專利名稱：光學(xué)活性的哌啶化合物的酸加成鹽和其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有杰出的抗組胺活性和抗變態(tài)反應(yīng)活性的(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的苯磺酸鹽或苯甲酸鹽，其制備方法，和作為其重要外消旋中間體的4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的光學(xué)拆分方法。酸加成鹽具有很小的吸濕性和良好的物理化學(xué)穩(wěn)定性，因而特別適合于用作醫(yī)藥。而且，本發(fā)明還涉及含有該化合物作為有效成分的醫(yī)藥組合物。
在日本公開特許No.25465/1990中描述的由式(II)表示的哌啶化合物(II)或其鹽 其中A表示低級烷基，羥基，低級烷氧基，氨基，低級烷基氨基，苯基或低級烷基-取代的苯基，該化合物由于具有這樣的特征經(jīng)常在現(xiàn)有抗組胺化合物中出現(xiàn)的如刺激或抑制中樞神經(jīng)的副作用可以被盡可能地降低，因此被寄希望于作為治療變態(tài)反應(yīng)性皮膚病如蕁麻疹，濕疹，皮炎等等，過敏性鼻炎，打噴嚏，粘液，呼吸道發(fā)炎如感冒引起的咳嗽等等，和支氣管哮喘的醫(yī)藥。
為了有效地生產(chǎn)作為醫(yī)藥更優(yōu)選的光學(xué)異構(gòu)體的哌啶化合物(II)，需要通過將中間體光學(xué)拆分，使用光學(xué)拆分的產(chǎn)物作為原料。但是，該哌啶化合物(II)具有一個不對稱碳原子，而從外消旋混合物分離其光學(xué)活性異構(gòu)體的方法一直是未知的。
已經(jīng)一般性地知道，光學(xué)異構(gòu)體顯示不同的藥理活性或安全性，而且在代謝速度和蛋白質(zhì)結(jié)合比例上也有差別(フアルマシア，25(4)，pp.311-336，1989)。因此，在生產(chǎn)醫(yī)藥時，需要具有高光學(xué)純度的藥學(xué)上優(yōu)選的光學(xué)異構(gòu)體。而且，為了保證作為醫(yī)藥的所說的光學(xué)異構(gòu)體的高質(zhì)量，需要異構(gòu)體在物理化學(xué)穩(wěn)定性方面具有卓越的性質(zhì)。
為了解決上述問題，本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了深入的研究。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)，由下式(I)表示的光學(xué)活性(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的苯磺酸鹽或苯甲酸鹽具有良好的穩(wěn)定性，它們作為醫(yī)藥是優(yōu)選的，從而完成了本發(fā)明。
第一項發(fā)明涉及由式(I)表示的光學(xué)活性的哌啶化合物的苯磺酸鹽或苯甲酸鹽 其中*表示不對稱碳原子，它具有(S)絕對構(gòu)型。
第二項發(fā)明涉及通過具有(S)絕對構(gòu)型的上述式(I)表示的光學(xué)活性哌啶化合物與苯磺酸或苯甲酸反應(yīng)形成鹽而制備光學(xué)活性的哌啶化合物的苯磺酸鹽或苯甲酸鹽的方法。
第三項發(fā)明涉及包含(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的苯磺酸鹽或苯甲酸鹽作為有效成分的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備由上式(I)表示的光學(xué)光學(xué)活性的哌啶化合物的苯磺酸鹽或苯甲酸鹽的方法，包括(±)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶與由下式(VII)表示的光學(xué)活性的丙酸化合物(VII)或光學(xué)活性的N-?；?氨基酸反應(yīng)；通過利用所形成的兩種非對映體鹽在溶解性上的差別，分離并收集溶解性較小的非對映體鹽；使產(chǎn)生的鹽離解；式(V)表示的酯 其中R表示低級烷基如甲基，乙基等等，W表示離去基如鹵素原子或反應(yīng)活性酯基，如甲磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基，等等，與產(chǎn)生的(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶反應(yīng)，得到由式(VI)表示的(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶丁酸酯 其中R和*具有與上述定義相同的意義，將產(chǎn)生的化合物水解；使水解的化合物與苯磺酸或苯甲酸反應(yīng)形成鹽。
(S)-哌啶化合物(I)的苯磺酸鹽或苯甲酸鹽可以通過下列反應(yīng)式(1)表示的方法生產(chǎn)反應(yīng)式(1) 其中HX表示苯磺酸或苯甲酸，而*具有上面定義，(以后稱為成鹽反應(yīng))。
