫化物或(C1-C4)烷醇?jí)A或堿土鹽的極性非水溶劑中反應(yīng)而制備得到。優(yōu)選的所述溶劑包括但不限于乙腈和醚溶劑，例如二甘醇二甲醚、四氫呋喃(THF)和二甲基甲酰胺(DMF)。優(yōu)選的所述堿或堿土金屬氫化物包括但不限于氫化鈉。優(yōu)選的(C1-C4)烷醇?jí)A或堿土金屬鹽包括但不限于叔丁醇鉀。優(yōu)選的金屬氫化物為氫化鈉。特別優(yōu)選的溶劑是DMF。式1-3化合物也可通過(guò)式1-1化合物與式1-2化合物反應(yīng)制備，其中取代基(variables)定義如上，在包含碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的惰性溶劑，例如DMF、THF、二甘醇二甲醚或二噁烷中反應(yīng)。反應(yīng)通常在環(huán)境壓力和約60℃到約120℃下進(jìn)行。式1-3化合物可分別氧化得到式1-4a和/或1-4b亞砜或磺?；衔?。優(yōu)選的工藝是將式1-3化合物用30％過(guò)氧化氫在有或無(wú)有機(jī)酸例如甲酸或乙酸存在下進(jìn)行氧化。其他優(yōu)選的氧化工藝包括以有機(jī)酸為溶劑，使用相應(yīng)的過(guò)酸。其他優(yōu)選的工藝為用過(guò)酸氧化式1-3化合物，例如間氯過(guò)氧苯甲酸(MCPBA)，在鹵化碳溶劑中，例如，二氯甲基、氯仿或二氯乙烷中進(jìn)行。在任何情況下，反應(yīng)在環(huán)境壓力和溫度為約20℃～約-40℃下進(jìn)行，小心監(jiān)控反應(yīng)以免由于在氮原子上氧化過(guò)度形成N-氧化物。氧化反應(yīng)通常在3～6小時(shí)內(nèi)完成并且經(jīng)過(guò)亞砜化合物1-4a繼續(xù)進(jìn)行，但偶爾可在3小時(shí)之前完成，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以判斷。如果反應(yīng)在約20℃～約30℃之間進(jìn)行，在1～3小時(shí)終止，亞砜化合物1-4a可利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的分離方法而分離出來(lái)。得到的式1-4b砜化合物用礦物酸例如但不限于，只用濃鹽酸或濃鹽酸在反應(yīng)惰性溶劑例如醚溶劑，例如，二噁烷、四氫呋喃或乙醚中可被水解，得到式I化合物。水解反應(yīng)通常在環(huán)境壓力和使用的溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
方案1A 按照方案1A，式I化合物也可通過(guò)逆轉(zhuǎn)方案I最后兩步的順序制備得到，即，在將式1-5硫化物經(jīng)由式1-6亞砜化合物氧化成式I砜化合物之前形成氧代式I化合物。因此，式1-3化合物按照上面描述的方式進(jìn)行水解得到式1-5噠嗪酮化合物，該化合物然后按照上面描述的方式氧化得到式I化合物。式1-6化合物也可按照方案1描述的那樣通過(guò)水解式1-4a化合物制備得到。
方案2
按照方案2，式I化合物可以通過(guò)將式Het1-Z3化合物，其中Z3為溴、碘或酸性氫，與合適的有機(jī)金屬堿反應(yīng)形成式Het1-Z4化合物進(jìn)行制備，其中Z4為相應(yīng)于有機(jī)金屬堿的陽(yáng)離子。Het1-Z4可以與式2-3的氟磺?；鶉}嗪化合物反應(yīng)，形成式2-4磺?；鶉}嗪，其可以水解形成式I化合物。在Z3為酸性氫的情況下，該氫具有足夠的酸性，所述氫通過(guò)與堿反應(yīng)就可以去除，堿例如，但不限于，(C1-C6)烷基鋰，二異丙基氨化鋰(LDA)或苯基鋰。因此，式2-1化合物，其中Z3為溴、碘或足夠酸性的氫，與堿，例如但不限于，(C1-C6)烷基鋰、二異丙基氨化鋰(LDA)或苯基鋰反應(yīng)來(lái)制備式2-2化合物，其中Z4為鋰。足夠酸性的氫為用上句提到的堿可從Het1-Z3去除的氫。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑，例如醚或烴溶劑或所述溶劑的混合物中進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑包括但不限于，乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、苯和甲苯或其混合物。反應(yīng)在約-78℃～約0℃的溫度和在環(huán)境壓力下進(jìn)行。式2-2化合物與式2-3化合物，其中Z2為氯、(C1-C6)烷氧基、苯氧基或芐氧基，所述苯氧基或芐氧基任選被一個(gè)或多個(gè)氯或甲基取代，反應(yīng)形成式2-4化合物，其中Z2定義如上。反應(yīng)在惰性溶劑例如醚或烴類溶劑或所述溶劑的混合物中進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑包括但不限于，乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、苯和甲苯或其混合物。
反應(yīng)在約-78℃～約0℃的溫度下并且在環(huán)境壓力下進(jìn)行。化合物2-4按照如上所述的方法水解形成式I化合物。
同樣按照方案2，式2-4化合物可以通過(guò)將式2-2化合物，其中Z4為MgBr或MgI，用常規(guī)的格利雅反應(yīng)條件制備得到，如，將式2-1化合物，其中Z3為溴或碘與鎂反應(yīng)形成式2-2化合物，后者優(yōu)選地以原位的方式，與式2-3化合物反應(yīng)，其中Z2定義如上。反應(yīng)通常在惰性溶劑例如醚或烴溶劑或所述溶劑的混合物中進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑包括但不限于，乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、苯和甲苯或其混合物。反應(yīng)溫度范圍為約-10℃～約40℃。式2-2格利雅試劑按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法很方便地形成。
方案3 按照方案3，式I化合物，其中R1，R2，Z2和Het1與上述定義一致，R3為CHR4-Het1，通過(guò)式3-1化合物與式3-2化合物反應(yīng)，然后進(jìn)一步的修飾制備得到。因此，式3-1化合物(其中L為離去基團(tuán)，例如氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基、苯基磺酰氧基，其中所述苯基磺酰氧基中的所述苯基可任選被一個(gè)硝基、氯、溴或甲基取代)與式3-2化合物反應(yīng)(其中Z2如上描述)，形成式3-3化合物。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲基、氯仿、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙腈或二甲基甲酰胺中，在約室溫到約90℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)在環(huán)境壓力下進(jìn)行。式3-3化合物然后分別氧化形成式3-4a和/或3-4b亞砜或磺酰基化合物，通過(guò)所述式3-3化合物與氧化劑例如間氯過(guò)氧苯甲酸(MCPBA)在反應(yīng)惰性溶劑或與過(guò)氧化氫在乙酸中反應(yīng)。停止氧化反應(yīng)，按照上述方案1中描述的方法分離得到式3-4a亞砜。當(dāng)使用MCPBA的時(shí)候，優(yōu)選的反應(yīng)惰性溶劑包括二氯甲烷和氯仿等溶劑。反應(yīng)通常在室溫下進(jìn)行。當(dāng)使用過(guò)氧化氫作為氧化劑的時(shí)候，反應(yīng)按照上述描述的方法進(jìn)行。制備的式3-4b化合物按照上述方案1中描述的條件可水解形成式I化合物。
方案4 按照方案4，式I化合物(其中R1、R2和Z如上文中的說(shuō)明并且R3為-NR6R7)可從式2-3化合物制備得到。因此，式2-3化合物與HNR6R7胺反應(yīng)，R6和R7如上文中定義，反應(yīng)在過(guò)量的HNR6R7或三級(jí)胺例如但不限于，三乙基胺或二異丙基乙基胺的存在下在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，形成式3-1化合物。該反應(yīng)優(yōu)選的反應(yīng)惰性溶劑包括但不限于二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃和二噁烷。反應(yīng)優(yōu)選地在約0℃～約100℃溫度下進(jìn)行。式3-1化合物然后按照上文中描述的方法水解形成式I化合物。
上述描述化合物的起始原料和試劑也很方便地得到或可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員用常規(guī)的有機(jī)合成方法方便地合成。例如，這里使用的許多化合物與天然存在的化合物相關(guān)，或衍生自天然存在的化合物，其中有很大的科學(xué)興趣和商業(yè)需求，并且相應(yīng)地許多所述化合物已經(jīng)有市售或已在文獻(xiàn)中報(bào)道或從其他市售物質(zhì)用文獻(xiàn)中報(bào)道的方法方便地制備得到。
本發(fā)明式I化合物抑制醛糖還原酶催化的葡萄糖向山梨(糖)醇的生物轉(zhuǎn)化，因此有用于治療糖尿病并發(fā)癥，包括但不限于所述并發(fā)癥，如糖尿病性神經(jīng)病、糖糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌癥、糖尿病性白內(nèi)障、組織缺血、糖尿病性微血管病以及糖尿病性巨血管病。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員用按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)分析方法(如，B.L.Mylari等，J.Med.Chem.，1991，34，108-122)以及按照實(shí)施例51中描述的方法可以方便地測(cè)定出所述醛糖還原酶抑制作用。
如心肌梗塞減小所示的心臟保護(hù)(cardioprotection)，可用腺苷受體激動(dòng)劑在離體、逆行灌注的兔心臟心肌缺血預(yù)處理體外模型中在藥理學(xué)上實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)(Liu等，Cardiovasc.Res.，281057-1061，1994)。下文描述的體外測(cè)試表明受試化合物(即，這里要求保護(hù)的化合物)當(dāng)對(duì)兔離體心臟進(jìn)行給藥的時(shí)候，也可以在藥理學(xué)上誘導(dǎo)心臟保護(hù)，即減小心肌梗塞。受試化合物的效果可與缺血預(yù)處理和A1/A3腺苷激動(dòng)劑、APNEA2-(4-氨基苯基)乙基腺苷)進(jìn)行比較，后者在兔離體心臟中已經(jīng)顯示出具有在藥理上誘導(dǎo)心臟保護(hù)的作用(Liu等，Cardiovasc.Res.，281057-1061，1994)。具體方法見下文描述。
用于這些實(shí)驗(yàn)的方案嚴(yán)格地按照Liu等，Cardovasc.Res.，281057-1061，1994中描述。雄性新西蘭白兔(3-4kg)用戊巴比妥鈉(30mg/kg，i.v.)進(jìn)行麻醉。深度麻醉(用無(wú)眨眼反射進(jìn)行判斷)后，把管子插進(jìn)(喉頭)，并用正壓呼吸器通入100％O2。將左胸廓切開，暴露出心臟，將勒除器(snare)(2-0絲)松散地冠狀動(dòng)脈左下前方的分枝周圍，約為距離心臟頂點(diǎn)2/3距離處。從胸腔除去心臟并快速(＜30cc)安放到Langendorff設(shè)備上。將心臟以非循環(huán)(non-recirculating)的方式，用改良的(modified)Krebs溶液以80mmHg的恒定壓力在37℃通過(guò)主動(dòng)脈進(jìn)行逆向(retrogradely)使用，該Krebs溶液組成為NaCl 118.5mM，KCI 4.7mM，MgSO41.2mM，KH2PO41.2mM，NaHCO324.8mM，CaCl22.5mM，以及葡萄糖10mM。通過(guò)用95％O2/5％CO2進(jìn)行鼓泡，將灌注液pH保持在7.4-7.5。通過(guò)對(duì)灌注管和離體心臟周圍生理溶液和水使用加熱池，嚴(yán)格控制心臟溫度。通過(guò)乳膠氣球測(cè)定心率和左心室壓力，該乳膠氣球插入到左心室并通過(guò)不銹鋼管連接到壓力傳感器上。心室內(nèi)氣球通過(guò)充氣，提供80-100mmHg的心臟收縮壓，以及小于等于10mmHg的心臟舒張壓?？偣跔顒?dòng)脈流也用在線流速探頭進(jìn)行連續(xù)地監(jiān)測(cè)并根據(jù)心臟重量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。
心臟進(jìn)行平衡30分鐘，在這段時(shí)間內(nèi)心臟必須顯示出在上述參數(shù)范圍內(nèi)的穩(wěn)定的左心室壓力。如果在30分鐘局部缺血期前的任何時(shí)間心率小于180bpm，則在實(shí)驗(yàn)的剩余階段將心臟置于約200bpm。通過(guò)心臟灌注(總?cè)毖?5分鐘的總休止，接著再灌注10分鐘誘導(dǎo)缺血預(yù)處理?？?cè)毖?再灌注另外再重復(fù)一次，然后進(jìn)行30分鐘局部缺血。拉緊冠狀動(dòng)脈分支周圍的勒除器實(shí)現(xiàn)局部缺血。30分鐘局部缺血處理后，放開勒除器，心臟再灌注120分鐘。
經(jīng)灌輸預(yù)定濃度的受試化合物誘導(dǎo)藥理學(xué)上的心臟保護(hù)，在30分鐘局部缺血之前的30分鐘開始，持續(xù)直至120分鐘再灌注期結(jié)束。接受了受試化合物處理的心臟沒有經(jīng)受缺血預(yù)處理的兩個(gè)階段。參考化合物APNEA(500nM)對(duì)心臟(其未接受受試化合物)灌注5分鐘，在30分鐘局部缺血之前10分鐘結(jié)束。
在120分鐘再灌注期結(jié)束的時(shí)候，拉緊冠狀動(dòng)脈勒除器，并將熒光硫酸鋅鎘微粒(1-10μM)的0.5％懸浮液灌注通過(guò)心臟；這種方法對(duì)除有梗塞發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域(危險(xiǎn)區(qū)域)以外的所有心肌進(jìn)行染色。從Langendorff儀器上取下心臟，染色區(qū)域進(jìn)行干燥(blotted dry)，稱重，包裝在鋁箔中并在-20℃保存過(guò)夜。第二天，從心臟頂點(diǎn)到剛好冠狀動(dòng)脈勒除器上部的心臟被切割成2mm橫切面。切片用1％氯化三苯基四唑(TTC)的磷酸鹽緩沖液在37℃染色20分鐘。由于TTC與活組織(含NAD-依賴性脫氫酶)反應(yīng)，這種染色方法就區(qū)分了活(染成紅色)組織和死組織(未染色的梗塞組織)。用預(yù)先校準(zhǔn)的圖象分析儀計(jì)算左心室每塊切片的梗塞面積(無(wú)染色)以及危險(xiǎn)面積(無(wú)熒光顆粒)。為了對(duì)缺血損傷標(biāo)準(zhǔn)化，以區(qū)分心臟間的危險(xiǎn)面積，數(shù)據(jù)表示為梗塞面積與危險(xiǎn)面積之比(％IA/AAR)。
本發(fā)明化合物作為藥物的在提供哺乳動(dòng)物組織免受出血損傷的保護(hù)作用中的活性以及用途，可通過(guò)下述體外分析中的化合物活性而進(jìn)一步得到證實(shí)。該方法也為將本發(fā)明化合物活性與其他已知化合物的活性進(jìn)行比較提供了一種手段。這些比較結(jié)果可用來(lái)決定對(duì)哺乳動(dòng)物，包括人中的缺血進(jìn)行誘導(dǎo)保護(hù)的劑量水平。
醛糖還原酶抑制劑在組織中的活性可通過(guò)檢測(cè)抑制組織山梨(糖)醇或降低組織果糖(阻滯醛糖還原酶后抑制其從山梨(糖)醇的產(chǎn)生)需要的醛糖還原酶抑制劑量而測(cè)定出來(lái)。盡管不希望被任何具體理論或機(jī)理所束縛，相信是醛糖還原酶抑制劑通過(guò)抑制醛糖還原酶而預(yù)防或減少缺血損傷，如后面下段和方案中描述的那樣。
當(dāng)與氧結(jié)合的血向組織的供給被阻斷或滯緩(缺血)的時(shí)候，缺氧組織中的細(xì)胞通過(guò)醣酵解(不需要氧的存在)從葡萄糖獲取能量(ATP)。
醣酵解也需要提供NAD+，并且在缺血組織中，醣酵解能維持的時(shí)間長(zhǎng)度對(duì)NAD+供應(yīng)敏感。因此，可以推論出，用ARls節(jié)約NAD+，將增加或延長(zhǎng)缺血組織進(jìn)行醣酵解的能力，即，在無(wú)氧條件下產(chǎn)生能量，并進(jìn)而增加或延長(zhǎng)組織中細(xì)胞生存的能力。既然，AR的抑制將延遲組織中NAD+的耗盡，所以醛糖還原酶抑制劑是有效的抗缺血藥。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的治療方法，其中本發(fā)明式I化合物可以作為設(shè)計(jì)成獲得治療效果的適當(dāng)劑型的一部分進(jìn)行給藥。適當(dāng)?shù)膭┬?、每劑給藥量以及化合物給藥的時(shí)間間隔將取決于所用的本發(fā)明式I化合物、所用的藥物劑型、被治療患者的身體狀況以及疾病的嚴(yán)重程度。通常，應(yīng)用本發(fā)明方法的時(shí)候，本發(fā)明式I化合物的有效劑量范圍為約0.01mg/kg/天到約500mg/kg/天的單一或分開劑量。本發(fā)明式I化合物的優(yōu)選劑量范圍為約0.1mg/kg/天到約100mg/kg/天的單一或分開(divided)劑量。但是，依據(jù)所治療患者的身體狀況會(huì)有劑量上的一些變化。在任何情況下，負(fù)責(zé)給藥的人決定單個(gè)患者需要的合適劑量。
上述參考的用來(lái)測(cè)定醛糖還原酶抑制活性的標(biāo)準(zhǔn)分析方法，可用來(lái)決定人和其他哺乳動(dòng)物中本發(fā)明式I化合物的劑量水平。這些方法為將本發(fā)明式I化合物的活性和其他作為醛糖還原酶抑制劑的公知化合物活性進(jìn)行比較提供了一種手段。這些比較結(jié)果可用來(lái)決定所述的劑量水平。
后文中的術(shù)語(yǔ)＂第二種藥＂統(tǒng)指藥用化合物或藥物，為NHE-1抑制劑、腺苷激動(dòng)劑、山梨(糖)醇脫氫酶抑制劑、選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑、3-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A還原酶抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、噻唑烷二酮類抗糖尿病藥、糖原磷酸化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、γ-氨基丁酸激動(dòng)劑、磷酸二酯酶5型抑制劑，所述化合物或藥物的前體藥物以及所述化合物、藥物以及前體藥物的可藥用鹽。當(dāng)該術(shù)語(yǔ)為單數(shù)形式的時(shí)候，指選自所述第二種藥的藥物。第二種藥可為具有(share)多于上述特性之一的藥物。
本發(fā)明另一方面涉及包含本發(fā)明式I化合物和第二種藥的藥物組合物。所述組合物后文統(tǒng)稱為“組合組合物(combination compositions)”。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物糖尿病并發(fā)癥的治療方法，其中本發(fā)明式I化合物和第二種藥一起作為藥物組合物部分而給藥或分別給藥。所述方法后文統(tǒng)指為本發(fā)明的“組合治療”。組合治療包括其中本發(fā)明式I化合物和第二種藥一起作為藥物組合物部分而給藥的治療方法，和，其中這兩種藥物獨(dú)立地、同時(shí)或以任何順序相繼給藥的方法。
本發(fā)明還提供包括本發(fā)明式I化合物以及第二種藥的藥物試劑盒。所述試劑盒以后指本發(fā)明的“試劑盒”。
