醛糖還原酶抑制劑和其用圖
【專利說明】醛糖還原酶抑制劑和其用途
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求于2013年1月16日提交的美國專利申請?zhí)?3/742, 573的優(yōu)先權(quán)，所 述申請為于2011年7月14日提交的國際申請?zhí)朠CT/US2011/044038的部分繼續(xù)申請，所 述國際申請要求于2010年7月16日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/365, 098的優(yōu)先權(quán)，各 申請的內(nèi)容均據(jù)此以引用的方式整體并入本文。
[0003] 本文引用的全部專利、專利申請和公布都以引用的方式整體并入本文。這些公布 的公開內(nèi)容以引用的方式整體并入本申請中，從而更充分地描述熟練技術(shù)人員已知的到本 文所描述和要求的本發(fā)明的日期為止的現(xiàn)有技術(shù)。
[0004] 本專利公開含有受到版權(quán)保護(hù)的材料。版權(quán)所有者不反對任何人復(fù)制任何專利文 獻(xiàn)或?qū)＠_，因為它出現(xiàn)在美國專利和商標(biāo)局的專利文件或記錄中，但是保留任何和所 有版權(quán)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明涉及新穎化合物和其藥物組合物，以及使用本發(fā)明的化合物和組合物促進(jìn) 皮膚的健康老化、治療皮膚病癥、治療心血管病癥、治療腎病、治療血管生成病癥（諸如癌 癥）、治療組織損傷（諸如非心臟組織損傷）、治療演變性心肌梗塞以及治療多種其它病癥 (諸如由糖尿病引起的并發(fā)癥）的方法。其它病癥可包括但不限于動脈粥樣硬化、冠狀動 脈疾病、糖尿病性腎病變、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、皮膚感染、外周血管疾 病、中風(fēng)等。
[0006] 發(fā)曰月背景
[0007] 糖尿病為一種最常見的慢性病癥，其中由于缺乏胰島素產(chǎn)生和/或胰島素敏感性 而引起高血糖水平。具有高血糖代謝的受試者通過胰島素不敏感細(xì)胞（諸如晶狀體、外周 神經(jīng)和腎小球）中的葡萄糖至山梨糖醇至果糖的途徑代謝較多葡萄糖。這導(dǎo)致細(xì)胞中的山 梨糖醇過多，山梨糖醇是不容易通過細(xì)胞膜擴(kuò)散的。山梨糖醇濃度增加觸發(fā)水向細(xì)胞中流 入，引起膨脹和潛在破壞。
[0008] 醛糖還原酶為一種存在于身體中的許多部分中的酶，其催化葡萄糖還原成山梨糖 醇，這是山梨糖醇途徑中負(fù)責(zé)從葡萄糖形成果糖的一個步驟。醛糖還原酶活性隨著糖尿病 病狀中的葡萄糖濃度升高而增加，其中組織對胰島素不再敏感。這些組織包括（例如）晶 狀體、外周神經(jīng)和腎臟的腎小球。山梨糖醇不容易通過細(xì)胞膜擴(kuò)散且因此積聚，引起滲透性 破壞，這又導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和腎病變。因此，抑制醛糖還原酶可防止山梨糖醇在 糖尿病患者體內(nèi)的胰島素不敏感細(xì)胞中積累，且提出一種新穎方法來預(yù)防糖尿病患者的大 血管和微血管并發(fā)癥。另外，諸如唑泊司他（zopolrestat)的醛糖還原酶抑制劑可以幫助 治療或改善所述作用，并且在糖尿病動物模型的角膜上皮中顯示傷口愈合的功效。
[0009] 發(fā)明概沐
[0010] 在一個方面，本發(fā)明涉及式（I)化合物
[0011]
[0012] 其中，
[0013] R1為H、（C「C6)烷基、（C「C6)羥基烷基或（C「C6)氨基烷基；
[0014] X1為N 或CR3;
[0015] X2為N 或CR4;
[0016] X3為N 或CR5;
[0017] X4為N或CR6;條件是X\X2、X3或X4中的兩者或三者為N;
[0018] 丫為鍵、0 = 0、〇 = 3、〇=順或〇 = ~((：1-(：4)烷基；
[0019] Z為
[0020] A1 為NR11、0、S或CH2;
[0021] A2為N或CH;
[0022] A3為NRn、0 或S;
[0023] R3至R1()獨立地為氫、鹵素、氰基、?；?、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代燒硫基、三氟 乙?；?、（C「C4)烷基、（C「C4)烷氧基、（CfC4)烷硫基、（CfC4)烷基亞磺?；颍╟「c4)烷 基磺酰基；或R3至R6中的兩者或R7至Ri°中的兩者合在一起為（C「C4)亞烷基二氧基；以及