在成鹽反應(yīng)中，苯磺酸或苯甲酸的使用量基于1摩爾(S)-哌啶化合物(I)為0.8至2.5摩爾，優(yōu)選0.9至1.2摩爾的量。
作為用于成鹽反應(yīng)中的溶劑，只要其不參與反應(yīng)，沒有特殊限制，可以提到的有，例如，腈類如乙腈和丙腈；酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醇類如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，等等；丙酮，二甲基甲酰胺，等等，并優(yōu)選乙醇，2-丙醇，乙腈和乙酸乙酯。被用于本發(fā)明的溶劑可以單獨使用或以上述兩種或更多種溶劑的混合物形式使用。
被用于成鹽反應(yīng)的溶劑的量一般為每摩爾(S)-哌啶化合物(I)0.5至30升，優(yōu)選0.8至20升，更優(yōu)選1至10升。
成鹽反應(yīng)的溫度為，例如，5至50℃，優(yōu)選10至35℃，而鹽沉淀時的溫度為-30℃至30℃，優(yōu)選-10℃至15℃。加成的方法也沒有特別限制，例如，可以提到的有，將苯磺酸或苯甲酸溶于溶劑中，加入(S)-哌啶化合物(I)和溶劑的混合溶液中的方法。
(S)-哌啶化合物(I)形成的鹽可以根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)的方法，通過，例如，分離后過濾，離心收集等等，洗滌然后干燥。
下面，將對制備(S)-哌啶化合物(I)的方法進(jìn)行闡述。
本發(fā)明的(S)-哌啶化合物(I)可以通過如下反應(yīng)式(2)所示的方法制備反應(yīng)式(2) 其中W表示離去基，包括鹵素原子如氯原子，溴原子，碘原子，等等；或反應(yīng)活性的酯基如甲磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基，等等，R表示低級烷基如甲基，乙基，等等，而*具有與上面定義相同的意義。
步驟A是(S)-哌啶中間體(IV)的N-烷基化反應(yīng)，反應(yīng)可以通過用相對于1摩爾(S)-哌啶中間體(IV)1至3倍摩爾，優(yōu)選1至1.5摩爾的酯(V)進(jìn)行。上述反應(yīng)可以在惰性溶劑中進(jìn)行。作為合適的溶劑，可被提到的有，例如，水；低級醇如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，等等；腈類如乙腈和丙腈；芳香烴如苯，甲苯，二甲苯，等等；醚類如1，4-二氧六環(huán)，四氫呋喃，等等；酮類如丙酮，甲基乙基酮，甲基異丁基酮，等等；酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺，等等；并優(yōu)選水，乙腈，丙酮，和N，N-二甲基甲酰胺。這些溶劑可以單獨使用或可以具有合適的混合比例的兩種或多種混合物使用。
反應(yīng)優(yōu)選地在堿存在下進(jìn)行，作為優(yōu)選的堿，可被提到的有，例如，堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，等等；堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣，等等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀，等等；堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈣，等等；堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉，等等；堿金屬氫化物如氫化鈉，等等；堿土金屬氫化物如氫化鈣，等等；堿金屬醇鹽如甲醇鈉，等等；三烷基胺如三乙胺，等等，和吡啶化合物，等等，優(yōu)選碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。當(dāng)堿是一價時，這些堿各自以相對于1摩爾(S)-哌啶中間體(IV)1至3摩爾，優(yōu)選1至1.5摩爾量使用。當(dāng)堿是二價時，在相同基礎(chǔ)下，以0.5至1.5摩爾，優(yōu)選0.6至1摩爾的量使用。
而且，作為反應(yīng)促進(jìn)劑，少量金屬碘化物，如碘化鈉或碘化鉀可被加入。反應(yīng)可以在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行，例如，5至150℃，優(yōu)選20至100℃。反應(yīng)時間為2至24小時。
步驟B是(S)-酯(VI)的水解反應(yīng)。反應(yīng)可以在醇的水溶液如甲醇水溶液，乙醇水溶液等等中，通過用無機(jī)堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀等等，以每摩爾(S)-酯(VI)1至5摩爾，優(yōu)選1至3摩爾的量進(jìn)行。反應(yīng)溫度為，例如，5至90℃，優(yōu)選15至70℃。反應(yīng)時間一般為1至10小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物通過用無機(jī)酸如鹽酸，硫酸，等等或有機(jī)酸如乙酸，草酸，等等中和，產(chǎn)生(S)-哌啶化合物(I)。