任何選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)可用作本發(fā)明組合組合物、組合治療和試劑盒中的第二種藥。術(shù)語(yǔ)選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑指抑制傳入神經(jīng)元5-羥色胺重?cái)z取的藥物。所述抑制可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員按照標(biāo)準(zhǔn)分析方法方便地測(cè)定出來(lái)，例如在美國(guó)專利4,536,518以及下段中敘述的其他美國(guó)專利中公開的那些方法。
可用于本發(fā)明的優(yōu)選SSRI包括法莫可西汀(femoxetine)，其可按美國(guó)專利3,912,743中描述的方法制備；氟西汀，其可按美國(guó)專利4,314,081中描述的方法制備；氟伏沙明(fluvoxamine)，其可按美國(guó)專利4,085,225中描述的方法制備；吲達(dá)平(indalpine)，其可按美國(guó)專利4,064,255中描述的方法制備；茚氯嗪(indeloxazine)，其可按美國(guó)專利4,109,088中描述的方法制備；米那普侖(milnacipran)，其可按美國(guó)專利4,478,836中描述的方法制備；帕羅西汀(paroxetine)，其可按美國(guó)專利3,912,743或美國(guó)專利4,007,196中描述的方法制備；舍曲林，其可按美國(guó)專利4,536,518中描述的方法制備；西布茶明(sibutramine)，其可按美國(guó)專利4,929,629中描述的方法制備；以及齊美利定(zimeldine)，其可按美國(guó)專利3,928,369中描述的方法制備。氟西汀也為Prozac，舍曲林也為Zoloft，可按照美國(guó)專利4,536,518公開的方法制備。西布茶明也為Meridia。
SSRIs優(yōu)選地以從約0.01mg/kg/天到約500mg/kg/天的單一或分開劑量范圍進(jìn)行給藥，對(duì)普通患者而言，優(yōu)選地每天約10mg至約300mg，取決于SSRI和給藥途徑。但是，依據(jù)所治療患者的身體狀況，會(huì)有劑量上的一些變化。負(fù)責(zé)給藥的人在任何情況下決定患者需要的合適劑量。
任何3-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑(vastatin)可用作本發(fā)明組合組合物、組合治療和試劑盒中的第二種藥。術(shù)語(yǔ)3-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑指抑制酶3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A(HMG-CoA)還原酶的藥物。該酶參與HMG-CoA向甲羥戊酸鹽的轉(zhuǎn)化，其為膽固醇生物合成的步驟之一。所述抑制可以按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)分析方法方便地測(cè)定出來(lái)。
可用于本發(fā)明的優(yōu)選vastatins包括阿托伐他汀，公開在美國(guó)專利4,681,893中；阿托伐他汀鈣，公開在美國(guó)專利5,273,995中；西伐他丁，公開在美國(guó)專利5,502,199中；dalvastatin，公開在歐洲專利申請(qǐng)公開738,510A2中；fluindostatin，公開在歐洲專利申請(qǐng)公開363,934A1中；氟伐他汀(fluvastatin)，公開在美國(guó)專利4,739,073中；洛伐他汀，公開在美國(guó)專利4,231,938中；美伐他汀，公開在美國(guó)專利3,983,140中；普伐他汀，公開在美國(guó)專利4,346,227中；辛伐他汀，公開在美國(guó)專利4,444,784中，和velostatin，公開在美國(guó)專利4,448,784和美國(guó)專利4,450,171中。特別優(yōu)選的3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑包括阿托伐他汀，阿托伐他汀鈣，也為L(zhǎng)iptoro，洛伐他汀，也為Mevacor；普伐他汀，也為Pravachol；以及辛伐他汀，也為Zocor。
Vastatins優(yōu)選地以從約0.1mg/kg到約1000mg/kg/天的單一或分開劑量范圍進(jìn)行給藥，對(duì)普通患者而言，優(yōu)選地為約1mg/kg/天至約200mg/kg/天，取決于vastatin以及給藥途徑。但是，依據(jù)所治療患者的身體狀況，會(huì)有劑量上的一些變化。負(fù)責(zé)給藥的人在任何情況下決定患者需要的合適劑量。
任何噻唑烷二酮類抗糖尿病藥可用于本發(fā)明的組合組合物，組合治療和試劑盒。術(shù)語(yǔ)噻唑烷二酮類抗糖尿病藥指增加對(duì)胰島素作用非常重要的組織例如脂肪組織、骨骼肌和肝臟中胰島素的敏感性的藥物。
下列專利例證了可用于本發(fā)明組合組合物、方法和試劑盒的噻唑烷二酮類抗糖尿病藥美國(guó)專利4,340,605、美國(guó)專利4,342,771、美國(guó)專利4,367,234、美國(guó)專利4,617,312、美國(guó)專利4,687,777和美國(guó)專利4,703,052。優(yōu)選的噻唑烷二酮類抗糖尿病藥包括達(dá)格列酮(darglitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)、吡格列酮，也為Actor、羅格列酮，也為Avanie。
噻唑烷二酮類抗糖尿病藥優(yōu)選地以從約0.1mg/天到約100mg/天的單一或分開劑量范圍進(jìn)行給藥，對(duì)普通患者而言，優(yōu)選地為約0.1mg/天到約50mg/天，取決于噻唑烷二酮類抗糖尿病藥以及給藥途徑。但是，依據(jù)所治療患者的身體狀況，會(huì)有劑量上的一些變化。負(fù)責(zé)給藥的人在任何情況下決定患者需要的合適劑量。
任何血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑均可用作本發(fā)明組合組合物、組合治療和試劑盒中的第二種藥。術(shù)語(yǔ)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑指抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性的藥物。ACE參與血管緊張素I向血管收縮劑，血管緊張素II的轉(zhuǎn)化。ACE抑制劑活性用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法很方便地檢測(cè)出來(lái)，包括下列專利中列出的標(biāo)準(zhǔn)任何分析方法。
優(yōu)選的ACE抑制劑包括阿拉普利(alacepril)，公開了在美國(guó)專利4,248,883中；貝那普利，公開在美國(guó)專利4,410,520中；卡托普利，公開在美國(guó)專利4,046,889以及4,105,776中；西洛普利(ceronapril)，公開在美國(guó)專利4,452,790中；得拉普利(delapril)，公開在美國(guó)專利4,385,051中；依拉普利(enalapril)，公開在美國(guó)專利4,374,829中；福辛普利(fbsinopril)，公開在美國(guó)專利4,337,201中；imadapril，公開在美國(guó)專利4,508,727中；賴諾普利(lisinopril)，公開在美國(guó)專利4,555,502中；莫西普利(moexipril)，公開在美國(guó)專利4,344,949中；moveltopril，公開在比利時(shí)專利893,553中；培哚普利(perindopril)，公開在美國(guó)專利4,508,729中；喹那普利(quinapril)，公開在美國(guó)專利4,344,949中；雷米普利(ramipril)，公開在美國(guó)專利4,587,258中；螺普利(spirapril)，公開在美國(guó)專利4,470,972中；temocapril，公開在美國(guó)專利4,699,905中；以及群多普利(trandolapril)，公開在美國(guó)專利4,933,361中。
ACE抑制劑優(yōu)選地以從約0.01mg/kg/天到約500mg/kg/天的單一或分開劑量范圍進(jìn)行給藥，對(duì)普通患者而言，每天優(yōu)選地為約10mg到約300mg。但是，依據(jù)所治療患者的身體狀況，會(huì)有劑量上的一些變化。負(fù)責(zé)給藥的人在任何情況下決定患者需要的合適劑量。
任何血管緊張素II受體(A-II)拮抗劑均可用作本發(fā)明組合組合物、組合治療和試劑盒中的第二種藥。術(shù)語(yǔ)血管緊張素-1I受體拮抗劑指阻滯血管緊張素II血管收縮作用的藥物，通過(guò)阻滯血管緊張素II與許多組織(如，血管平滑肌，腎上腺)中發(fā)現(xiàn)的AT1受體的結(jié)合而發(fā)揮作用。用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知方法可以很容易進(jìn)行測(cè)定A-II拮抗劑活性，包括下面列出的專利描述的任何標(biāo)準(zhǔn)分析方法。
優(yōu)選的A-II拮抗劑包括坎地沙坦(candesartan)，其可按照美國(guó)專利5,196,444中公開的方法制備；依普羅沙坦(eprosartan)，其可按照美國(guó)專利5,185,351中公開的方法制備；依貝沙坦(irbesartan)，其可按照美國(guó)專利5,270,317中公開的方法制備；氯沙坦(losartan)，其可按照美國(guó)專利5,138,069中公開的方法制備；以及維沙坦(valsartan)，其可按照中關(guān)國(guó)專利5,399,578公開的方法制備。更優(yōu)選的血管緊張素-II受體拮抗劑為氯沙坦、依貝沙坦和維沙坦。
A-II拮抗劑優(yōu)選地以從約0.01mg/kg/天到約500mg/kg/天的單一或分開劑量范圍進(jìn)行給藥，對(duì)普通患者而言，每天優(yōu)選地為約10mg到約300mg，取決于A-II拮抗劑和給藥途徑。但是，依據(jù)所治療患者的身體狀況，會(huì)有劑量上的一些變化。負(fù)責(zé)給藥的人在任何情況下決定患者需要的合適劑量。
任何γ-氨基丁酸(GABA)激動(dòng)劑均可用作本發(fā)明組合組合物、組合治療和試劑盒中的第二種藥。術(shù)語(yǔ)γ-氨基丁酸激動(dòng)劑指與哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GABA受體結(jié)合的藥物。GABA是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知方法可以很容易進(jìn)行測(cè)定GABA激動(dòng)劑的活性，包括Janssens de Verebeke，P.等，Biochem.Pharmacol.，31，2257-2261(1982)，Loscher，W.，Biochem.Pharmacol.，31，837-842，(1982)和/或Philips，N.等，Biochem.Pharmacol.，31，2257-2261等描述的方法。
優(yōu)選的GABA激動(dòng)劑包括氨甲異噁唑醇(muscimol)，其可按照美國(guó)專利3,242,190中公開的方法制備；progabide，其可按照美國(guó)專利4,094,992中公開的方法制備；riluzole，其可按照美國(guó)專利4,370,338中公開的方法制備；巴氯芬(baclofen)，其可按照美國(guó)專利3,471,548中公開的方法制備；加巴噴丁(Neurontin)，其可按照美國(guó)專利4,024,175中公開的方法制備；氨己烯酸(vigabatrin)，其可按照美國(guó)專利3,960,927中公開的方法制備；valproicacid，其可按照Carraz等，Therapie，1965,20,419中公開的方法制備；tiagabine(Gabitril)，其可按照美國(guó)專利5,010,090中公開的方法制備；拉莫三嗪(lamotrigine)(Lamictal)，其可按照美國(guó)專利4,602,017中公開的方法制備；pregabalin，其可按照美國(guó)專利6,028,214中公開的方法制備；phenytoin(Dilantin)，其可按照美國(guó)專利2,409,754中公開的方法制備；卡馬西平(carbamazepine)(Tegretol)，其可按照美國(guó)專利2,948,718中公開的方法制備；以及托吡酯(topiramate)(Topamax)其可按照美國(guó)專利4,513,006中公開的方法制備；及這些GABA激動(dòng)劑的類似物、衍生物、前體藥物以及可藥用鹽。
通常，依照本發(fā)明，用于本發(fā)明組合物、藥物組合物、方法和試劑盒的GABA激動(dòng)劑每天以約4mg/kg治療患者體重至約60mg/kg治療患者體重的單一或分開劑量進(jìn)行給藥。但是，依據(jù)所治療患者的身體狀況，會(huì)有劑量上的一些變化。負(fù)責(zé)給藥的人在任何情況下決定患者需要的合適劑量。具體地，當(dāng)用作本發(fā)明的GABA激動(dòng)劑的時(shí)候，pregabalin每天的劑量為約300mg至約1200mg；加巴噴丁的每天劑量為約600mg至約3600mg。
任何糖原磷酸化酶抑制劑(GPI)可用作本發(fā)明組合組合物、組合治療和試劑盒中的第二種藥。術(shù)語(yǔ)糖原磷酸化酶抑制劑指能降低、阻止或消除糖原磷酸化酶酶作用的任何物質(zhì)或藥物或物質(zhì)和/或藥物的任何組合。所述作用可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員按照美國(guó)專利5,988,463中描述的標(biāo)準(zhǔn)分析方法很方便地測(cè)定出來(lái)。
美國(guó)專利5,988,463，PCT申請(qǐng)公開WO96/39384和PCT申請(qǐng)公開W096/39385例證了可以用于本發(fā)明組合組合物、組合治療和試劑盒中的GPI，以及這些GPI的制備方法。
GPI優(yōu)選地以從約0.005mg/kg/天至約50mg/kg/天的單一或分開劑量范圍進(jìn)行給藥，對(duì)普通患者而言，每天優(yōu)選地為約0.1mg/kg約15mg/kg，取決于GPI以及給藥途徑。但是，依據(jù)所治療患者的身體狀況，會(huì)有劑量上的一些變化。負(fù)責(zé)給藥的人在任何情況下決定患者需要的合適劑量。
任何山梨(糖)醇脫氫酶抑制劑(SDI)均可用作本發(fā)明組合組合物、組合治療和試劑盒中的第二種藥。術(shù)語(yǔ)山梨(糖)醇脫氫酶抑制劑指能降低、阻止或消除山梨(糖)醇脫氫酶酶作用的任何物質(zhì)或藥物或物質(zhì)和/或藥物的任何組合。山梨(糖)醇脫氫酶催化山梨(糖)醇向果糖的氧化過(guò)程。
SDI公開在共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專利5,728,704，美國(guó)專利5,866,578和PCT申請(qǐng)公開WO00/59510中。
SDI的活性可用共同轉(zhuǎn)讓的PCT申請(qǐng)公開WO00/59510公開的分析和方法以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的其他分析和方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。
SDI優(yōu)選地以從約0.001mg/kg/天到約100mg/kg/天的單一或分開劑量范圍進(jìn)行給藥，對(duì)普通患者而言，每天優(yōu)選地為約0.01mg/kg到約10mg/kg，取決于SDI以及給藥途徑。但是，依據(jù)所治療患者的身體狀況，會(huì)有劑量上的一些變化。負(fù)責(zé)給藥的人在任何情況下決定患者需要的合適劑量。
任何磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制劑均可用作本發(fā)明組合組合物、組合治療和試劑盒中的第二種藥。術(shù)語(yǔ)磷酸二酯酶5型抑制劑指能降低、阻止或消除環(huán)鳥苷單磷酸(cGMP)-特異的PDE-5酶作用的任何物質(zhì)或藥物或物質(zhì)和/或藥物的任何組合。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員按照PCT申請(qǐng)公開WO00/24745描述的分析方法可以很方便地測(cè)定所述作用。
下列專利公開例證了可用于本發(fā)明組合組合物、組合治療和試劑盒中的磷酸二酯酶5型抑制劑，以及這些磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制劑的制備方法PCT申請(qǐng)公開WO00/24745；PCT申請(qǐng)公開WO94/28902；歐洲專利申請(qǐng)公開0463756A1；歐洲專利申請(qǐng)公開0526004A1和歐洲專利申請(qǐng)公開0201188A2。優(yōu)選的磷酸二酯酶5型抑制劑是西地那非，其可按照美國(guó)專利5,250,534中公開的方法進(jìn)行制備。更優(yōu)選西地那非檸檬酸鹽，也為Viagra，其可按照美國(guó)專利5,955,611中公開的方法進(jìn)行制備。
PDE-5抑制劑地以從約5mg/天到約500mg/天的單一或分開劑量范圍進(jìn)行給藥，對(duì)普通患者而言，每天優(yōu)選地為約10mg/天到約250mg/天，取決于PDE-5抑制劑以及給藥途徑。但是，依據(jù)所治療患者的身體狀況，會(huì)有劑量上的一些變化。負(fù)責(zé)給藥的人在任何情況下決定患者需要的合適劑量。
任何腺苷激動(dòng)劑均可用作本發(fā)明組合組合物、組合治療和試劑盒中的第二種藥。術(shù)語(yǔ)腺苷激動(dòng)劑指任何通過(guò)激活腺苷A-3受體可以在藥理上影響缺血預(yù)處理心臟保護(hù)作用的物質(zhì)和/或藥物。
腺苷激動(dòng)劑作為藥物在心臟組織缺血治療中的應(yīng)用，被該激動(dòng)劑在常規(guī)臨床前心臟保護(hù)分析[參見體內(nèi)分析(Klein，H.等，Circulation 92912-917(1995))；離體心臟分析(Tracey，W.R.等，Cardovascular Research 33410-415(1997))；抗心律失常分析(Yasutake M.等，Am.J.Physio.，36H2430-H2440(1994))；NMR分析(Kolke等，J.Thorac.Cardovasc.Surg.112765-775(1996))]以及下文描述的其他體外和體內(nèi)分析中的活性所證實(shí)。這些分析也為腺苷激動(dòng)劑活性與其他已知化合物活性的比較提供了一種手段。這些比較的結(jié)果可用來(lái)確定治療所述疾病的哺乳動(dòng)物，包括人所需劑量水平。
人腺苷A1和A3受體測(cè)定材料亞克隆到真核表達(dá)載體pRcCMV(Invitrogen)的全長(zhǎng)人腺苷A1和A3受體cDNA，從The Garvan Institute，悉尼，澳大利亞購(gòu)得。中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO-K1)細(xì)胞從American Type Tissue Culture Collection(Rockville，MD，美國(guó))得到。DMEM及DMEM/F12培養(yǎng)基以及胎牛血清來(lái)自Gibco-BRL(Grand Island，NY，美國(guó))。A1/A3腺苷受體激動(dòng)劑N6-(4-氨基-3[125I]碘芐基)腺苷(125I-ABA)由New England Nuclear(波士頓，馬薩諸塞州，美國(guó))制備。腺苷脫氨酶(ADA)來(lái)自Boehringer Mannheim(印第安納波利斯，印第安納州，美國(guó))。磷酸二酯酶抑制劑RO-20-1724從Research Biochemicals Intemational(Natick，MA，USA)得到。
