專利名稱：對活性成份起緩釋作用的高機械穩(wěn)定性的固體口服劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對活性成份起緩釋作用的，并且同時具有良好的機械穩(wěn)定性的固體口服劑型。這類固體口服劑型的組成包括聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物以及其它水溶性聚合物或親油添加劑。
緩釋劑型的重要性日益增加，這一方面是由于它們可減少用藥的頻繁程度，另一方面是由于它們可減少血壓的變化。較低的最大血壓可能會減少與劑量有關(guān)的副作用的程度，從而改善例如用藥的容許范圍。特別是當(dāng)所要求的活性成份的濃度不能低于某一特定閥值時，最低血漿濃度較高可提高該活性成份的效用。
將活性成份植入惰性矩陣(matrix)物質(zhì)中可以使之根據(jù)需要進(jìn)行延遲/控制釋放。這類(緩釋)矩陣片劑的制造方法通常是直接壓制適當(dāng)?shù)姆蹱罨旌衔?，或預(yù)先造粒再進(jìn)行壓制。制造單一劑量的固體矩陣片劑時，也可采用擠出工藝。壓制或擠出后，塑性組合物(“矩陣緩釋介質(zhì)”)形成多孔的連續(xù)矩陣，一種或多種活性成份在其中均勻分散。適合該用途的矩陣形成體(“矩陣緩釋介質(zhì)”)必須滿足適當(dāng)加工工藝(特別是直接制片)的理化要求，這些要求包括良好的流動性和良好的可壓性。
直接制片工藝相對較為簡單、廉價且省時，特別是在制造固體藥劑時。這為制藥工業(yè)帶來了許多優(yōu)點。另外，直接制片工藝甚至還可用來加工對熱和/或濕敏感的活性成份。
用于直接制片工藝中的制造緩釋矩陣片劑的賦形劑所要滿足的一般要求是-良好的流動性-良好的塑性變形性-在片劑混合物中不易離解-形成的矩陣在貯存、運輸和使用過程中具有足夠的機械穩(wěn)定性-良好的緩釋特性-緩釋作用不受pH值、離子強度和機械壓力的影響
-對所有活性成份呈惰性羥丙基甲基纖維素(Methocel)是目前使用最廣的用于矩陣片劑的賦形劑，它具有流動性差、低塑性和可壓性不良等明顯缺陷。
其它一些常用的用于矩陣緩釋的賦形劑有，例如羥丙基纖維素、黃原膠和藻酸。已經(jīng)證實，目前所經(jīng)常采用的用于矩陣緩釋的賦形劑均存在如下缺陷-流動性差-可壓性差-易于粘結(jié)-pH值、離子強度和機械壓力等會對活性成份的釋放方式產(chǎn)生不利影響。
-不同批次的產(chǎn)品性質(zhì)不穩(wěn)定，特別是對于天然來源的制品。
片劑應(yīng)當(dāng)具有優(yōu)異的機械穩(wěn)定性，這是因為，穩(wěn)定性差會在如包衣和包裝等進(jìn)一步處理時發(fā)生磨損和破裂。
矩陣緩釋制劑的耐腐蝕穩(wěn)定性如何非常重要，因為，例如腸胃的蠕動會對釋出特性產(chǎn)生嚴(yán)重影響。特別是在帶有溶脹控制的緩釋矩陣的Methocel情況下，溶脹的聚合物層，例如與食物成分摩擦?xí)r就會被不可避免地磨損，這與受控的矩陣緩釋作用相悖。這種體外/體外的相互關(guān)系于是就尤其值得懷疑。
惰性矩陣材料如乙基纖維素、甲基丙烯酸氨共聚物(EudragitRS或RL)、十八烷醇以及硬脂酸類物質(zhì)具有很多缺點，例如流動性差、可壓性差、容易粘結(jié)、活性成份的釋放受pH變化的影響以及批次間的不穩(wěn)定性。另外的缺陷還有，由于某些上述物質(zhì)具有很強的親油性，部分活性成份被完全包容在矩陣物質(zhì)中，從而無法完全釋放全部劑量。這在藥物使用中尤其不能容忍。
由于聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物是親油與親水聚合物所形成的緊密混合物，所以它比上述物質(zhì)更適合于發(fā)揮緩釋作用。美國專利5,490,990中描述了這種類型的結(jié)合。
以聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物為基礎(chǔ)的藥用矩陣材料在通過胃腸的過程中，逐步形成微孔，藥物成份從其中緩慢擴散出來。然后，不合活性成份的惰性賦形劑矩陣物質(zhì)以糞便未改變地排出體外。這意味著活性成份的釋出基本上不受如胃容物的多少、腸的蠕動等外界因素的影響。從這類矩陣物質(zhì)上發(fā)生的受擴散控制的釋放可用如下數(shù)學(xué)方程式來表示Q=D·ϵτ±(2·A±ϵ·CS)·CS·t]]>由聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮所形成的配制混合物不但具有優(yōu)異的機械穩(wěn)定性，而且同時具有良好的緩釋功能。它的出色的流動性和高度的可塑性使其能夠加工片劑混合物，后者是比較關(guān)鍵的。作為一種合成產(chǎn)品，它當(dāng)然沒有如因不同批次而有質(zhì)量差異等的天然制品所具有的缺點。