[0024] R11為氫、Ci-C4烷基或C(0)0-(Ci-C4)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
[0025] 在另一方面，本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽或溶劑。
[0026] 在另一方面，本發(fā)明還涉及治療方法，其包括向有需要的受試者施用式（I)化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑，或包含式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑的藥 物組合物。本發(fā)明的化合物和/或組合物可適用于（例如）促進(jìn)皮膚的健康老化、治療皮 膚病癥、治療血管生成病癥（諸如癌癥）、治療組織損傷、治療心血管病癥、治療腎病、治療 演變性心肌梗塞、治療多種其它病癥（諸如由糖尿病引起的并發(fā)癥）。所述病癥可包括但不 限于動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、糖尿病性腎病變、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜 病變、皮膚感染、外周血管疾病、中風(fēng)等。
[0027] 在另一方面，本發(fā)明涉及制備式（I)化合物的方法。
[0028] 本發(fā)明部分地基于在本申請的實例部分中更充分描述的某些發(fā)現(xiàn)。例如，本發(fā)明 部分地基于關(guān)于式（I)化合物和所述化合物展現(xiàn)的醛糖還原酶抑制的發(fā)現(xiàn)。
[0029] 本發(fā)明的這些和其它實施方案進(jìn)一步描述于本申請的隨后部分中，包括詳細(xì)描 述、實施例和權(quán)利要求。本發(fā)明的其它目標(biāo)和優(yōu)勢將由本領(lǐng)域技術(shù)人員從本文公開的內(nèi)容 顯而易知，這些公開的內(nèi)容僅為說明性的而非限制性的。因此，普通技術(shù)人員將辨別出不悖 離本發(fā)明的精神和范圍的其它實施方案。
[0030]附圖簡沐
[0031] 圖1為化合物A和唑泊司他在水溶液中的溶解度曲線。
[0032] 圖2顯示化合物A和唑泊司他的醛糖還原酶抑制活性。
[0033] 圖3顯示化合物A的濃度對比醛糖還原酶抑制曲線。
[0034]發(fā)明的詳細(xì)描沐
[0035] 醛糖還原酶抑制劑描述于（例如）美國專利No. 5, 677, 342 ;No. 5, 155, 259 ; No. 4, 939, 140 ;美國專利申請?zhí)?11/210, 283 ;以及Roy等，DiabetesResearchand ClinicalPractice，第10卷，第1刊，91-97;以及其中引用的參考文獻(xiàn)中；其各自以引用 的方式整體并入本文。醛糖還原酶抑制劑包括（例如）唑泊司他、依帕司他（epalrestat)、 雷尼司他（ranirestat)、黃連素（berberine)和索比尼爾（sorbinil)。已發(fā)現(xiàn)一種新穎 的醛糖還原酶抑制劑家族并且在本文中加以描述。令人驚訝地，這一新穎家族包含的化 合物相對于其它醛糖還原酶抑制劑（諸如唑泊司他）展現(xiàn)顯著改良的特性，諸如結(jié)合親 合力、溶解度和極性。諸如唑泊司他的化合物描述于（例如）美國專利No. 4, 939, 140; No. 6, 159,976;和No. 6, 570, 013中，其各自以引用的方式整體并入本文。發(fā)明者還令人驚 訝地發(fā)現(xiàn)通常位于酶的疏水性結(jié)合袋中的位置處的功能性改變不會廢除化合物與酶的結(jié) 合。例如，在酞嗪的苯基環(huán)中并入極性部分（諸如氮原子）導(dǎo)致結(jié)合親和力和溶解度改良。 這是出人意料的，部分是由于酞嗪的苯基環(huán)傾向于占據(jù)酶中的疏水性袋。
[0036] 本發(fā)明的化合物和/或組合物可有效治療、減輕和/或遏制與醛糖還原酶活性有 關(guān)的并發(fā)癥，諸如神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、腎病變和糖尿病患者的多種并發(fā)癥。本發(fā)明的化 合物和/或組合物還可有效治療、減輕和/或減輕非糖尿病患者的心血管病癥和腎病，以及 促進(jìn)皮膚的健康老化或傷口愈合。
[0037]縮寫和宙義