人腺苷A1和A3受體的表達(dá)為了進(jìn)行穩(wěn)定表達(dá)研究，使用磷酸鈣哺乳動(dòng)物細(xì)胞轉(zhuǎn)染試劑盒(5Prime-3 Prime)，將腺苷受體A1和A3表達(dá)質(zhì)粒(20μg)分別轉(zhuǎn)染到CHO-K1細(xì)胞或HEK293s細(xì)胞，該細(xì)胞生長(zhǎng)在添加10％胎牛血清的DMEM/F12(CHO)或DMEM(HEK293s)培養(yǎng)基中。在含500μg/ml(CHO)或700μg/ml(HEK293s)活性新霉素(G418)的完全培養(yǎng)基中選擇穩(wěn)定轉(zhuǎn)染子，并用[125I]-ABA結(jié)合篩選表達(dá)。
受體膜制備通過(guò)300×g離心5分鐘收集穩(wěn)定表達(dá)人A1或人A3受體的細(xì)胞，棄去上清，細(xì)胞沉淀重懸于細(xì)胞緩沖液中，該細(xì)胞緩沖液組成為(mmoles/L)HEPES(10)，MgCl2(5)，PMSF(0.1)，桿菌肽(100μg/ml)，亮抑酶肽(10μg/ml)，DNAse I(100μg/ml)，ADA(2U/ml)，pH＝7.4。粗制細(xì)胞膜用21號(hào)針反復(fù)抽吸進(jìn)行制備，在60,000×g離心10分鐘進(jìn)行收集，并在-80℃保存在細(xì)胞緩沖液中。
化合物結(jié)合親和常數(shù)(Ki)的評(píng)價(jià)受體膜重懸在孵育緩沖液中，該緩沖液組成為(mmoles/L)HEPES(10)，EDTA(1)，MgCl2(5)，pH＝7.4。結(jié)合反應(yīng)(10-20μg膜蛋白)在室溫進(jìn)行1小時(shí)，反應(yīng)在含0.1nM125I-ABA(2200 Ci/mmol)和遞增濃度的化合物(0.1nM-30μM)的250μl孵育緩沖液中進(jìn)行。反應(yīng)通過(guò)用冰-冷PBS快速過(guò)濾而終止，使用Tomtec 96-孔采集器(Orange，CT，美國(guó))通過(guò)玻璃纖維濾膜(在0.6％聚氮雜環(huán)丙烷(polyethylenimine)中預(yù)浸)實(shí)現(xiàn)過(guò)濾。濾膜在WallacMicrobeta液體閃爍計(jì)數(shù)器(Gaithersberg，MD，美國(guó))中進(jìn)行計(jì)數(shù)。在有5μMI-ABA的情況下測(cè)定非特異性結(jié)合。對(duì)結(jié)合數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性最小平方回歸分析擬合得到下列方程，并利用其計(jì)算化合物抑制常數(shù)(Ki)％抑制＝100/[1+(10C/10X)D]，其中X＝log[化合物濃度]，C(IC50)＝log[50％抑制時(shí)的化合物濃度]，并且D＝Hill斜率。在用于本研究的放射配體濃度(10倍小于KD)的時(shí)候，IC50＝Ki。
人腺苷A3受體激動(dòng)劑活性的評(píng)價(jià)腺苷A3激動(dòng)劑活性通過(guò)化合物對(duì)受異丙腎上腺素刺激的cAMP水平的抑制進(jìn)行評(píng)價(jià)。穩(wěn)定轉(zhuǎn)染人A3受體的HEK293s細(xì)胞(如上所述)用磷酸鹽緩沖液(PBS)(無(wú)Ca/Mg)洗滌，并用1.0mM EDTA/PBS進(jìn)行解吸。在300×g離心5分鐘收集細(xì)胞，棄去上清。將細(xì)胞沉淀分散并重懸于細(xì)胞緩沖液(含10mM HEPES、20μM RO-20-1724和1U/ml ADA的DMEM/F12)中。細(xì)胞(100,000/孔)在37℃預(yù)孵育10分鐘后，1μM異丙腎上腺素，有或無(wú)遞增濃度(0.1nM-300nM)的受試化合物，繼續(xù)孵育10分鐘。加入1.0N HCL終止反應(yīng)，然后2000×g離心10分鐘。除去樣品上清(10μl)，并通過(guò)放射免疫分析(New England Nuclear，波士頓，馬薩諸塞州，美國(guó))測(cè)定cAMP水平。受對(duì)照異丙腎上腺素刺激的cAMP的基礎(chǔ)蓄積水平和對(duì)照蓄積水平(pmol/ml/100,000細(xì)胞)通常分別為3和80。對(duì)結(jié)合數(shù)據(jù)非線性進(jìn)行最小平方回歸分析擬合得到平滑曲線，滿足下列方程％異丙腎上腺素刺激cAMP＝100/[1+(10X/10C)D]，其中X＝log[化合物濃度]，C(IC50)＝log[50％抑制時(shí)的化合物濃度]，并且D＝Hill斜率。
本發(fā)明化合物對(duì)由缺血損傷而致的心臟組織損傷的預(yù)防性治療效果，用Tracey等(Cardiovasc.Res.，33410-415，1997)描述的體外分析而得到證實(shí)。
下列專利公開例證了可用于本發(fā)明組合組合物、方法以及試劑盒中的腺苷激動(dòng)劑，并提到了這些腺苷激動(dòng)劑的制備方法美國(guó)專利5,604,210；美國(guó)專利5,688,774；美國(guó)專利5,773,423；J.Med.Chem.1994，37，636-646；J.Med.Chem.1995，38，1174-1188；J.Med.Chem.1995，38，1720-1735。
美國(guó)專利5,817,760公開了重組人腺苷受體A1、A2a、A2b和A3，其通過(guò)cDNA克隆以及聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)進(jìn)行制備。重組腺苷受體可用來(lái)鑒別和評(píng)價(jià)與腺苷受體結(jié)合或增加結(jié)合的化合物的分析。
腺苷激動(dòng)劑對(duì)普通患者優(yōu)選給藥劑量范圍為從約0.001mg/kg/天到約100mg/kg/天，取決于所用的腺苷激動(dòng)劑以及給藥途徑。特別優(yōu)選的劑量為約0.01mg/kg/天到約50mg/kg/天的腺苷激動(dòng)劑。但是，依據(jù)被治療患者的身體狀況，可以作一些劑量上的調(diào)整。負(fù)責(zé)劑量給藥的人在任何情況下決定單個(gè)患者需要的合適劑量。
任何NHE-1抑制劑可用作本發(fā)明組合組合物、組合治療和試劑盒中的第二種藥。術(shù)語(yǔ)NHE-1抑制劑指抑制鈉/質(zhì)子(Na+/H+)交換轉(zhuǎn)運(yùn)體系的化合物，因此可用作由鈉/質(zhì)子(Na+/H+)交換轉(zhuǎn)運(yùn)體系加速而引起或惡化的疾病的治療或預(yù)防藥物，疾病包括例如，心血管疾病[如，動(dòng)脈硬化、高血壓、心律失常(如缺血性心律失常、由于心肌梗塞、心肌休克(stunning)、心肌功能紊亂所致的心律失常、PTCA后或血栓后發(fā)心律失常等)，心絞痛、心臟肥大、心肌梗塞、心臟衰竭(如充血性心臟衰竭、急性心臟衰竭、心臟肥大等)，再狹窄后PTCA，PTCI、休克(如出血性休克、內(nèi)毒素休克等)]、腎病(如糖尿病、糖尿病性腎病、缺血急性腎衰等)，與缺血或缺血再灌注相關(guān)的器官疾病[如心肌缺血再灌注關(guān)聯(lián)疾病、急性腎臟衰竭或手術(shù)治療例如冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)、血管手術(shù)、器官移植、非心臟手術(shù)或經(jīng)皮透照冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)(PTCA)引起的疾病]、腦血管疾病(如缺血性中風(fēng)、出血性中風(fēng)等)、腦缺血性疾病(如腦梗塞相關(guān)疾病、腦中風(fēng)后引起的后遺癥疾病或腦水腫)。NHE-1抑制劑也可用作冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)、血管手術(shù)、或經(jīng)皮透照冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)(PTCA)]、PTCI、器官移植、非心臟手術(shù)中的心肌保護(hù)藥。
本發(fā)明化合物與NHE-1抑制劑組合作為疾病治療藥物的效用，為所述組合物在常規(guī)臨床前心臟保護(hù)分析[參見體內(nèi)分析(Klein，H.等，Circulation92912-917(1995))；離體心臟分析(Scholz，W.等，Cardiovascular Research29260-268(1995))；抗心律失常分析(Yasutake M.等，Am.J.Physio，36H2430-H2440(1994))；NMR分析(Kolke等，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.112765-775(1996))]以及下面描述的其他體外和體內(nèi)分析中的活性所證實(shí)，其在哺乳動(dòng)物(如人)中的效用這里將詳細(xì)描述，例如，手術(shù)中的心肌保護(hù)或?qū)π纬尚呐K或腦缺血事件的病人的心肌保護(hù)作用或?qū)υ\斷出冠狀動(dòng)脈心臟病，或有冠狀動(dòng)脈心臟病、心臟功能紊亂或心肌休克危險(xiǎn)的病人的慢性心臟保護(hù)作用。這些分析也為將本發(fā)明式I化合物的活性與其他已知化合物的活性進(jìn)行比較提供了一種手段。這些比較結(jié)果可用來(lái)決定哺乳動(dòng)物，包括人中用來(lái)治療所述疾病的所需要的劑量水平。
下列專利公開例證了可用于本發(fā)明組合組合物、方法和試劑盒的NH-1抑制劑和制備這些NHE-1抑制劑的方法美國(guó)專利5,698,581，歐洲專利申請(qǐng)公開EP803501A1，國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO94/26709以及PCT/JP97/04650。
優(yōu)選的NHE-1抑制劑包括式NHE化合物、其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽，
其中式NHE化合物中的Z與碳原子連接并且是一個(gè)五元、二氮雜、具有兩個(gè)相鄰氮原子的二重不飽和(diunsaturated)環(huán)，所述環(huán)任選被至多3個(gè)取代基單-、二-、或三-取代，取代基獨(dú)立地選自R1、R2和R3；或式NHE化合物中的Z與碳原子連接并且是一個(gè)五元、三氮雜、二重不飽和環(huán)，所述環(huán)任選被至多2個(gè)取代基單-、或二-取代，取代基獨(dú)立地選自R4和R5；其中式NHE化合物中的R1、R2、R3、R4和R5每個(gè)獨(dú)立地為氫、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、單-N-或雙-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；琈或M(C1-C4)烷基，任何前述(C1-C4)烷基部分任選具有1～9個(gè)氟原子；所述(C1-C4)烷基或(C3-C4)環(huán)烷基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺?；?C1-C4)烷基、單-N-或雙-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；騿?N-或雙-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基單-或雙-取代；所述(C3-C4)環(huán)烷基任選具有1～7個(gè)氟原子；其中式NHE化合物中的M為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的5～8元環(huán)，任選具有1～3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，或，由兩個(gè)稠和的部分飽和、完全飽和或完全不飽和3～6元環(huán)組成的雙環(huán)，各自獨(dú)立地，任選具有1～4個(gè)獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子；式NHE化合物中的所述M任選被取代，如果該部分是單環(huán)體系則在一個(gè)環(huán)上，如果該部分是二環(huán)則在其中之一或兩環(huán)上，在碳或氮上被至多3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自R6、R7和R8，其中R6、R7和R8中之一任選為部分飽和、完全飽和或完全不飽和的3～7元環(huán)，該環(huán)任選具有1～3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，任選被(C1-C4)烷基取代，R6，R7及R5，又任選為羥基、硝基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基、甲酰基、(C1-C4)烷?；?、(C1-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷?；被?、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰胺基、(C1-C4)烷基磺酰胺基、氨基、單-N-或雙-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲?；?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺?；?C2-C4)鏈烯基、(C2-C4)炔基或(C5-C7)環(huán)烯基，
其中所述(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷酰基、(C1-C4)烷硫基、單-N-或二-N，N(C1-C4)烷氨基或(C3-C7)環(huán)烷基R6、R7及R8取代基任選被羥基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷?；?、(C1-C4)烷?；被?、(C1-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰胺基、(C1-C4)烷基磺酰胺基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲?；?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巰基、硝基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺酰基或單N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺?；?dú)立地單-取代或任選被1～9個(gè)氟取代。
特別優(yōu)選的NHE-1抑制劑包括[1-(8-溴喹啉-5-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(6-氯喹啉-5-基)5-環(huán)丙基-1 H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(吲唑-7-基)-5環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(苯并咪唑-5-基)-5環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(1-異喹啉)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-環(huán)丙基-1-(4-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-環(huán)丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-環(huán)丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(吲唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(1-甲基苯并咪唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；1-(5-喹啉基)-5-正丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(5-喹啉基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-乙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-甲基苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(1，4-苯并二氧雜環(huán)己-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(苯并三唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑4-羰基]胍；[1-(3-氯吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(5-喹啉基)-5-丁基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-異丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍； 胍；[1-(2-氯苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑4-羰基]胍；[1-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-溴苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氟苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-4-甲基氨基磺?；交?-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2，5-二氯苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2，3-二氯苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-氨基羰基苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-氨基磺酰基苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑4-羰基]胍；[1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-甲基磺酰基苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-二甲基氨基磺酰基苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑4-羰基]胍；[5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-環(huán)丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-環(huán)丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-環(huán)丙基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍或其可藥用鹽。
在上面兩段中公開的優(yōu)選及特別優(yōu)選的NHE-1抑制劑，可以按照國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/IB99/00206中描述的方法制備。