調(diào)節(jié)每一活性成份的釋出必須大體單獨進(jìn)行，因為這必須基于活性成份的藥理學(xué)、生物化學(xué)和物理化學(xué)特性以及所需的作用時間。目前已知可以通過增減聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物的比例來調(diào)節(jié)活性成份的釋出。這種變化的可能性對不同的活性成份并不能得到滿意的結(jié)果。另外，片劑的尺寸也常常會為此而改變。
對于低溶解度的活性成份而言，采用很少量的聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物就可以有效地發(fā)揮緩釋作用，但是，不同片劑之間的釋放差別很大，這是由于矩陣結(jié)構(gòu)經(jīng)受了隨機的變化，而且片劑的機械穩(wěn)定性較差。這就使得有必要加入大量的聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物。
對于其它活性成份，最初的釋放有點太快以至于不能令人滿意，因為從未溶脹矩陣的釋放遵循“方根t定律”。于是就希望通過調(diào)整片劑的配方來降低這種快速的初始釋放速度，而不失去聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮矩陣的優(yōu)點。
水溶性很強的活性成份從聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮矩陣內(nèi)釋出的速度非常快，而且需要大量的聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮，這大大增加了片劑的體積，從而使其難于吞咽。目前有辦法實現(xiàn)該類物質(zhì)的緩釋，只是這些緩釋方法較差。
目前還沒有公開報導(dǎo)，可以實現(xiàn)該釋放方式的調(diào)節(jié)而又保持矩陣結(jié)構(gòu)和機械穩(wěn)定性。
本發(fā)明的目的就是開發(fā)一種固體口服劑型，其對活性成份具有緩釋作用，同時保持高的機械穩(wěn)定性。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，采用具有活性成份緩釋作用和高的機械穩(wěn)定性的固體口服劑型實現(xiàn)了這一目的。這些口服劑型包含a)一種或多種活性成份b)聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物c)水溶性聚合物或低分子或高分子量親油添加劑d)以及其它傳統(tǒng)賦形劑對于活性藥物成份優(yōu)選采用該劑型。但是，它們也可用于任何其它需要緩釋的活性成份。
通過加入水溶性聚合物或親油添加劑幾乎可以在任何限度內(nèi)改變釋放性，與此同時，又可保持片劑混合物良好的流動性和片劑的高硬度和低脆性。通過加入低粘度非溶脹水溶性聚合物--如聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物，優(yōu)選聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物或麥芽糖糊精--可以提高活性成份的釋放速度。
這類添加劑用量濃度為以片劑總重量計的1-40％，優(yōu)選2-30％。這對極低劑量的活性成份非常必要，其中，用來形成矩陣的聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物造成了釋出速度過于緩慢。這也適用于低溶解度的活性成份，對于它們盡管少量的緩釋物質(zhì)即可實現(xiàn)緩釋，但矩陣構(gòu)造就不完整且差異很大，且片劑的機械穩(wěn)定性也不夠。當(dāng)活性成份難于壓制時，這種情況尤其突出。
采用少量聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物也不可能顯著改善活性成份流動性差的缺點。增加緩釋物質(zhì)的用量改善了這些特性，但隨之也導(dǎo)致了釋出過分滯后。水溶性非溶脹聚合物提高了釋出速度，并使釋出較少受外界條件的影響。其重現(xiàn)性也顯著得到了改善。象乳糖、磷酸鈣、山梨醇、甘露糖醇、微晶纖維素或淀粉等傳統(tǒng)的片劑賦形劑不能或不足以達(dá)到這種目的。水溶性聚合物與聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物之間的相互作用可能使釋出非常穩(wěn)定且重現(xiàn)性非常好，而且釋出不受壓縮時壓力的影響。片劑的硬度和脆度值也很令人滿意，事實上它們比不加水溶性聚合物的混合物要好。