為了獲得光學(xué)異構(gòu)體，一般地，諸如不對稱合成，通過分級結(jié)晶或通過酶如脂酶的光學(xué)拆分，通過光學(xué)拆分柱的分餾，等等都是已知的。在本發(fā)明中，為了如下反應(yīng)式(3)所示有效地制備光學(xué)活性的(S)-哌啶化合物(I)反應(yīng)式(3) 其中*表示不對稱碳原子，由式(III)表示的起始化合物(±)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶先被光學(xué)拆分，所產(chǎn)生的由式(IV)表示的光學(xué)活性的(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶被用作合成中間體。
所說的光學(xué)拆分可以通過下列工藝有效地進(jìn)行。即，通過式(III)表示的外消旋型哌啶化合物 與式(VII)表示的光學(xué)活性的丙酸化合物(VII) 其中Y表示氫原子或鹵素原子；Z表示低級烷氧基；而*表示不對稱碳原子，或光學(xué)活性的N-?；?氨基酸反應(yīng)，通過利用所形成的兩種非對映體鹽在溶解性上的差別，分離并收集溶解性較小的非對映體鹽；使產(chǎn)生的鹽離解，給出式(IV)表示的光學(xué)活性哌啶中間體(IV) 其中*具有與上面定義相同的意義。
作為光學(xué)拆分試劑的光學(xué)活性的丙酸化合物(VII)的具體例子，可被提到的有，在式(VII)中，Y是氫原子或氯原子，Z是甲氧基的化合物。其中，作為優(yōu)選的例子，有(2R，3R)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基-5-氯苯硫基)丙酸和(2R，3R)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)丙酸，其中，(2R，3R)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基-5-氯苯硫基)丙酸是特別優(yōu)選的。
而且，作為被用作光學(xué)拆分試劑的N-?；?氨基酸的酰基，可被提到的有脂族?；缫阴；?，丙?；?，等等；芳香族?；缂妆交酋；?，等等；和芳烷氧基羰基如芐氧羰基，等等。光學(xué)活性的N-?；?氨基酸可以通過作為蛋白質(zhì)組成單元的各種中性，酸性和堿性L-氨基酸或非天然類型的D-氨基酸按已知方法?；苽洹Ｗ鳛榘被?，優(yōu)選L-苯丙氨酸，L-亮氨酸，L-谷氨酸，L-甲硫氨酸，L-纈氨酸，L-蘇氨酸和D-苯基甘氨酸。
作為光學(xué)活性的N-?；?氨基酸優(yōu)選的具體例子，可被提到的有N-乙?；?L-苯丙氨酸，N-乙酰基-L-亮氨酸，N-芐氧羰基-L-苯丙氨酸，N-芐氧羰基-L-纈氨酸，N-芐氧羰基-L-蘇氨酸和N-芐氧羰基-L-絲氨酸，更優(yōu)選地，可以提到N-乙?；?L-苯丙氨酸。
被用作光學(xué)拆分試劑的式(VII)光學(xué)活性丙酸化合物(VII)或光學(xué)活性的N-?；?氨基酸的量沒有特別限制，但基本上相應(yīng)于1摩爾式(III)的外消旋哌啶中間體(III)為0.5至1.5摩爾，優(yōu)選地0.6至1.1摩爾。
作為在本發(fā)明中被用作原料的式(III)的外消旋哌啶中間體(III)，可以用等摩爾的(S)-異構(gòu)體和(R)-異構(gòu)體的混合物，但混合比例不必這樣，可以用作其中任意一個異構(gòu)體過量的混合物。
式(III)的外消旋哌啶中間體(III)可以以酸加成鹽如鹽酸鹽的形式使用。在該情況下，例如，當(dāng)合適的堿(例如，氫氧化鈉)被加入反應(yīng)體系中時，通過引起鹽交換反應(yīng)而產(chǎn)生游離的哌啶化合物。而且，式(VII)的光學(xué)活性丙酸化合物(VII)或光學(xué)活性的N-酰基-氨基酸的光學(xué)異構(gòu)體也可以以與堿的鹽形式使用。在該情況下，當(dāng)酸如鹽酸被加入反應(yīng)體系時，分別產(chǎn)生游離的光學(xué)活性丙酸化合物(VII)或游離的光學(xué)活性N-酰基-氨基酸。
作為用于外消旋哌啶中間體(III)光學(xué)拆分的溶劑，可被提到的有，例如，醇如甲醇，乙醇，丙醇，等等；酮類如丙酮，甲基乙基酮，等等；羧酸酯如乙酸甲酯，乙酸乙酯，等等；腈類如乙腈和丙腈，等等；醚類如二氧六環(huán)，四氫呋喃，等等；酰胺類如二甲基甲酰胺，等等；水等。更優(yōu)選的是酯，腈，醇或水，特別優(yōu)選的是醇或水。這些溶劑可以單獨使用，但根據(jù)需要，可以具有合適的混合比例的兩種或多種混合物使用，尤其是醇和水的混合溶劑是優(yōu)選的。所用溶劑的量沒有特別限制，但可以以，例如，基于1份重的外消旋哌啶中間體(III)，2至50份重，優(yōu)選5至50份重的量被使用。
在光學(xué)拆分方法中，產(chǎn)生的兩種非對映體鹽之間的溶解度差別足夠大，因此，溶解度較小的非對映體鹽不用特別地結(jié)晶處理，可以通過將混合物放置，或攪拌從反應(yīng)混合物中容易地沉淀出來。