NHE-1抑制劑對(duì)普通患者優(yōu)選給藥劑量范圍為從約0.001mg/天～約100mg/天，取決于所用的NHE1抑制劑以及給藥途徑。但是，依據(jù)所治療患者的身體狀況會(huì)有劑量上的一些變化。特別優(yōu)選的劑量包括約0.01～50mg/天的所述NHE-1抑制劑。負(fù)責(zé)給藥的人在任何情況下決定單個(gè)患者需要的合適劑量。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“有效量”指本發(fā)明化合物或多種化合物能抑制或預(yù)防這里描述的糖尿病并發(fā)癥和/或心臟組織缺血的量。術(shù)語(yǔ)“抑制”指阻止、治療、減輕、改善、中斷、抑制、減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程，或減輕處于所述并發(fā)癥危險(xiǎn)中的病人的糖尿病并發(fā)癥嚴(yán)重程度。其中，這些方法包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)治療性(急性)和/或預(yù)防性給藥?；衔锏慕o藥劑量和給藥時(shí)間當(dāng)然取決于被治療的患者、疾病的嚴(yán)重程度、給藥方式以及處方醫(yī)生的判斷。因此，由于患者與患者之間的差異，上述給定劑量只是指導(dǎo)性的，醫(yī)師將決定藥物劑量，該藥物劑量能實(shí)現(xiàn)醫(yī)師認(rèn)為對(duì)病人是合適的治療效果。為實(shí)現(xiàn)期望的治療效果，醫(yī)師必須綜合考慮多種因素，例如病人年齡、曾患病、以及其他的共患疾病。
涉及到本發(fā)明治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的治療方法(其中本發(fā)明式I化合物和第二種藥作為同一藥物組合物的一部分同時(shí)給藥)以及這兩種藥分別給藥的方法的時(shí)候，合適的劑型、每劑給藥量以及活性藥物每劑之間的時(shí)間間隔，依然取決于所用的本發(fā)明式I化合物和第二種藥、所用藥物組合物類型、治療患者的身體狀況以及疾病或多種疾病的嚴(yán)重程度。
本發(fā)明的化合物以及藥物組合物的給藥可通過(guò)將本發(fā)明化合物或組合物優(yōu)選地輸送到需要的組織(如，神經(jīng)、腎臟、晶狀體、視網(wǎng)膜和/或心臟組織)的任何方法進(jìn)行。這些方法包括口服、腸胃外、十二指腸內(nèi)的途徑等，并可以單(如，每天一次)或多劑量或經(jīng)持續(xù)輸液的方式給藥。
本發(fā)明的藥物組合物可對(duì)需要治療的患者，通過(guò)多種常規(guī)的給藥途徑進(jìn)行給藥，包括口服、局部、腸胃外，如靜脈內(nèi)、直腸、皮下或髓內(nèi)給藥。并且，本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)作為栓劑鼻內(nèi)給藥，或利用“快速”劑型給藥，即，使藥物不需要使用水就溶解在口中。
本發(fā)明化合物可單獨(dú)給藥或與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑進(jìn)行組合，以單劑量或多劑量形式給藥。合適的藥物載體、賦形劑和稀釋劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無(wú)菌水溶液及多種有機(jī)溶劑。本發(fā)明化合物和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合形成的藥物組合物可以多種劑型形式很方便地給藥，例如片劑、散劑、錠劑、糖漿劑、注射溶液等。這些藥物組合物，如果需要，可以包含其他的成分例如芳香劑、黏合劑、賦形劑等。因此，為了制備口服給藥的形式，包含多種賦形劑例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和/或磷酸鈣的片劑可應(yīng)用多種崩解劑，例如淀粉、褐藻酸和/或復(fù)合硅酸鹽；粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和/或阿拉伯膠；此外潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、月桂醇硫酸鈉和滑石粉通常用于壓片。相似類型的固體組合物也可用作軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑。用于這種目的的優(yōu)選的物質(zhì)包括乳糖或牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)需要水性混懸劑或酏劑用于口服給藥時(shí)，活性藥物可與多種甜味劑或芳香劑、著色物質(zhì)或染料以及，如果需要，乳化劑或助懸劑，以及稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油和/或其組合進(jìn)行混合。
進(jìn)行腸胃外給藥的時(shí)候，可使用本發(fā)明化合物在芝麻或花生油、丙二醇水溶液，或在無(wú)菌水溶液中的溶液。所述水溶液需要的時(shí)候應(yīng)該進(jìn)行合適的緩沖，并且液體首先用足量的鹽水或葡萄糖稀釋進(jìn)行等張?zhí)幚?。這些特定的水溶液尤其適合靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下以及腹腔內(nèi)給藥。就此而論，所使用的無(wú)菌水溶媒利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可以很方便地得到。
通常，本發(fā)明組合物可用口服或腸道外(如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或髓內(nèi))給藥。也可進(jìn)行局部給藥，例如，當(dāng)病人患胃腸疾病或主治醫(yī)生認(rèn)為藥物最好用于組織或器官表面。
本發(fā)明組合物進(jìn)行口腔給藥的時(shí)候，可采用常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。
進(jìn)行鼻內(nèi)給藥或吸入給藥的時(shí)候，本發(fā)明化合物可以溶液或混懸液的形式方便地進(jìn)行給藥，由病人擠壓或抽吸從抽吸噴霧容器給藥，或利用合適的助推劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體從壓力容器或噴霧器以氣霧劑的形式進(jìn)行給藥。在壓力氣霧劑的情況下，劑量單位可由輸送計(jì)量的閥門進(jìn)行控制。壓力容器或噴霧器可包含本發(fā)明化合物的溶液或混懸液。用于吸入器或吹藥器中的膠囊和軟片(cartridges)(由例如明膠制備)，可配制成含本發(fā)明化合物或多種化合物和合適的粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
進(jìn)行透皮(如，局部)給藥的時(shí)候，可以制備稀釋的無(wú)菌、水性或部分水性溶液(通常為約0.1％～5％濃度)，或者類似上述腸胃外給藥的溶液。
用一定量的活性成分制備藥物組合物的方法是公知的，或從本公開的角度講，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是顯而易見的。制備藥物組合物的方法的例子參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，19th Edition(1995)。
關(guān)于本發(fā)明涉及的組合組合物，其中該組合物包含一定量的本發(fā)明式I化合物以及第二種藥，每種所述成分的量可獨(dú)立地占組合物總量的0.0001％-95％，條件當(dāng)然是總量不超過(guò)100％。在任何情況下，用于給藥的所述組合物或制劑包含在本發(fā)明組合物中每種組分的量，應(yīng)為對(duì)接受治療患者疾病/并發(fā)癥進(jìn)行治療的有效量。
由于本發(fā)明一方面涉及用分別給藥的活性成分組合進(jìn)行所述疾病/并發(fā)癥的治療，本發(fā)明還涉及試劑盒形式的組合分開藥物組合物。該試劑盒包含兩種分開的藥物組合物式I化合物、其前體藥物或所述化合物或前體藥物的可藥用鹽以及如上所述的第二種藥。該試劑盒包括一個(gè)容器，用來(lái)裝分開組合物，例如分開瓶或分開金屬薄片包裝。一般地，該試劑盒包括分開成分給藥的說(shuō)明。當(dāng)分開成分優(yōu)選地以不同劑型(如，口服和腸胃外)進(jìn)行給藥的時(shí)候，并且在不同劑量間隔進(jìn)行給藥，或當(dāng)處方醫(yī)生期望對(duì)組合成分進(jìn)行精確給藥的時(shí)候，試劑盒形式特別地有利。
所述試劑盒的一個(gè)實(shí)例為所謂的水泡包裝。水泡包裝在包裝工業(yè)廣為人知并廣泛地用來(lái)包裝藥物單位劑型(片劑、膠囊劑等)。水泡包裝通常由覆蓋優(yōu)選透明塑料箔的相對(duì)硬質(zhì)材料的薄片組成。包裝過(guò)程中，在塑料箔中形成凹陷。凹陷具有待包裝的片劑或膠囊一樣的大小或形狀。然后，將片劑或膠囊放入凹陷中，并用相對(duì)硬質(zhì)材料的薄片在凹陷形成反方向的箔面對(duì)塑料箔進(jìn)行密封。結(jié)果是，片劑或膠囊被密封在塑料箔和薄片間的凹陷中。優(yōu)選地薄片強(qiáng)度為用手對(duì)凹陷施壓可以從水泡包裝中取出片劑或膠囊，在凹陷位置的薄片上形成開口，然后從該開口中可以取出片劑或膠囊。
有利地可以在試劑盒上提供記憶幫助，如，以鄰近片劑或膠囊的數(shù)字形式，其中數(shù)字相應(yīng)于應(yīng)該服用指定的片劑或膠囊的某天。所述記憶幫助其他實(shí)例為印在卡片上的日歷，如，按照“第一周，星期一，星期二，...等...第二周，星期一，星期二，...”等。其他形式的記憶幫助是顯而易見的?！懊咳談┝俊笨蔀樵诮o定日子服用的單片劑或膠囊或多丸或膠囊。并且，本發(fā)明式I化合物每日劑量可由單片劑或膠囊組成，而第二種藥每日劑量可由多片劑或膠囊組成，并且反之亦然。記憶幫助應(yīng)該反映這一點(diǎn)。
在本發(fā)明的其他具體實(shí)施方案中提供了一種分配器，設(shè)計(jì)成按照預(yù)定使用的順序一次分配一份每日劑量。優(yōu)選地，分配器裝配記憶幫助，這樣更好地與給藥方案相適配。所述記憶幫助的一個(gè)實(shí)例是機(jī)械計(jì)數(shù)器，可以顯示已經(jīng)分配的每日劑量數(shù)目。所述記憶幫助的其他實(shí)例是電池驅(qū)動(dòng)微芯片存儲(chǔ)器，外加液晶讀出器，或聽覺提醒信號(hào)，例如，其讀出最近服用每日劑量的日期和/或并提醒該服用下一劑量的時(shí)間。
期刊文章、科學(xué)參考書目以及上面引用的專利以及專利申請(qǐng)公開這里整體引入作為參考。
常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法熔點(diǎn)在Thomas-Hoover毛細(xì)管熔點(diǎn)儀上測(cè)定，未經(jīng)校正。低分辨質(zhì)譜在熱噴霧(thermospray，TS)條件下在Fisons(現(xiàn)在的Micromass)Trio 1000質(zhì)譜儀(Micromass Inc.，Beverly，Massachusetts)上得到，在化學(xué)電離(CI)條件下在Hewlett Packard 5989A Particle Beam質(zhì)譜儀(Hewlett Packard Co.，PaloAlto，California)上得到，或在大氣壓力化學(xué)電離(APCI)下在Fisons(現(xiàn)在的Micromass)Platform II質(zhì)譜儀得到。
實(shí)施例16-(吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(吲哚-2-硫基)-噠嗪向2-巰基吲哚(6.7mmol，1.0g)的丙酮(20mL)溶液中加入2-氯-6-甲氧基-噠嗪(144mmol，1.52g)以及碳酸鉀(70mmol，0.98g)，將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。除去過(guò)量的丙酮，殘留物在CHCl3(20mL)與H2O(20mL)中分配。收集CHCl3層，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)得到殘留物，用硅膠色譜(洗脫液己烷∶乙酸乙酯，4∶1)純化，得到3-甲氧基-6-(吲哚-2-硫基)-噠嗪(31％，534mg)。
步驟B3-甲氧基-6-(吲哚-2-磺?；?-噠嗪向3-甲氧基-6-(吲哚-2-硫基)-噠嗪(1.9mmol，488mg)的CHCl3(20mL)溶液中加入間氯過(guò)氧苯甲酸(MCPBA，4.1mmol，1.0g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)和H2O(20mL)洗。收集氯仿層，過(guò)濾，干燥，濾液蒸發(fā)得到殘留物，用硅膠色譜(洗脫液己烷∶乙酸乙酯，3∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物3-甲氧基-6-(吲哚-2-磺?；?-噠嗪(33％，180mg)。
步驟C6-(吲哚2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮3-甲氧基-6-(吲哚2-磺?；?-噠嗪(0.58mmol，290mg)濃HCL(0.5mL)，與二噁烷(3mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)至干。將水(10mL)加到殘留物中，收集得到固體的6-(吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮，干燥(83％，133mg)；mp 248℃-249℃。
實(shí)施例26-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮步驟A5-氯-2-巰基-3-甲基苯并呋喃將正丁基鋰(2.5M己烷溶液，0.09mol，33mL)用15分鐘滴加到冷卻至-78℃的5-氯-3-甲基苯并呋喃(按照J(rèn).Chem.Soc.，1965，744-777中描述的方法制備，0.09mol，369mg)的四氫呋喃(THF，160mL)溶液中。向該反應(yīng)液中加入硫磺粉末(0.09mol，2.7g)，反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，然后用乙醚醚(200mL)和H2O(500mL)終止反應(yīng)。加入足量的10％鹽酸，調(diào)節(jié)pH到7。收集乙醚層，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干得到淡黃色固體，5-氯-2-巰基-3-甲基苯并呋喃(90％，15.1g)。
步驟B6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-噠嗪.
向包含5-氯-2-巰基-3-甲基苯并呋喃(10mmol，1.98g)和3-氯-6-甲氧基噠嗪(10mmol，1.44g)的二甲基甲酰胺(DMF，10mL)溶液中加入碳酸鉀(20mmol，2.76g)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。用H2O(200mL)終止反應(yīng)，收集沉淀的黃色固體，固體用硅膠色譜(洗脫液己烷∶乙酸乙酯，9∶1)純化，得到6-(5-氯-3甲基-苯并呋喃-2-硫基)-噠嗪(93％，2.87g)；mp 131℃-134℃。
步驟C6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2-H-噠嗪-3-酮.
6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-噠嗪(1.6mmol，500mg)、濃HCl(1mL)和二噁烷(5mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)至干。將水(10mL)加到殘留物中，收集得到的白色沉淀并從乙醇中結(jié)晶，得到期望的產(chǎn)物，6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2-H-噠嗪-3-酮(73％，113mg)；mp＞240℃。
步驟D6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2-H-噠嗪-3-酮.
向6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2-H-噠嗪-3-酮、乙酸(30mL)的混合物中，加入過(guò)氧乙酸(33mmol，7.8mL)。反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，收集沉淀固體并用H2O洗。固體空氣干燥，并從甲醇中結(jié)晶得到6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮(37％，1.81g)。mp 247℃-248℃。
實(shí)施例36-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪.
將正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，1.2mmol，0.48mL)用15分鐘滴加到冷卻至-78℃的5-氯-2-甲基苯并呋喃(按照J(rèn).Chem.Soc.，1965，744-777中描述的方法制備，1.92mmol，369mg)的THF(6mL)溶液中。向該反應(yīng)液中加入2-氟磺?；?4-甲氧基-噠嗪(1.92mmol，320mg)并攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫過(guò)夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)終止反應(yīng)。收集有機(jī)部分，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干得到粗制產(chǎn)物，用硅膠色譜(洗脫液己烷∶乙酸乙酯，3∶2)純化，得到期望的產(chǎn)物3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-噠嗪(22％，166mg)。
步驟B6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(0.5mmol，162mg)、濃HCl(1mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)至干。將水(10mL)加到殘留物中。收集產(chǎn)生的黃色沉淀，從乙醇中結(jié)晶得到期望的產(chǎn)物6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮(73％，113mg)；mp 247℃-248℃。
實(shí)施例46-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪將正丁基鋰(2.5M己烷溶液，33mmol，13.2mL)用15分鐘滴加到冷卻至-50℃～-35℃的5-氯-2-甲基苯并呋喃(按照J(rèn).Chem.Soc.，1965，744-777中描述的方法制備，1.92mmol，369mg)的THF(30mL)溶液中。溶液轉(zhuǎn)移到加有冷套(cold-jacketed)的滴液漏斗中，并用10分鐘滴加到3-氟磺?；?6-甲氧基噠嗪(30mmol，5.76g)的THF(30mL)溶液中。反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫，除去過(guò)量的溶劑，殘留物用H2O(500mL)終止。將顆粒狀的固體過(guò)濾并空氣干燥，得到3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-噠嗪(75％，7.62g)。