[0038] 術(shù)語"醛糖還原酶抑制劑"指的是通過抑制酶醛糖還原酶的活性起作用的化合物 和其鹽或溶劑化物，醛糖還原酶主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)醛糖的代謝還原。示例性醛糖包括但不限于 葡萄糖或半乳糖，以及其相應(yīng)多元醇，諸如山梨糖醇和半乳糖醇。示例性醛糖還原酶抑制劑 可見于美國專利No. 4,939, 140 ;No. 4,954,629;和No. 5,304,557中，其各自據(jù)此以引用的 方式整體并入本文。
[0039] 如本文所用的術(shù)語"本發(fā)明的化合物"意指式（I)化合物。所述術(shù)語還打算涵蓋 其鹽、水合物、前藥和溶劑化物。
[0040] 如本文所用的術(shù)語"本發(fā)明的組合物"意指包含本發(fā)明的化合物以及其鹽、水合 物、前藥或溶劑化物的組合物。本發(fā)明的組合物可另外包含其它試劑，諸如賦形劑、穩(wěn)定劑 (stabilant)、潤滑劑、溶劑等。
[0041] 除非另外指出，否則如本文所用的術(shù)語"烷基"指的是具有直鏈、分支鏈、單環(huán)部分 或多環(huán)部分或其組合的單價脂族烴基，其中所述基團(tuán)任選地在直鏈、分支鏈、單環(huán)部分或多 環(huán)部分或其組合的一個或多個碳處在各碳處經(jīng)一個或多個取代基取代，其中一個或多個取 代基獨立地為Ci-Ci。烷基。"烷基"的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁 基、叔丁基、戊基、己基、庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基等。
[0042] 如本文所用的術(shù)語"鹵素"意指氯（C1)、氟（F)、碘（I)或溴（Br)。
[0043] 如本文所用的術(shù)語"本發(fā)明的方法"意指包括使用本發(fā)明的化合物和/或組合物 治療的方法。
[0044] 如本文所用的術(shù)語"溶劑化物"意指化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的晶格中并入 有適合溶劑分子。適合溶劑在所施用的劑量下是生理學(xué)上可耐受的。適合溶劑的實例為乙 醇、水等。當(dāng)水為溶劑時，分子稱為"水合物"。
[0045]"藥物組合物"指的是本文所述的一種或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物、前藥或水合物與其它化學(xué)組分（諸如生理學(xué)上可接受的載劑和賦形劑）的混合物。藥 物組合物的目的為便于向生物體或受試者施用化合物。
[0046] "前藥"指的是體內(nèi)轉(zhuǎn)化成母體藥物的試劑。前藥通常是有用的，因為在一些情形 中，前藥比母體藥物容易施用。其例如通過口服為生物所利用，但母體藥物的生物可用性較 低或無生物可用性。前藥在藥物組合物中的溶解度相比于母體藥物有所提高。例如，化合 物攜帶有保護(hù)基，其通過在體液（例如血流）中水解分裂，因此釋放活性化合物，或在體液 中氧化或還原來釋放化合物。術(shù)語"前藥"可適用于諸如式I化合物的酸官能基的官能基。 前藥可由一個酸根遮蔽成例如酯或酰胺的結(jié)構(gòu)組成。前藥的其它實例在本文中和例如由 Alexander等，J.Med.Chem. 1988, 31，318 (以引用的方式整體并入本文）論述。
[0047]術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"打算包括衍生自無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，所述酸包括例 如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二 酸、酒石酸、乙二醇酸、水楊酸、檸檬酸、甲烷磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯 乙酸、萘-2磺酸以及其它酸；以及衍生自無機(jī)堿或有機(jī)堿的鹽，包括例如鈉、鉀、鈣、銨或四 氟化碳。示例性藥學(xué)上可接受的鹽可見于例如Berge等，（J.Pharm.Sci. 1977, 66(1)，1 ;以 及美國專利No. 6, 570, 013和4, 939, 140中；其各自以引用的方式整體并入本文）。藥學(xué)上 可接受的鹽還打算涵蓋半鹽，其中化合物：酸的比率分別為2:1。示例性半鹽為衍生自包 含兩個羧基的酸的那些鹽，諸如蘋果酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、戊二酸、 乙二酸、己二酸和檸檬酸。其它示例性半鹽為衍生自雙質(zhì)子礦物酸（諸如硫酸）的那些鹽。 示例性優(yōu)選半鹽包括但不限于半順丁烯二酸鹽、半反丁烯二酸鹽和半丁二酸鹽。