關(guān)于將式(III)的外消旋哌啶中間體(III)和式(VII)的光學(xué)活性丙酸化合物(VII)或光學(xué)活性的N-?；?氨基酸溶于溶劑中，并隨后將溶解度較小的非對映體鹽沉淀的條件沒有特殊限制。然而，兩種化合物在溶劑中的拆分可以，例如，通過加溫或加熱進(jìn)行，隨后溶解度較小的非對映體鹽的沉淀可以，例如，在冷卻或輕微加熱下進(jìn)行。
為了從反應(yīng)混合物中沉淀出溶解度較小的非對映體鹽，一般不需要加入晶種。然而，為了使沉淀更容易，所需非對映體鹽同樣的晶體也可以作為晶種加入。
而且，溶解度較小的非對映體鹽被分離后，將母液濃縮以分離和收集溶解度較大的另一非對映體鹽，然后將該鹽離解。或者溶解度較小的非對映體鹽被分離后，將母液用合適的有機(jī)溶劑萃取回收對映體形式的殘留的光學(xué)活性哌啶中間體(IV)。
分離和收集的非對映體鹽的純度根據(jù)需要可以通過重結(jié)晶提高。
通過已知的常規(guī)鹽離解方法將鹽從這樣收集的非對映體鹽中除去，可以獲得所需的光學(xué)活性哌啶中間體(IV)。例如，光學(xué)活性的哌啶中間體(IV)可以通過將鹽溶于合適的溶劑(例如，水-二甲基甲酰胺混合溶劑，等等)，用合適的堿(例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀，等等)處理，用合適的萃取溶劑(例如，乙醚，乙酸乙酯，氯仿，二氯甲烷，甲苯，等等)萃取，將萃取溶劑蒸發(fā)而獲得。
進(jìn)一步地，萃取后的水層用合適的無機(jī)酸(例如，鹽酸，硫酸，等等)處理，水層用合適的溶劑(例如，乙醚，乙酸乙酯，氯仿，二氯甲烷，甲苯，等等)萃取，可以回收作為光學(xué)拆分試劑的光學(xué)活性丙酸化合物(VII)或光學(xué)活性的N-?；?氨基酸。
用(2R，3R)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基-5-氯苯硫基)丙酸作為光學(xué)拆分試劑的光學(xué)拆分的具體例子在下面描述。
也就是說，通過(2R，3R)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基-5-氯苯硫基)丙酸(光學(xué)拆分試劑)對(±)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的作用，分離并收集作為溶解度較小的非對映體鹽而沉淀的(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的鹽和(2R，3R)-2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基-5-氯苯硫基)丙酸，然后將所說的鹽離解，可以獲得(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶。
在本說明書中，溶解度較小的非對映體鹽意思是在一對非對映體鹽之間，在溶劑中具有比另一種小的溶解度的非對映體鹽。
作為原料的式(III)的外消旋哌啶中間體(III)在日本公開特許25465/1990中描述。用作光學(xué)拆分試劑的式(VII)的光學(xué)活性丙酸化合物(VII)可以根據(jù)，例如，在日本特許13994/1988中所述的方法制備。
(藥理試驗)通過用下列光學(xué)活性哌啶酯化合物的(S)-酯和(R)-酯，研究光學(xué)異構(gòu)體之間的藥理作用的差別。
(S)-酯(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸乙酯富馬酸鹽(在參考實施例3中制備)(R)-酯(R)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸乙酯富馬酸鹽(在參考實施例4中制備)
對組胺休克引起的死亡的保護(hù)作用通過用體重為250至550g的Hartley雄性豚鼠，根據(jù)Lands等人的方法(A.M.Lands，J.O.Hoppe，O.H.Siegmund，和F.F.Luduena，《藥理學(xué)與實驗治療學(xué)雜志》J.Pharmacol.Exp.Ther.，95，45(1949))試驗對組胺休克引起的死亡的保護(hù)作用。將試驗動物禁食過夜(約14小時)，然后口服給藥5ml/kg試驗物質(zhì)。服用試驗物質(zhì)兩小時后，靜脈內(nèi)給藥1.25mg/kg鹽酸組胺引起組胺休克。誘導(dǎo)后，觀察試驗動物的癥狀，測量組胺-休克出現(xiàn)的時間，并觀察呼吸的停止或恢復(fù)。試驗結(jié)果示于表1中。表1對組胺休克引起的死亡的保護(hù)作用
n所用試驗動物的數(shù)量對7天同源PCA反應(yīng)的抑制作用通過用體重為250至550g的Hartley雄性豚鼠，根據(jù)Levine等人的方法(B.B.Levine，H.Chang，Jr.，和N.M.Vaz，《免疫學(xué)雜志》J.Immuno.106，29(1971))試驗對PCA反應(yīng)的抑制作用。將用生理鹽水稀釋32倍的0.05ml豚鼠抗-BPO·BGG-IgE血清在經(jīng)一天前剃去毛的背部中線左右兩點對豚鼠皮下給藥。