步驟B6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-2H-噠嗪-3-酮3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-噠嗪(22.2mmol，7.5g)、濃HCl(5mL)和二噁烷(50mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)至干。將水(20mL)加到殘留物中。收集得到的沉淀并從乙醇中結(jié)晶得到期望的產(chǎn)物6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-2H-噠嗪-3-酮(89％，6.42g)。
實(shí)施例56-(苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例5的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3中方法類似的方式從苯并呋喃制備得到(10％)；mp 210℃-211℃。
實(shí)施例66-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例6的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3中方法類似的方式從5-甲氧基苯并呋喃制備得到(28％)；mp 222℃-223℃。
實(shí)施例76-(3，5-二甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例7的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3中方法類似的方式從3，5-二甲基苯并呋喃制備得到(68％)；mp 246℃-247℃。
實(shí)施例86-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例8的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3中方法類似的方式從5，7-二氯-苯并呋喃制備得到。Mp 240℃-245℃。
實(shí)施例96-(5-氯-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例9的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3中方法類似的方式從5-氯苯并呋喃制備得到(68％)；mp 246-247℃。
實(shí)施例106-(4-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例10的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例5中方法類似的方式從4-氯-3-甲基苯并呋喃制備得到(25％，mp 232℃-233℃)。
實(shí)施例116-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪將2-溴-3-甲基苯并呋喃(Helv.Chim.Acta，1948，31，78)(1.34mmol，283mg)的THF(5mL)溶液冷卻到-78℃，滴加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，1.47mmol，0.6mL)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，并加入2-氟磺?；?4-甲氧基-噠嗪(1.34mmol，257mg)。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫過(guò)夜，并用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)稀釋。收集有機(jī)部分，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干得到棕色油狀物，3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(52％，212mg)。
步驟B6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮上述產(chǎn)物(0.73mmol，212mg)、濃HCl(2mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，并蒸發(fā)至干得到粗制產(chǎn)物，用硅膠色譜純化(洗脫液乙酸乙酯∶己烷，1∶1)，得到6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(31％，65mg)；mp 182℃-183℃。
實(shí)施例126-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟Aα，α，α-三氟-鄰碘-對(duì)甲酚將碘(91.6mmol，23.2g)與碳酸氫鈉(91.6mmol，7.7g)的混合物加到α，α，α-三氟-對(duì)甲酚(83.3mmol，13.5g)的THF(90mL)和H2O(90mL)溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下放置過(guò)夜。加入足量的硫脲(5％溶液)以除去過(guò)量的碘，由反應(yīng)的顏色變化顯示，從深紫色變成棕色。反應(yīng)混合物用乙醚萃取(3×100mL)，萃取物干燥，過(guò)濾，濾液濃縮得到棕色油。蒸餾所述油(在44mmHg時(shí)，bp105℃)得到α，α，α-三氟-鄰碘-對(duì)甲酚(4.1g，75％純度，與起始α，α，α-三氟-對(duì)甲酚的混合物)。
步驟B向上述75％純度的α，α，α--三氟-鄰碘-對(duì)甲酚(4.1g，17mmol)、碳酸鉀(7.7g)和DMF(120mL)的混合物中加入烯丙基溴(6.8g)。3小時(shí)后，反應(yīng)混合物傾入H2O(100mL)中，用乙醚萃取(2×100mL)。收集乙醚層，干燥，過(guò)濾，濾液濃縮得到棕色油狀物。油狀物蒸餾(在20mmHg下bp，95～100℃)得到烯丙基化合物的混合物(3∶1)。
步驟C3-甲基-5-三氟甲基苯并呋喃向上述烯丙基化合物(3.9g，8.83mmol的期望異構(gòu)體)、碳酸鈉(22.1mmol，2.3g)、甲酸鈉(8.83mmol，0.81g)、氯化正丁基銨(9.72mmol，2.7g)和DMF(15mL)的混合物中加入二乙酸鈀(0.44mmol，0.1g)。反應(yīng)混合物加熱到80℃，在該溫下保持過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過(guò)濾，濾液干燥，并蒸發(fā)得到粗制產(chǎn)物，用硅膠色譜(洗脫液己烷)純化，得到3-甲基-5三氟甲基苯并呋喃，為透明的油(44％，780mg)。
步驟D3-甲氧基-6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪用15分鐘將正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，4.2mmol，1.7mL)滴加到冷卻至-78℃的3-甲基-5-三氟甲基苯并呋喃(3.82mmol，765mg)的THF(10mL)溶液中。向該反應(yīng)液中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-噠嗪(3.82mmol，734mg)并攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫過(guò)夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)終止反應(yīng)。收集有機(jī)部分，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干，得到粗制產(chǎn)物，用硅膠色譜(洗脫液己烷∶乙酸乙酯，3∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物3-甲氧基-6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-噠嗪(35％，501mg)。
步驟E6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮3-甲氧基-6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-噠嗪(1.34mmol，500mg)、濃HCl(2mL)和二噁烷(4mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)，反應(yīng)混合物冷卻，并蒸發(fā)至干。將水(10mL)加到殘留物中。收集得到的白色固體并空氣干燥，得到期望的產(chǎn)物6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮(56％，270mg)；mp 244℃-245℃。
實(shí)施例136-(5-氯-3-異丙基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(5-氯-3-異丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪將正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，4.04mmol，1.62mL)用15分鐘滴加到冷卻至-78℃的5-氯-3-異丙基苯并呋喃(按照J(rèn).Am.Chem.Soc.中描述的方法制備，1950，72，5308，3.67mmol，715mg)的THF(10mL)溶液中。向該反應(yīng)液中加入2-氟磺?；?4-甲氧基-噠嗪(3.67mmol，706mg)，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫過(guò)夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)終止反應(yīng)。收集有機(jī)部分，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干，得到粗制產(chǎn)物，用硅膠色譜純化(洗脫液己烷∶乙酸乙酯，4∶1)得到期望的產(chǎn)物3-甲氧基-6-(5-氯-3-異丙基-苯并呋喃-2-磺?；?-噠嗪(21％，283mg)。
步驟B6-(5-氯-3-異丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮上述產(chǎn)物(0.77mmol，283mg)、濃HCl(1.5mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)冷卻并蒸發(fā)至干。干燥殘留物用水(10mL)研磨，過(guò)濾得到期望的產(chǎn)物，6-(5-氯-3-異丙基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮(79％，215mg)；mp 211℃-212℃。
實(shí)施例14
6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮步驟A(2-乙酰基-4-氟-苯氧基)-乙酸將氯代乙酸(99.3mmol，9.4g)加到5-氟-2-羥基苯乙酮(33.1mmol，5.1g)的包含氫氧化鈉(165.4mmol，6.6g)的水(60mL)混懸液中，反應(yīng)混合物回流3.5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾入分液漏斗中，棄去漏斗底部的油層。收集上層水層，冷卻至0℃并用濃HCl酸化。收集白色沉淀，空氣干燥。干燥的固體從甲苯結(jié)晶得到(2-乙酰基-4-氟-苯氧基)-乙酸，(57％，4.3g)。
步驟B5-氟-3-甲基苯并呋喃。
將無(wú)水乙酸鈉(139.3mmol，11.4g)加到實(shí)施例14，步驟A的標(biāo)題化合物(3.24mmol，1.6g)的乙酸酐溶液(70mL)中，在110℃加熱3小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物傾入水(100mL)中并攪拌1小時(shí)。水溶液用乙醚(2×100mL)萃取，用3％KOH水溶液(2×20mL)和水(2×20mL)洗。收集洗過(guò)的乙醚層，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)得到棕色殘留物，用硅膠色譜純化(洗脫液己烷)得到期望的產(chǎn)物，5-氟-3-甲基苯并呋喃(59％，1.77mg)。
步驟C3-甲氧基-6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-噠嗪將正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，11mmol，4.83mL)用15分鐘滴加到冷卻至-78℃的5-氟-3-甲基苯并呋喃(11mmol，1.65mg)的THF(20mL)溶液中。向該反應(yīng)液中加入3-氟磺?；?6-甲氧基-噠嗪(11mmol，2.11g)并攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫過(guò)夜，然后用乙酸乙酯(40mL)和H2O(10mL)終止反應(yīng)。收集有機(jī)部分，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干，得到粗制產(chǎn)物，用硅膠色譜純化(洗脫液己烷∶乙酸乙酯，4∶1)得到期望的產(chǎn)物3-甲氧基-6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-噠嗪(22％，781mg)。
步驟D6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮3-甲氧基-6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(2.4mmol，775mg)、濃HCL(1.5mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)至干。干燥殘留物用水(10mL)研磨并過(guò)濾，得到期望的產(chǎn)物6-(5-氟3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮(84％，620mg)；mp232℃-233℃。
實(shí)施例156-(6-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例15標(biāo)題化合物按照實(shí)施例14中方法類似的方式從4-氯-2-羥基苯乙酮制備得到。mp＞240℃。
實(shí)施例166-(3-羥基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(3-羥基-苯并呋喃-2-磺?；?-噠嗪在-78℃將正丁基鋰(12mmol，4.7mL)滴加到二異丙基胺(12mmol，1.7mL)的THF(5mL)溶液中。10分鐘后，加入3-苯并二氫呋喃二酮(coumaranone)(10mmol，1.92g)的THF(10mL)溶液。溫度保持在-78℃并攪拌10分鐘。向該反應(yīng)液中加入3-氟磺?；?6-甲氧基-噠嗪的溶液。反應(yīng)混合物用1小時(shí)恢復(fù)到室溫，并用氯化銨(1g)終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。乙酸乙酯萃取層用H2O洗，收集有機(jī)層，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)得到殘留物。殘留物用硅膠色譜純化(洗脫液己烷∶乙酸乙酯，9∶1)，得到3-甲氧基-6-(3-羥基苯并呋喃-2-磺?；?-噠嗪(17％，622mg)。
步驟B6-(3-羥基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮3-甲氧基-6-(3-羥基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(2.7mmol，820mg)、濃HCl(2mL)和二噁烷(10mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)至干，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取干燥殘留物，干燥萃取物，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)得到殘留物，用硅膠色譜(洗脫液乙酸乙酯∶正己烷，3∶1)純化，用水(10mL)研磨，過(guò)濾得到期望的產(chǎn)物6-(3-羥基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮(35％，284mg)；mp 186℃-189℃。
實(shí)施例176-(5-氯-3-羥基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例17的標(biāo)題化合物用5-氯-3-苯并二氫呋喃二酮代替3-苯并二氫呋喃二酮，按照實(shí)施例16中方法類似的方式制備得到(22％)；mp＞240℃。
實(shí)施例186-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-噠嗪將正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，2.1mmol，0.84mL)用15分鐘滴加到冷卻至-78℃的5-氯-3-甲基苯并噻吩(1.91mmol，348mg，按照J(rèn).Chem.Soc.，1965，774-777中描述的方法制備)的THF(6mL)溶液中。向該反應(yīng)液中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-噠嗪(1.91mmol，366mg)并攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫過(guò)夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)終止反應(yīng)。收集有機(jī)部分，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干，得到粗制產(chǎn)物，用硅膠色譜純化(洗脫液己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，得到期望的產(chǎn)物3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺?；?-噠嗪(29％，197mg)。
步驟B6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺?；?-噠嗪(0.55mmol，197mg)、濃HCl(1mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)至干。將水(10mL)加到殘留物中，并收集得到的黃色沉淀，6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮(29％，55mg)；mp 258℃-259℃。
實(shí)施例196-(5-甲基-苯并噻吩-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例19的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例18中方法類似的方式從5-甲基-苯并噻吩制備得到(mp 240℃-242℃)。