[0048]術(shù)語"酸"涵蓋所有藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸。無機(jī)酸包括礦物酸，諸如氫 鹵酸（諸如氫溴酸和鹽酸）、硫酸、磷酸和硝酸。有機(jī)酸包括所有藥學(xué)上可接受的脂族、月旨 環(huán)族和芳族羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。優(yōu)選酸為直鏈或分支鏈飽和或不飽和C1-C20 脂族羧酸，其任選地經(jīng)鹵素或羥基取代；或C6-C12芳族羧酸。所述酸的實例為碳酸、甲酸、 反丁烯二酸、乙酸、丙酸、異丙酸、戊酸、a羥基酸（諸如羥基乙酸和乳酸）、氯乙酸、苯甲酸、 甲烷磺酸和水楊酸。二羧酸的實例包括乙二酸、蘋果酸、丁二酸、酒石酸和順丁烯二酸。三 羧酸的實例為檸檬酸。脂肪酸包括所有藥學(xué)上可接受的飽和或不飽和脂族或芳族羧酸，其 具有4至24個碳原子。實例包括丁酸、異丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油 酸、亞麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡萄糖酸、葡庚糖酸和乳糖酸。
[0049] 如本文所用，本文使用術(shù)語"約"意指大致、大略、大約或左右。當(dāng)將術(shù)語"約"與某 一數(shù)值范圍聯(lián)用時，它通過擴(kuò)展其界限至高于或低于所述數(shù)值來修飾所述范圍。一般來說， 本文使用術(shù)語"約"來修飾比設(shè)定值高或低20%以上或以下的偏差（更高或更低）的數(shù)值
[0050] 如本文所用的"有效量"、"足夠量"或"治療有效量"為足以實現(xiàn)有益結(jié)果或所需 結(jié)果（包括臨床結(jié)果）的化合物的量。因而，有效量可足以（例如）減輕或改善與醛糖還 原酶有關(guān)的痛苦或其一種或多種癥狀的嚴(yán)重程度和/或持續(xù)時間，防止與醛糖還原酶有關(guān) 的痛苦相關(guān)的病狀或癥狀進(jìn)展，或提高或另外改良另一療法的預(yù)防或治療效果。有效量還 包括避免或基本上削弱不合需要的副作用的化合物的量。
[0051] 如本文所用并且如本領(lǐng)域中所理解，"治療"是一種獲得有益結(jié)果或所需結(jié)果（包 括臨床結(jié)果）的方法。有益或所需臨床結(jié)果可包括但不限于減輕或改善一種或多種癥狀或 病狀，降低疾病或痛苦的程度，穩(wěn)定（即不惡化）疾病或痛苦的狀態(tài)，防止疾病或痛苦傳播， 延遲或減緩疾病或痛苦進(jìn)展，改善或緩解疾病或痛苦狀態(tài)以及緩和（部分或全部），這些都 是可檢測到或不可檢測到的。"治療"還可以意指生存時間與未接受治療的預(yù)期生存時間相 比延長。
[0052] 短語"有需要的"指的是需要有癥狀的或無癥狀的解除與醛糖還原酶活性有關(guān)的 病狀或可以通過本發(fā)明的化合物和/或組合物解除的病狀。
[0053] 術(shù)語"載劑"指的是與化合物一起施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。所述藥學(xué) 載劑的非限制性實例包括液體，諸如水和油類，包括石油、動物、植物或合成來源的油，諸如 花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。藥學(xué)載劑還可以是鹽水、阿拉伯膠（gumacacia)、明膠、淀 粉糊、滑石、角蛋白、膠態(tài)二氧化硅、尿素等。另外，可使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著 色劑。適合藥學(xué)載劑的其它實例描述于Remington'sPharmaceuticalSciences(Alfonso Gennaro編,KriegerPublishingCompany(1997) ;Remington's:TheScienceand PracticeofPharmacy,第 21 版。（Lippincot,Williams&Wilkins(2005)；Modern Pharmaceutics,第121卷（GilbertBankerandChristopherRhodes,CRCPress(2002)； 其各自以引用的方式整體并入本文）。
[0054] 如本文所用的術(shù)語"動物"、"受試者"和"患者"包括動物界的全部成員，包括但不 限于哺乳動物（例如小鼠、大鼠、貓、猴、狗、馬、豬等）和人類。