7天后，靜脈內(nèi)給藥1ml 1％含有500μg芐基青霉?；Ｑ灏椎鞍?BPO·BSA)的Evans Blue生理鹽水以誘導(dǎo)PCA反應(yīng)。30分鐘后，進(jìn)行放血，剝皮，根據(jù)片山(Katayama)等人的方法(S.Katayama，H.Shinoya和S.Ohtake，《微生物與免疫學(xué)》Microbiol.Immuno.，22，89(1978))測量滲漏的色素量。將試驗動物禁食過夜(約16小時)，并在抗原給藥2小時之前口服給藥試驗物質(zhì)。試驗結(jié)果示于表2中。表2對7天同源PCA反應(yīng)的抑制作用
n所用試驗動物的數(shù)量從表1所示的結(jié)果可以看出，(S)-酯和(R)-酯兩者都顯示出劑量-依賴的抑制活性，而從劑量-應(yīng)答曲線獲得的(S)-酯和(R)-酯的ED50值分別為0.023mg/kg和1.0mg/kg，這意味著(S)-酯顯示出比(R)-酯高約43倍的效力。而且，在表2所示的對PCA反應(yīng)的抑制作用中，(S)-酯和(R)-酯兩者都顯示出劑量-依賴的抑制活性?？梢怨烙嫞驹囼灥淖畲笠种坡蕿榧s70％，或者說，當(dāng)活性與抑制最大值的50％(即35％)的劑量相比時，(S)-酯顯示出為(R)-酯100倍或更高的效力。這些結(jié)果顯示出光學(xué)異構(gòu)體之間在藥理作用方面的差異，而(S)-酯被證明比(R)-酯優(yōu)越。
但是，上述(S)-酯如下面在穩(wěn)定性試驗結(jié)果(表4)中所示，是吸濕的。雖然作為(S)-酯代謝物的式(I)的(S)-哌啶化合物基本上顯示出與(S)-酯相同的藥理作用，但(S)-哌啶化合物(I)本身很不容易結(jié)晶，經(jīng)常得到的都是糖漿狀物。因此，(S)-酯和(S)-哌啶化合物(I)都難以保證和保持作為醫(yī)藥產(chǎn)品的高品質(zhì)。
因此，對于式(I)的(S)-哌啶化合物的各種酸加成鹽，通過下列方法研究其結(jié)晶性能。
(實驗1)將式(I)的(S)-哌啶化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入表3所示的酸形成均勻的溶液后，將混合物放置。當(dāng)?shù)貌坏轿龀鑫飼r，除去溶劑后，往殘余物中加入極性更小的溶劑，再將混合物放置。除其中酸加成鹽是油狀物或糖漿狀物的情況外，過濾收集所得的沉淀物，減壓干燥。所得酸加成鹽的性狀示于表3中，在大多數(shù)情況下是油狀產(chǎn)物或吸濕性晶體。表3式(I)的(S)-哌啶化合物的各種酸加成鹽的性狀酸 摩爾比 溶劑 酸加成鹽的性狀鹽酸 1乙醚 白色晶體(吸濕)鹽酸 2乙醚 白色晶體(吸濕)氫溴酸 1氯仿 白色晶體(吸濕)氫溴酸 2氯仿 白色晶體(吸濕)硫酸 1/2 乙腈 白色晶體(吸濕)硫酸 1丙酮 淺黃色晶體(吸濕)甲磺酸 1丙酮 淺黃色油狀物甲磺酸 2二氯甲烷 淺黃色油狀物富馬酸 1/2 乙醇 糖漿狀物富馬酸 1乙酸乙酯 含有大量富馬酸的晶體富馬酸 2乙醇a)含有大量富馬酸的晶體馬來酸 1/2 乙醇 糖漿狀物馬來酸 1乙酸乙酯 糖漿狀物DL-扁桃酸1乙醇b)糖漿狀物琥珀酸 1乙醇b)油狀物L(fēng)(+)-酒石酸 1乙醇b)泡沫狀物(吸濕)Hibenzic acid 1 丙酮糖漿狀物Fendizoic acid 1 醇b)糖漿狀物L(fēng)-乳酸 1 乙腈油狀物DL-蘋果酸 1 乙醇b)糖漿狀物4-乙酰氨基苯甲酸1 乙醇b)糖漿狀物a)除去乙醇后，加入乙腈，將混合物放置。b)除去乙醇后，加入乙酸乙酯，將混合物放置。
但是，式(I)的(S)-哌啶化合物的苯磺酸鹽和苯甲酸鹽是以非吸濕性晶體形式得到的。
(穩(wěn)定性試驗)苯磺酸鹽(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸一苯磺酸鹽(實施例2中制備)苯甲酸鹽(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸一苯甲酸鹽(實施例3中制備)分別將上述化合物粉碎后，過500μm篩的粉末被制成試驗樣品。將各個樣品等分，并放入玻璃Petri盤中，在40℃和75％相對濕度下保存。一個月之后，將樣品取出，測量所含同系物的重量并通過外消旋作用測量(R)-異構(gòu)體的含量，并與試驗開始時相比較。
(a)同系物含量的變化將樣品溶于流動相，并將溶液調(diào)節(jié)至含有約每ml 0.1％的樣品。對于25μl樣品溶液，通過液相色譜用自動積分法測量各自峰面積的百分?jǐn)?shù)。
操作條件檢測器UV光吸收光度計(225nm)柱Cosmosil 5ph 4.6mm×150mm(商品名，從Nakarai Tesc Co.購買)柱溫室溫流動相