實(shí)施例206-(苯并噻吩-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例20標(biāo)題化合物按照實(shí)施例18中方法類似的方式從苯并噻吩制備得到。mp 209℃-210℃。
實(shí)施例216-(3-苯基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例21的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3中方法類似的方式從3-苯基-苯并呋喃制備得到(65％)；mp＞220℃。
實(shí)施例226-(3-[4-氟苯基-苯并呋喃-2-甲基磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例22的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例3中方法類似的方式，從4-氟苯基-苯并呋喃制備得到。mp＞240℃。
實(shí)施例236-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺?；?-噠嗪將正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，2.44mmol，0.97mL)用15分鐘滴加到冷卻至-78℃的噻吩并[2，3b]吡啶(2.22mmol，300mg，按照國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO005910制備)的THF(6mL)溶液中。向該反應(yīng)液中加入2-氟磺?；?4-甲氧基-噠嗪(2.22mmol，426mg)，并攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫過(guò)夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)終止反應(yīng)。收集有機(jī)部分，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干，得到粗制產(chǎn)物，用硅膠色譜純化(洗脫液，乙酸乙酯)，得到期望的產(chǎn)物，3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺?；?-噠嗪(24％，166mg)。
步驟B6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮未進(jìn)行進(jìn)一步的純化的3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺?；?-噠嗪(0.54mmol，166mg)、濃HCl(1mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)至干。將水(10mL)加到殘留物中，并加入足量的固體NaHCO3，調(diào)節(jié)pH至6。然后用CHCl3(2×20mL)萃取，并收集CHCl3層，干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)濾液得到殘留物，用硅膠色譜純化(洗脫液乙酸乙酯∶MeOH，9∶1)，得到6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮(29％，30mg)；mp 225℃-230℃。
實(shí)施例23a6-(呋喃并[2，3b]吡啶-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例23a的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例23中方法類似的方式，從呋喃并[2，3b]吡啶制備得到。
實(shí)施例242-(6-氧-1，6-二氫-噠嗪-3-磺?；?-5H-呋喃并[3.2-c]吡啶-4-酮步驟A3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-4-氯-2-磺?；?-噠嗪實(shí)施例24步驟A的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例23中方法類似的方式，從4-氯-噻吩并[2，3b]吡啶(按照國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO00/59510中描述的方法制備)制備得到。
步驟B2-(6-氧-1，6-二氫-噠嗪-3-磺酰基)-5H-呋喃并[2，3b]吡啶-4-酮將3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-4-氯-2-磺?；?-噠嗪(0.51mmol，157mg)、濃鹽酸(5mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加熱過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)至干。將水(10mL)加到殘留物中，收集沉淀固體，得到53mg實(shí)施例24.(35％)標(biāo)題化合物；mp＞275℃。
實(shí)施例256-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮步驟A4-氯-2-碘-苯酚向4-氯苯酚的THF(75mL)和H2O(75mL)的溶液中，加入粉碎的碘(78.7mmol，20g)和碳酸氫鈉(78.7mmol，6.6g)的混合物。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用足量5％硫代硫酸鈉溶液終止反應(yīng)，反應(yīng)混合物的顏色從深紫色變成亮黃色，并用乙醚(2×200mL)萃取。收集乙醚層，用H2O洗，干燥洗過(guò)的醚層，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)得到粗制產(chǎn)物，蒸餾純化得到4-氯-2-碘苯酚(7％，1.3g)；mp 79℃-82℃。
步驟B4-氯-2-碘-O-巴豆基苯酚往4-氯-2-碘苯酚(5.11mmol，1.3g)的DMF(40mL)溶液和碳酸鉀(10mmol，1.4g)混合物中加入巴豆基溴(10.2mmol，1.6g)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用H2O(100mL)終止反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，收集乙酸乙酯層，干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)濾液，得到4-氯-2-碘O-巴豆基苯酚(94％，1.5g)。
步驟C5-氯-3-乙基-苯并呋喃向4-氯-2-碘O-巴豆基苯酚(1.5g，4.86mmol)、碳酸鈉(12.2mmol，1.3g)、甲酸鈉(4.86mmol，330mg)、氯化正丁基銨(5.34mmol，1.5g)和DMF(10mL)的混合物中加入二乙酸鈀(0.24mmol，55mg)。反應(yīng)在80℃加熱，保持在該溫度過(guò)夜。恢復(fù)反應(yīng)到室溫后，過(guò)濾混合物。濾液干燥，蒸發(fā)得到粗制產(chǎn)物，用硅膠色譜純化(洗脫液己烷)得到5-氯-3-乙基-苯并呋喃，為透明油狀(60％，530mg)。
步驟D3-甲氧基-6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺?；?-噠嗪將正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，3.2mmol，1.3mL)用15分鐘滴加到冷卻至-78℃的5-氯-3-乙基-苯并呋喃(2.88mmol，520mg)的THF(8mL)溶液中，向該溶液中加入2-氟磺?；?4-甲氧基-噠嗪(2.88mmol，553mg)，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫過(guò)夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)終止反應(yīng)。收集有機(jī)部分，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干得到粗品，用硅膠色譜(洗脫液己烷∶乙酸乙酯，4∶1)純化，得到期望的產(chǎn)物3-甲氧基-6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺?；?-噠嗪(35％，352mg)。
步驟E6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮未進(jìn)行進(jìn)一步純化的3-甲氧基-6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-噠嗪(1.04mmol，352mg)、濃HCL(1.5mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)至干。將水(10mL)加到殘留物中，并收集得到的固體，6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(46％，155mg)；mp 209℃-210℃。
實(shí)施例266-咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮步驟A6-咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺?；?-3-甲氧基-噠嗪將正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，5mmol，2mL)用15分鐘滴加到冷卻至-78℃的[1，2a]咪唑并吡啶(5mmol，590mg)的THF(10mL)溶液中。向該反應(yīng)液中加入3-氟磺酰基-6-甲氧基-噠嗪(5mmol，960mg)，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫過(guò)夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)終止反應(yīng)。收集有機(jī)部分，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干，得到粗制產(chǎn)物，用硅膠色譜純化(洗脫液乙酸乙酯)得到期望的產(chǎn)物6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺?；?-3-甲氧基-噠嗪(8％，121mg)。
步驟B6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮將6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺?；?-3-甲氧基-噠嗪(0.341mmol，100mg)、濃HCL(0.5mL)和二噁烷(5mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)至干。將水(10mL)加到殘留物中，將pH調(diào)節(jié)到7，然后收集得到的固體，6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮，(72％，67mg)；mp＞240℃。
實(shí)施例276-(吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6(N-苯基磺酰基吲哚-2-磺?；?-噠嗪叔丁基鋰(2.5M的己烷溶液，6.5mmol，4.3mL)用15分鐘滴加到冷卻至-78℃的N-磺酰基苯基吲哚(2.88mmol，520mg)的四氫呋喃(8mL)溶液中。向該反應(yīng)液中加入2-氟磺?；?4-甲氧基噠嗪(5.2mmol，1.0g)并攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫過(guò)夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)終止反應(yīng)。收集有機(jī)部分，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干，得到粗制產(chǎn)物，用硅膠色譜純化(洗脫液己烷∶乙酸乙酯，7∶1)，得到期望的產(chǎn)物3-甲氧基-6(N-苯基磺?；胚?2-磺?；?-噠嗪(39％，867mg)。
步驟B2-甲氧基-6(吲哚-2-磺酰基)-噠嗪向金屬鈉(18.6mmol，428mg)溶解在甲醇(8mL)的溶液中，加入3-甲氧基-6-(N-苯基磺?；胚?2-磺?；?-噠嗪(1.86mmol，850mg)溶液，反應(yīng)攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物用H2O(10mL)和CHCl3(25mL)終止。收集CHCl3層，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)得到2-甲氧基-6-(吲哚-2-磺?；?-噠嗪(82％，440mg)。
步驟C6-(吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮2-甲氧基-6-(吲哚-2-磺?；?-噠嗪(1.03mmol，300mg)、濃HCl(1mL)和二噁烷(6mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)至干。將水(10mL)加到殘留物中。得到的固體用甲醇(2mL)研磨，得到6-(吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(37％，106mg)；mp 248℃-249℃。
實(shí)施例286-(6-氯-吲哚2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例28的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例27中方法類似的方式從6-氯-N-對(duì)甲苯基磺?；胚嶂苽涞玫?95％)；mp＞250℃。
實(shí)施例296-(5-甲氧基-吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例29的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例27中方法類似的方式，從5-甲氧基-N-對(duì)甲苯基磺?；胚嶂苽涞玫?63％)；mp＞250℃。
實(shí)施例306-(5-氯-吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例30的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例27中方法類似的方式，從5-氯-N-對(duì)甲苯基磺?；胚嶂苽涞玫?64％)；mp＞250℃。
實(shí)施例316-(6-氟-吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例31的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例27中方法類似的方式，從6-氟-N-對(duì)甲苯基磺?；胚嶂苽涞玫?90％)；mp＞250℃。
實(shí)施例326-(5，6-亞甲基二氧-吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例32的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例27中方法類似的方式，從5，6-亞甲基二氧-N-對(duì)甲苯基磺?；胚嶂苽涞玫?67％)。
實(shí)施例336-(5，7-二氯-吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例33的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例27中方法類似的方式，從5，7-二氯-N-對(duì)甲苯基磺酰基吲哚制備得到(80％)；mp＞250℃。
實(shí)施例346-(7-氯-吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例34的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例27中方法類似的方式，從7-氯-N-對(duì)甲苯基磺?；胚嶂苽涞玫?76％)；mp248-250℃。
實(shí)施例356-(5-氯-3-苯基-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例35標(biāo)題化合物按照實(shí)施例27中方法類似的方式從5-氯-3-苯并呋喃制備得到，mp＞240℃。
實(shí)施例366-(3-氯-吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-硫基)-噠嗪3-甲氧基-6-(吲哚-2-硫基)-噠嗪)(2.92mmol，750mg)、N-氯-琥珀酰亞胺(2.92mmol，390mg)和甲醇(15mL)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。除去過(guò)量的甲醇，殘留物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。收集乙酸乙酯萃取物，干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，得到殘留物，用硅膠色譜純化(洗脫液己烷∶乙酸乙酯，19∶5)得到3-甲氧基-6-(3-氯吲哚-2-硫基)-噠嗪(40％，338mg)。
步驟B3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-磺?；?-噠嗪3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-硫基)-噠嗪(0.72mmol，210mg)、MCPBA(1.58mmol，385mg)和CHCl3(20mL)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用CHCl3(20mL)稀釋，收集CHCl3層并用2N NaOH(2×5mL)洗滌。收集洗過(guò)的CHCl3層，干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，殘留物用硅膠色譜純化(洗脫液，CHCl3)，得到3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-磺?；?-噠嗪。
步驟C6-(3-氯-吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-磺?；?-噠嗪(0.34mmol，110mg)、濃HCL(1mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)至干，干燥殘留物用水(10mL)研磨，過(guò)濾得到6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(99％，108mg)；mp250℃。
實(shí)施例376-(N-芐基吲哚-5-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(N-芐基吲哚-5-磺?；?-2H-噠嗪將仲丁基鋰(1.3M的己烷溶液，5.25mmol，4mL)在-78℃下滴加到N-芐基5-溴吲哚(3.5mmol，1.0g)的THF(5mL)溶液中。15分鐘后，加入2-氟磺?；?4-甲氧基-噠嗪(4.2mmol，808mg)，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫過(guò)夜，然后用用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)終止反應(yīng)。收集有機(jī)部分，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干，得到粗制產(chǎn)物，用硅膠色譜純化(洗脫液己烷∶乙酸乙酯，7∶1)得到期望的產(chǎn)物3-甲氧基-6-(N-芐基吲哚-5-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮(19％，258mg)。