(S)-酯0.01M磷酸二氫鉀緩沖液(用0.1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH5.8)和乙腈的混合溶液(65∶35)苯磺酸鹽，苯甲酸鹽0.01M磷酸二氫鉀緩沖液(用0.1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH5.8)和乙腈的混合溶液(72∶28)流速0.9ml/min峰測量的范圍注射樣品后50分鐘內(nèi)的范圍(b)(R)-異構(gòu)體的量將約5mg樣品溶于流動相，并將溶液調(diào)節(jié)至每ml含有約0.1％樣品。對于1.5μl樣品溶液，通過液相色譜用自動積分法測量各自峰面積的百分?jǐn)?shù)，(R)-異構(gòu)體的量(％)通過如下方程計算。(R)-異構(gòu)體的量(％)＝QR/(QS+QR)×100QS(S)-異構(gòu)體峰面積的百分?jǐn)?shù)QR(R)-異構(gòu)體峰面積的百分?jǐn)?shù)操作條件檢測器UV光吸收光度計(220nm)柱ULTRON ES-OVM 4.6mm×150mm(商品名，從信和化工購買)柱溫室溫流動相(S)-酯0.02M磷酸二氫鉀緩沖液(用0.1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH4.6)和乙醇的混合溶液(100∶13)苯磺酸鹽，苯甲酸鹽0.02M磷酸氫鉀緩沖液(用0.1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH5.5)和乙腈的混合溶液(100∶16)流速0.9ml/min峰測量的范圍約為(S)-異構(gòu)體保留時間的兩倍保留時間(R)-異構(gòu)體 約7至10分鐘(S)-異構(gòu)體約13至15分鐘表4
從表4所示的結(jié)果證明，在(S)-酯內(nèi)由于分解導(dǎo)致的同系物顯著增加，而伴隨著(R)-酯的增加，光學(xué)活性會降低。因此，(S)-酯是物理化學(xué)不穩(wěn)定的，不能斷定化合物可以保證和保存作為醫(yī)藥的長期高品質(zhì)。另一方面，可以證明，對于苯磺酸鹽和苯甲酸鹽，沒有觀察到明顯的同系物和(R)-異構(gòu)體含量的增加，所吸收濕氣的量只有很小一部分。因此，這些鹽是作為光學(xué)活性異構(gòu)體具有優(yōu)良的物理化學(xué)穩(wěn)定性的化合物。
如上所述，(S)-哌啶化合物(I)的苯磺酸鹽和苯甲酸鹽是具有更高的抗組胺活性和抗過敏活性，并在體內(nèi)作為活性成分的優(yōu)越異構(gòu)體。而且，它們也顯示出優(yōu)良的物理化學(xué)穩(wěn)定性，因此，它們具有合適的醫(yī)藥產(chǎn)品的性質(zhì)。
實施例本發(fā)明將通過參考實施例和實施例更詳細(xì)地描述，但本發(fā)明的范圍不受這些實施例的限制。
參考實施例1(S)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶(1)在1000ml乙酸甲酯中加熱下溶解18.58g(61.36mmol)(±)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶，往混合物中加入6.93g(18.42mmol)(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸一水合物，并攪拌所產(chǎn)生的混合物。過濾收集沉淀的白色晶體(晶體1)，將濾液減壓濃縮。將濾液濃縮至100ml，過濾收集再次沉淀的白色晶體(晶體2)，再將濾液減壓濃縮。通過高效液相色譜用手性柱分析產(chǎn)生的晶體和濾液濃縮物的各光學(xué)異構(gòu)體的組成比((S)異構(gòu)體(R)異構(gòu)體。晶體118.37g((S)異構(gòu)體∶(R)異構(gòu)體＝29.51∶70.49)晶體20.57g((S)異構(gòu)體∶(R)異構(gòu)體＝33.42∶66.58)濾液的濃縮物7.70g((S)異構(gòu)體∶(R)異構(gòu)體＝79.94∶20.06)(2)在280ml乙醇中加熱溶解7.70g(25.43mmol)在上述(1)中得到的濾液的濃縮物，加入3.82g(25.45mmol)L-(+)-酒石酸，將混合物再加熱以制備均勻的溶液。逐漸冷卻后，往混合物中加入少量晶種，并將混合物放置。過濾收集沉淀的晶體，在40℃減壓干燥。收率8.68g((S)異構(gòu)體∶(R)異構(gòu)體＝87.44∶12.56)。
(3)對于從上述(2)所得的8.68g白色晶體，反復(fù)地在乙醇中重結(jié)晶，直至(S)異構(gòu)體的純度超過99.5％(光學(xué)純度99.0％d.e)。
收率3.87g((S)異構(gòu)體∶(R)異構(gòu)體＝99.72∶0.28)。
(4)往上述(3)中所得的2.13g(4.70mmol)白色晶體中加入15ml1N氫氧化鈉水溶液，混合物用約50ml氯仿萃取。萃取液用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮給出(S)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶淺黃色油狀物。產(chǎn)量1.40g(收率98.6％)。[α]D24-10.0°(c＝1，甲醇)參考實施例2(R)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶(1)往參考實施例1(1)中所得的晶體1中加入200ml 0.5N氫氧化鈉水溶液，混合物用約100ml甲苯萃取兩次。萃取液用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并濃縮給出10.29g淺黃色油狀物。