步驟B6-(N-芐基吲哚-5-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮3-甲氧基6-(N-芐基吲哚-5-磺?；?-2H-噠嗪(0.64mmol，245mg)、濃HCl(0.5mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)至干。將水(10mL)加到殘留物中，收集得到的固體6-(N-芐基吲哚-5-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮，(55％，102mg)。
實(shí)施例386-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛將正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，6.6mmol，2.6mL)用15分鐘滴加到冷卻至-78℃的5-氯-3-甲基苯并呋喃(6.0mmol，1g)的THF(8mL)溶液中。向該反應(yīng)液中加入DMF(12mmol，0.6mL)并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫過(guò)夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)終止反應(yīng)。收集有機(jī)部分，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干，得到5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛(96％，1.12g)，不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化進(jìn)行反應(yīng)。
步驟B5-氯-3-甲基苯并呋喃2-甲醇向5-氯-3甲基苯并呋喃-2-甲醛(5.55mmol，1.08g)的乙醇(25mL)溶液中，滴加硼氫化鈉(16.6mmol，630mg)。1小時(shí)后，蒸發(fā)出乙醇，殘留物在CHCl3和H2O之間分配。收集CHCl3層，過(guò)濾，干燥，蒸發(fā)至干，得到5-氯-3-甲基苯并呋喃2-甲醇(88％，965mg)；mp 112℃-113℃。
步驟C2-溴甲基-5-氯-3-甲基苯并呋喃5-氯-3甲基苯并呋喃2-甲醇(18.3mmol，3.6g)的乙醚(200mL)溶液冷卻到0℃。向該溶液中，滴加三溴化磷(29.3mmol，7.9g)，然后滴加DMF(2mL)。反應(yīng)混合物用3小時(shí)恢復(fù)到室溫后，用冰水(100mL)終止反應(yīng)。收集乙醚層，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)得到黃色固體2-溴甲基-5-氯-3-甲基苯并呋喃(88％，4.2g)；mp81℃-82℃。
步驟D3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基硫基)-噠嗪將2-巰基-5-甲氧基噠嗪(4.33mmol，750mg)的DMF(5mL)溶液滴加到冷卻至0℃的氫化鈉(60％，4.7mmol，191mg)的DMF(5mL)混懸液中。10分鐘后，將2-溴甲基-5-氯3-甲基苯并呋喃(2.9mmol，750mg)的DMF(5mL)溶液加到反應(yīng)混合物中。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水(100mL)終止反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。收集乙酸乙酯層，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)得到黃色固體3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基硫基)-噠嗪(97％，906mg)。
步驟E3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺?；?-噠嗪將3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基硫基)-噠嗪(2.5mmol，800mg)、MCPBA(75％，7.5mmol，1.7g)和CHCl3(20mL)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液用H2O(50mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)洗洗滌，收集CHCl3層，干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，得到3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺?；?-噠嗪-3-酮(96％，850mg)。
步驟F6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺酰)-2H-噠嗪-3-酮3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺酰)-噠嗪(2.4mmol，850mg)、濃HCl(1.5mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)至干。將水(10mL)加到殘留物中，收集得到的固體，用熱異丙基醚(55％，102mg)研磨。收集沉淀的白色固體，6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺?；?-2H-噠嗪-3-酮，(41％，336mg)；mp 240℃-241℃。
實(shí)施例396-(吲哚-3-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(N-磺?；交?吲哚-3-磺?；?-噠嗪將溴化乙基鎂(1M的THF溶液，1.8mmol，1.8mL)加到冰-冷的3-碘-N-磺?；交?吲哚(1.5mmol，575mg，按照Tetrahedron Letters 1998，6849-6852中描述的方法制備)的THF(10mL)溶液中，反應(yīng)混合物用30分鐘恢復(fù)至室溫。向該反應(yīng)液中加入3-氟磺?；?6-甲氧基噠嗪(2.25mmol，192mg)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用H2O(10mL)終止反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。干燥乙酸乙酯萃取物，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)得到粘稠液體，用硅膠色譜純化(洗脫液己烷∶乙酸乙酯，3∶1)，得到3-甲氧基-6-(N-磺?；交?吲哚-3-磺?；?-噠嗪(22％，142mg)。
步驟B3-甲氧基-6-(吲哚-3-磺?；?-噠嗪向金屬鈉(3mmol，70mg)的甲醇(1mL)溶液中，加入3-甲氧基-6-(N-磺?；交?吲哚-3-磺?；?-噠嗪(0.3mmol，130mg)的四氫呋喃(2mL)溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘。將冷水(5mL)加到反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取(2×10mL)，并干燥萃取物，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)至干，得到殘留物，用硅膠色譜純化(洗脫液乙酸乙酯∶己烷，1∶1)，得到3-甲氧基-6-(吲哚-3-磺酰基)-噠嗪(90％)；質(zhì)譜，m+，289。
步驟C6-(吲哚-3-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例39的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1中方法類似的方式，從3-甲氧基-6-(吲哚-3-磺?；?-噠嗪制備得到(76％)；mp 248℃-250℃。
實(shí)施例406-(N-甲基吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮步驟A6-(吲哚-N-甲基-2-磺?；?-3-甲氧基-噠嗪將正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，0.83mmol，0.52mL)用15分鐘滴加到冷卻至-30℃的3-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-噠嗪(0.69mmol，200mg)的DMF(5mL)的溶液中。將碘甲烷(1.38mmol，0.1mL)加到溶液中，反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物用H2O(10mL)和乙酸乙酯(20mL)終止反應(yīng)，收集乙酸乙酯層，干燥，并蒸發(fā)得到6-(吲哚-N-甲基-2-磺?；?-3-甲氧基-噠嗪，為淺黃色的固體(97％，203mg)。
步驟B6-(N-甲基吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮將6-(吲哚-N-甲基-2-磺?；?-3-甲氧基-噠嗪(6.6mmol，303mg)、濃HCl(0.5mL)和二噁烷(5mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)物冷卻，蒸發(fā)至干。將水(10mL)加到殘留物中，收集得到的固體，得到6-(N-甲基吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮(87％，166mg)；mp 233℃-235℃。
實(shí)施例416-(吡咯-1-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(吡咯-1-磺?；?-噠嗪向冰-冷的氫化鈉(1.86mmol，74mg)的DMF(1mL)混懸液中，加入吡咯(1.86mmol，125mg)的DMF(2mL)溶液。向該反應(yīng)液中加入3-氟磺?；?6-甲氧基噠嗪(1.55mmol，298mg)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用H2O(20mL)和乙酸乙酯(20mL)終止反應(yīng)，收集乙酸乙酯層，干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)得到殘留物。殘留物用硅膠色譜純化(洗脫液己烷∶乙酸乙酯，9∶1)，得到3-甲氧基-6-(吡咯-1-磺?；?-噠嗪(30％，112mg)。
步驟B6-(吡咯-1-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮將3-甲氧基-6-(吡咯-1-磺酰基)-噠嗪(0.46mmol，112mg)、濃HCl(1mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)至干。將水(10mL)加到殘留物中，收集得到的固體，得到6-(吡咯-1-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮(69％，73mg)；mp 140℃-145℃。
實(shí)施例426-(咪唑-1-磺?；?2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例42的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例41類似的方式從咪唑制備得到(73％)；mp 55℃-60℃。
實(shí)施例436-(吲哚-1-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例43的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例41類似的方式從吲哚制備得到(87％)；mp169-170℃。
實(shí)施例446-(3-氯-吲哚-1-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例44的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例41類似的方式從3-氯吲哚制備得到(73％)；mp＞220℃。
實(shí)施例456-(3-氯-吲唑-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例45的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例41類似的方式從3-氯-吲唑制備得到(32％)；mp 238℃-239℃。
實(shí)施例466-(3-甲基-吲哚-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例46的標(biāo)題化合物按照實(shí)施例41類似的方式從3-甲基-吲哚制備得到(32％)；mp＞220℃。
實(shí)施例476-(四氫喹啉-1-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮步驟A3-甲氧基-6-(四氫喹啉-1-磺?；?-噠嗪將3-氟磺酰基-6-甲氧基噠嗪(2mmol，384mg)以及四氫喹啉(4mmol，532mg)的混合物在140℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯(20mL)萃取，干燥乙酸乙酯萃取物，過(guò)濾，并蒸發(fā)得到3-甲氧基-6-(四氫喹啉-1-磺?；?-噠嗪(73％，451mg)。
步驟B6-(四氫喹啉-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮將3-甲氧基-6-(四氫喹啉-1-磺?；?-噠嗪(1.14mmol，112mg)、濃HCl(2mL)和二噁烷(5mL)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并蒸發(fā)至干。將水(10mL)加到殘留物中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用水洗，收集，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)得到殘留物，從乙醚中結(jié)晶得到6-(四氫喹啉-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮(33％，11mg)；mp 200℃。
實(shí)施例486-(2，3-四氫-吲哚-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮實(shí)施例48的標(biāo)題化合物按照類似實(shí)施例47的方法從2，3-四氫-吲哚制備(44％)；mp＞220℃。
實(shí)施例496-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2H-噠嗪-3-酮6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2H-噠嗪-3-酮(按照實(shí)施例2，步驟B的方法制備)(5.0g，17.0mmol)、過(guò)氧乙酸(1.9g，25.0mmol)和乙酸(20mL)的混合物攪拌在室溫下2小時(shí)。反應(yīng)混合物用冰-冷水(30mL)終止反應(yīng)，并過(guò)濾沉淀固體。固體殘留物用水洗(2×10mL)，然后空氣干燥得到實(shí)施例50的標(biāo)題化合物(3.55g，73％)；mp 234℃-236℃。
實(shí)施例506-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮鈉鹽向6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮(2mmol，696mg)的丙酮(200mL)溶液中加入粉末狀的氫氧化鈉(2mmol，80mg)。在澄明溶液中形成沉淀后，過(guò)濾固體得到實(shí)施例50的標(biāo)題化合物(90％，628mg)。mp＞260℃。
實(shí)施例51
醛糖還原酶抑制測(cè)定方案受試化合物(TC)溶液的通過(guò)下述方法配制將TC溶解在20μl的20％二甲基亞砜(DMSO)中，用100mM磷酸鉀緩沖液(pH＝7.0)稀釋，得到各種TC濃度，典型地從5mM到1μM?！傲鉚C”溶液用只有20μl二甲基亞砜(無(wú)TC)的起始液進(jìn)行配制。
醛糖還原酶活性的分析在96-孔板中進(jìn)行。反應(yīng)開始(加底物)之前，在24℃將200μl 100mM磷酸鉀緩沖液(pH＝7.0，包含125μM NADPH和12.5nM重組人醛糖還原酶(Wako Chemicals，Inc.，#547-00581))與25μl TC溶液預(yù)孵育10分鐘。通過(guò)加入25μl 20mM D-甘油醛(Sigma，St.Louis)啟動(dòng)反應(yīng)。在24℃，在340 ATTC讀板儀(SLT Lab Instruments，奧地利)中監(jiān)控OD340降低速率15分鐘。TC抑制測(cè)定為相對(duì)于無(wú)TC樣品的NADPH氧化速率下降百分比。
制備13-氟磺酰基-6-甲氧基噠嗪步驟A3-巰基-6-甲氧基噠嗪將3-氯-6-甲氧基噠嗪(0.69mol，100g)、硫脲(1.38mol，105g)和乙基甲基酮(1.8L)的混合物回流3小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，將上清傾入水中，并用1M氫氧化鈉萃取(4×100mL)。氫氧化鈉溶液用乙酸乙酯(2×50mL)洗滌，水相萃取物用足量濃HCl酸化將pH降低到5，收集得到的黃色固體并空氣干燥得到3-巰基-6-甲氧基噠嗪(24％，23g)；mp198℃-200℃。
步驟B3-氟磺酰基-6-甲氧基噠嗪將3-巰基-6-甲氧基噠嗪(50mmol，7.1g)、甲醇(100mL)、水(100mL)和氟化氫鉀(500mmol，39g)的混合物冷卻到-10℃，并攪拌30分鐘。氯氣以保證反應(yīng)混合物溫度不高于-10℃的速度鼓入反應(yīng)混合物中。將黃白色(whitish-yellow)的反應(yīng)混合物傾入冰-冷水(50mL)中。將白色固體過(guò)濾，干燥，得到3-氟磺?；?6-甲氧基噠嗪(74％，7.1g)；mp 87℃-88℃。
制備23-芐氧基-6-氟磺?；?噠嗪步驟A3-芐氧基-6-氯-噠嗪將金屬鈉(130mmol，3.1g)加到芐醇(75mL)中，以30分鐘溫?zé)嶂?0℃，直到所有的金屬鈉溶解。向該反應(yīng)液中加入3，6-二氯噠嗪(135mmol)的芐醇(75mL)溶液。反應(yīng)在100℃加熱24小時(shí)。蒸發(fā)過(guò)量的芐醇，殘留物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。乙酸乙酯萃取物用H2O洗。收集乙酸乙酯層，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)得到3-芐氧基-6-氯-噠嗪(90％，26.7g)；mp 77℃-78℃。