(2)在500ml乙酸甲酯中加熱下溶解10.29g在上述(1)中所得的淺黃色油狀物，加入1.96g(5.21mmol)(+)-二苯甲酰基-L-酒石酸一水合物，并攪拌所產(chǎn)生的混合物。過濾收集沉淀的白色晶體，將濾液減壓濃縮。通過高效液相色譜用手性柱分析產(chǎn)生的晶體和濾液濃縮物的各光學(xué)異構(gòu)體的組成比((S)異構(gòu)體∶(R)異構(gòu)體)。白色晶體4.31g((S)異構(gòu)體∶(R)異構(gòu)體＝65.52∶34.48)濾液濃縮物7.93g((S)異構(gòu)體∶(R)異構(gòu)體＝16.61∶83.39)。
(3)在400ml乙醇中加熱溶解7.90g(26.09mmol)在上述(2)中得到的濾液的濃縮物和3.90g(25.98mmol)D-(-)-酒石酸，將混合物在室溫下放置過夜。過濾收集沉淀的晶體，在40℃減壓干燥。收率8.56g((S)異構(gòu)體∶(R)異構(gòu)體＝9.05∶90.95)。
(4)對于從上述(3)所得的8.55g白色晶體，重復(fù)地在乙醇中重結(jié)晶，直至(S)異構(gòu)體的純度超過99.5％(光學(xué)純度99.0％d.e)。
產(chǎn)量4.15g((S)異構(gòu)體∶(R)異構(gòu)體＝0.24∶99.76)。
(5)往上述(4)中所得的4.00g(8.83mmol)白色晶體中加入15ml1N氫氧化鈉水溶液，混合物用約50ml氯仿萃取。萃取液用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮給出(R)-(+)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶淺黃色油狀物。產(chǎn)量2.66g(收率99.6％)。[α]D23.5-12.2°(c＝1，甲醇)參考實施例3(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸乙酯富馬酸鹽的合成(1)在15ml丙酮中溶解1.33g(4.39mmol，光學(xué)純度99.4％e.e.)根據(jù)參考實施例1所得的(S)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶，然后，加入1.03g(5.28mmol)4-溴代丁酸乙酯和0.73g(5.28mmol)碳酸鉀，將混合物在攪拌下回流7小時。濾出不溶物，將濾液減壓濃縮。產(chǎn)生的淺黃色油狀物通過硅膠柱層析純化，用氯仿和甲醇的混合溶劑(體積比30∶1)作洗脫劑。將含有需分離的目標(biāo)化合物的部分減壓濃縮給出1.71g(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸乙酯油狀物(收率93.4％，光學(xué)純度99.4％e.e.)。[α]D25-6.6°(c＝1，甲醇)
(2)在40ml乙醇中溶解1.70g(4.08mmol)在上述(1)中得到的乙酯和0.48g(4.14mmol)富馬酸形成一均勻的溶液，將混合的溶液減壓濃縮。往殘余物中加入18ml乙酸乙酯再形成均勻的溶液。加入少量晶種后將溶液放置。過濾收集沉淀的晶體給出1.97g(收率90.1％，光學(xué)純度99.0％e.e.)(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸乙酯富馬酸鹽。熔點123-124℃。元素分析值(％)C22H29ClN2O3·C4H4O4計算值C60.84，H6.24，N5.26實測值C60.73，H6.32，N5.21參考實施例4(R)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸乙酯富馬酸鹽的合成(1)通過用根據(jù)參考實施例2所得的(R)-(+)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶(光學(xué)純度99.5％e.e.)，以與參考實施例3(1)相同的方式得到(R)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸乙酯(光學(xué)純度99.5％e.e.)。[α]D25-6.6°(c＝1，甲醇)(2)通過用在上述(1)所得的乙酯，以與參考實施例3(2)相同的方式得到(R)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸乙酯富馬酸鹽(光學(xué)純度99.3％e.e.)。熔點117-119℃。元素分析值(％)C22H29ClN2O3·C4H4O4計算值C60.84，H6.24，N5.26實測值C60.65，H6.11，N5.06
在下列實施例中，(R)-和(S)-哌啶中間體的定量率(對映體過量率％e.e.)根據(jù)下列條件，通過高效液相色譜(HPLC)分析。
柱ULTORON-ES-OVM(4.6φ×150mm)(從信和化工購買)流動相20mM KH2PO4水溶液(pH4.6)/乙醇(實施例4至7；100∶10，D25-11.7°(c＝1，二甲基甲酰胺)94.1％d.e.