步驟B3-芐氧基-6-巰基-噠嗪將3-芐氧基-6-氯-噠嗪(18.2mmol，4g)、硫脲(36.3mmol，2.8g)和乙基甲基酮(75mL)的混合物回流過(guò)夜。蒸發(fā)除去過(guò)量的乙基甲基酮，殘留物用2M氫氧化鈉(25mL)萃取，氫氧化鈉溶液用乙酸乙酯(2×30mL)洗滌。收集水層，加入足量的濃HCl將pH調(diào)節(jié)到5，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。收集乙酸乙酯萃取物，干燥，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)得到3-芐氧基-6-巰基-噠嗪(15％，605mg)；mp 155℃-157℃。
步驟C3-芐氧基-6-氟磺?；?噠嗪將3-芐氧基-6巰基-噠嗪(2.34mmol，510mg)、甲醇(10mL)、水(10mL)和氟氫化鉀(23.4mmol，1.83g)的混合物冷卻到-10℃，并攪拌30分鐘。將氯氣以保證反應(yīng)混合物溫度不高于-10℃的速率鼓入混合物中。將黃白色的反應(yīng)混合物傾入冰-冷水(50mL)中，過(guò)濾得到的白色固體，并空氣干燥得到3-芐氧基-6-氟磺酰基-噠嗪(89％，560mg)。mp 85℃-86℃。
制備32-甲基-5-三氟甲基苯并呋喃制備3的標(biāo)題化合物按照Tetrahedron Letters，1988，29，4687-4690中描述的方法制備。
制備44-氟苯基-苯并呋喃向3-coumaranone(10mmol，1.34g)在乙醚(20mL)中的冰-冷溶液中加入溴化4-氟-苯基鎂(2M的乙醚溶液，20mmol，10mL)，將反應(yīng)物攪拌3.5小時(shí)。用H2O(10mL)終止反應(yīng)，用足量的10％HCI將pH調(diào)節(jié)到7，并用乙醚萃取(3×10mL)。收集乙醚萃取物，干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，殘留物用硅膠色譜純化(洗脫液己烷)得到4-氟苯基-苯并呋喃。
權(quán)利要求
1.式I化合物， 其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽，其中A為S、SO或SO2；R1及R2每個(gè)獨(dú)立地為氫或甲基；R3為Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4為氫或(C1-C3)烷基；R6為(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7為Het3；Het1為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、肉啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并噠嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基或異噻唑并噠嗪基；Het1任選被至多4個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵原子、甲?；?、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鏈烯氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基羰基酰胺基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基酰胺基、苯基羰基酰胺基、芐基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺?；?、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環(huán)烷基、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基或任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷氧基；在Het1取代基定義中的所述芐基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺?；⑦秽?、苯氧基和噻吩氧基任選被至多3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵原子、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；?、任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C6)烷基和任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷氧基；Het1取代基定義中的所述咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基任選被至多2個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵原子、(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-苯基，其中苯基部分任選被一個(gè)Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代，其中所述SO2-苯基在其苯基部分任選被被一個(gè)Cl、Br、OMe、Me、任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷基或任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C4)烷氧基取代；R12和R13每個(gè)獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基；Het2和Het3每個(gè)獨(dú)立地為咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺?；?、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基；Het2和Het3每個(gè)獨(dú)立地任選被至多4個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵原子、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)鏈烯氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基羰基酰胺基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基酰胺基、苯基羰基酰胺基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C3-C7)環(huán)烷基、任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C4)烷基或任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷氧基；在Het2和Het3取代基定義中的所述苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基和噻吩氧基任選被至多3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵原子、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷基和任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷氧基；在Het2和Het3取代基定義中的所述咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基任選被至多2個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵原子、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、任選被至多5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷基和任選被至多3個(gè)氟取代的(C1-C4)烷氧基；并且R18和R19每個(gè)獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基，前提條件是當(dāng)R3為NR6R7，那么A為SO2。
2.權(quán)利要求1的化合物、其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽，其中A為SO2，R1和R2每個(gè)為氫，R3為任選被至多4個(gè)取代基取代的Het1。
3.權(quán)利要求2的化合物、其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽，其中Het1為5H-呋喃并[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑并-1-基、吲唑-1-基、四氫喹啉-1-基或四氫吲哚-1-基，其中所述Het1任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羥基、芐基或苯基；所述芐基和苯基每個(gè)任選獨(dú)立地被至多3個(gè)鹵原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羥基取代。
4.權(quán)利要求3的化合物、其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽，其中Het1為吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基或咪唑并[1，2a]吡啶-4-基，其中所述Het1任選獨(dú)立地被至多2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或苯基；所述苯基任選被至多2個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自氟、氯和(C1-C6)烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物、其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽，其中Het1為任選被至多2個(gè)取代基取代的苯并呋喃-2-基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、異丙基、苯基和羥基。
6.權(quán)利要求5的化合物、其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽，其中Het1為5-氯-苯并呋喃-2-基、5，7-二氯-苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基、5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-基、3-甲基-5-三氟甲基-苯并呋喃-2-基、5-氯-3-苯基-苯并呋喃-2-基、3-苯基-苯并呋喃-2-基、3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基、5-氯-苯并呋喃-2-基、3-乙基-5-甲基-苯并呋喃-2-基或3-甲基-苯并呋喃-2-基。
7.權(quán)利要求5的化合物、其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽，其中Het1為3-甲基苯并呋喃-2-基，其任選被至多另一個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、異丙基、苯基和羥基。
8.權(quán)利要求7的化合物、其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽，其中所述另一個(gè)取代基為5-氯。
9.權(quán)利要求5的化合物、其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽，選自6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮和6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮。
10.化合物，其選自6-(吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(3，5-二甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-異丙基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(6-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-羥基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-羥基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(苯并噻吩-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-苯基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-[4-氟苯基]-苯并呋喃-2-甲基磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、2-(6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-磺酰基)-5H-呋喃并[3.2-c]吡啶-4-酮、6-(5-氯-3-乙基苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(6-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-甲氧基-吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(6-氟-吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5，6-亞甲基二氧基-吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(7-氯-吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-苯基-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-氯-吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(N-芐基吲哚-5-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(吲哚-3-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(N-甲基吲哚-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(吡咯-1-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(咪唑-1-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(吲哚-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-氯-吲哚-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-氯-吲唑-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-甲基-吲哚-1-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(四氫喹啉-1-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮、6-(3-[4-氟苯基]-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮、6-(咪唑并[1，2a]吡啶-4-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮和6-(2，3-四氫-吲哚-1-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮。
11.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物、其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽，和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
12.一種治療哺乳動(dòng)物心臟組織缺血的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物、其前體藥物或其可藥用鹽。
13.一種治療患有一種或多種糖尿病并發(fā)癥的哺乳動(dòng)物的一種或多種糖尿病并發(fā)癥的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求1的化合物、其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的可藥用鹽。
14.3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-噠嗪，3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-噠嗪或3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-亞磺酰基)-噠嗪。
15.6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺?；?-2H-噠嗪-3-酮的鈉鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型噠嗪酮化合物，包括那些化合物的藥物組合物，以及所述化合物和組合物在哺乳動(dòng)物中抑制醛糖還原酶，降低山梨(糖)醇水平從而降低果糖水平，和/或治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥例如糖尿病性神經(jīng)病、糖糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌癥、糖尿病性微血管病以及糖尿病性巨血管病的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及向不患糖尿病的患者提供心臟保護(hù)的方法。本發(fā)明還涉及藥物組合物以及試劑盒，其包含本發(fā)明的醛糖還原酶抑制劑(ARI)和山梨(糖)醇脫氫酶抑制劑的組合，以及涉及利用所述組合物或試劑盒治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的上述糖尿病并發(fā)癥的方法。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的ARI的其他組合物，包括與腺苷激動(dòng)劑、NHE－1抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、選擇性5－羥色胺重?cái)z取抑制劑、GABA激動(dòng)劑、抗高血壓藥、3－羥基－3－甲基戊二?；o酶A還原酶－抑制劑、磷酸二酯酶－5抑制劑的組合物；以及降葡萄糖藥。
文檔編號(hào)C07D405/12GK1500087SQ02807600
公開日2004年5月26日 申請(qǐng)日期2002年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月30日
發(fā)明者巴納瓦拉·L·邁拉里, 巴納瓦拉 L 邁拉里 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司