(2)將0.80g此粗晶體在20ml乙醇和4ml水的混合溶液中重結(jié)晶給出0.71g晶體。D25-10.9°(c＝1，二甲基甲酰胺)100％d.e.
(3)將0.35g此重結(jié)晶過的物質(zhì)溶于3ml水和0.5ml二甲基甲酰胺的混合溶劑，然后通過加入0.76ml 1M氫氧化鈉水溶液離解，并用乙醚萃取三次。乙醚層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸出乙醚，給出0.14g所需的(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶油狀產(chǎn)物。D25-21.6°(c＝0.99，乙醇)100％e.e.D26-11.6°(c＝1，二甲基甲酰胺)94.0％d.e.
(2)將1.70g此粗晶體在42ml乙醇和8.5ml水的混合溶劑中重結(jié)晶給出1.53g晶體。D25-11.0°(c＝1，二甲基甲酰胺)100％d.e.
(3)將此重結(jié)晶過的產(chǎn)物與實施例4-(3)同樣處理，給出(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶。D26-40.6°(c＝1，二甲基甲酰胺)89.8％d.e.
(2)將0.70g此粗晶體在8.4ml乙醇和0.9ml水的混合溶劑中重結(jié)晶給出0.61g晶體。D25-38.9°(c＝1，二甲基甲酰胺)100％d.e.
(3)將0.50g此重結(jié)晶過的產(chǎn)物與實施例4-(3)同樣處理，給出0.21g(R)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶。[α]D25+21.3°(c＝1，乙醇)100％e.e.D23+30.2°(c＝1，甲醇)95.2％d.e.
(2)在350ml乙酸乙酯中回流下溶解7.0g此粗晶體，逐漸冷卻后，將混合物在約30℃攪拌1小時，再在20℃攪拌3小時。過濾收集沉淀的晶體，用40ml乙酸乙酯洗滌，在50至60℃減壓干燥給出6.44g晶體(重結(jié)晶收率92.0％)[α]D23+29.6°(c＝1，甲醇)98.9％d.e.
(3)在30ml水中溶解6.0g此重結(jié)晶過的物質(zhì)，然后加入12.9ml 2M鹽酸，混合物用20ml乙酸乙酯萃取三次回收N-乙酰基-L-苯丙氨酸。往水層加入10.3ml 5M氫氧化鈉水溶液，混合物用20ml乙酸乙酯萃取三次，萃取液用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，給出3.45g(收率96.9％)所需的(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶油狀產(chǎn)物。D25-21.4°(c＝1，乙醇)99.0％e.e.
所回收的N-乙?；?L-苯丙氨酸的量為2.15g(收率88.2％)，[α]D25為+40.3°(c＝1，甲醇)。
(4)將在上面(1)中進(jìn)行光學(xué)拆分得到的母液濃縮。往殘余物中加入20.9ml 2M鹽酸，混合物用20ml乙酸乙酯萃取三次回收N-乙?；?L-苯丙氨酸。往水層加入16.7ml 5M氫氧化鈉水溶液，混合物用20ml乙酸乙酯萃取三次。萃取液用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，給出6g具有光學(xué)純度63.9％e.e.，其中(R)-異構(gòu)體過量的4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶。同時得到1.02g回收的N-乙?；?L-苯丙氨酸，其[α]D25為+40.3°(c＝1，甲醇)。
在本說明書實施例的描述中，非對映體鹽的“d.e.”意指在鹽中所含的4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶的“e.e.”。
權(quán)利要求
1.制備式(IV)表示的光學(xué)活性的哌啶中間體的方法 其中*表示不對稱碳原子，該方法包括使式(III)表示的外消旋哌啶中間體 與式(VII)表示的光學(xué)活性的丙酸化合物 其中Y表示氫原子或鹵素原子；Z表示甲氧基；而*表示不對稱碳原子，或光學(xué)活性的N-?；?氨基酸反應(yīng)；通過利用所形成的兩種非對映體鹽在溶解性上的差別，分離并收集非對映體鹽之一；使產(chǎn)生的鹽離解。
2.下式表示的(S)-(-)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶。
全文摘要
制備式(IV)表示的光學(xué)活性的哌啶中間體的方法和式(IV)表示的化合物。其中*表示不對稱碳原子，該方法包括使式(III)表示的外消旋哌啶中間體，與式(VII)表示的光學(xué)活性的丙酸化合物，其中Y表示氫原子或鹵素原子；Z表示甲氧基；而*表示不對稱碳原子，或光學(xué)活性的N－?；被岱磻?yīng)；通過利用所形成的兩種非對映體鹽在溶解性上的差別，分離并收集非對映體鹽之一；使產(chǎn)生的鹽離解。
文檔編號C07D401/12GK1446812SQ0212716
公開日2003年10月8日 申請日期2002年7月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月26日
發(fā)明者北淳一郎, 藤原寬, 高村真司, 吉岡龍藏, 尾崎泰彥, 山田真一 申請人:宇部興產(chǎn)株式會社, 田邊制藥株式會社