脆度應(yīng)當(dāng)?shù)陀?％，優(yōu)選低于1.5％，特別優(yōu)選低于1％。
具有水溶性但又具有溶脹性和高粘度的聚合物令人驚奇地導(dǎo)致更慢的釋放。過去曾認(rèn)為惰性矩陣會被溶脹聚合物破壞，因而活性成份會被更為迅速地釋出。但事實上這種情況并未發(fā)生，原因可能在于聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物的高彈性。在矩陣的孔隙中形成的水溶性溶脹聚合物的高粘度溶液阻礙了活性成份，從而降低了活性成份向外界的擴散速度。與混合物兩種組分的單獨作用相比，混合物的緩釋作用通常更高。這是協(xié)同作用的體現(xiàn)。另外還應(yīng)提到的一點是，由于在表面上的膠體形成，初始釋出速度也有所降低，因而釋出曲線是“線性的”。片劑的機械特性保持在非常高的水平。
可以采用的水溶性溶脹聚合物有藻酸酯、果膠、半乳甘露聚糖、角叉菜聚糖、葡聚糖、凝膠多糖、水溶性多糖、膠凝多糖(gellan)、殼多糖、明膠、黃原膠、半纖維素、如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素等纖維素衍生物、如羧甲基淀粉、降解淀粉等淀粉衍生物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物。也可包括上述物質(zhì)可能存在的鹽。
這類添加劑所采用的濃度為以片劑重量計的1％到40％，優(yōu)選2％到30％。
通過微粒親油添加劑也可增強緩釋作用。在這種情況下，這類添加劑滲透進(jìn)入聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮矩陣的孔及溝道中，并將之堵塞。采用小粒子尺寸的這類物質(zhì)非常重要，因為它們對未處理的片劑的影響很微弱或沒有影響。可用的親油添加劑可以是聚合物和低分子復(fù)合物。但是，優(yōu)選聚合物。
這類添加劑包括如乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸-鄰苯二甲酸纖維素、乙酸-琥珀酸纖維素、乙酸-鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸-琥珀酸羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物、尤其是甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物、A型和B型甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、特別是甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯其聚物、如十八烷醇等脂肪醇、如十八烷酸的脂肪酸、脂肪酸酯和脂肪醇酯、甘油酯、石蠟、卵磷脂。
這類添加劑所采用的濃度是以片劑總重量計的1％到40％，優(yōu)選2％到30％。
在本發(fā)明的制劑中，聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物的濃度為10％到80％，優(yōu)選20％到60％。
上述配制混合物中聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的比例在6∶4至9∶1之間。比例不在此范圍內(nèi)則不能獲得與緩釋效果和機械特性相關(guān)的所需效果。
本發(fā)明的劑型包括如片劑、擠出物、丸劑或粒劑等口服劑型。
它們可由直接壓制、擠出、熔融擠出、壓丸或壓縮等方法制造。
也可采用干法造粒工藝和濕法造粒工藝。
例如小丸或小片等形狀較小的粒子還可裝入膠囊。
當(dāng)然，也可采用其它傳統(tǒng)的片劑賦形劑，例如粘結(jié)劑、膨脹劑/填充劑、崩解劑、潤滑劑、流動調(diào)節(jié)劑、染料、如抗氧化劑等穩(wěn)定劑、增濕劑、防腐劑、釋放劑、香料、甜味劑。
可用的潤滑劑為鋁、鈣、鎂和錫的硬脂酸鹽、硅酸鎂、硅氧烷類等。
流動調(diào)節(jié)劑可能的例子是滑石或膠體二氧化硅。
粘結(jié)劑是例如微晶纖維素。
崩解劑可以是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉。穩(wěn)定劑可以是抗壞血酸或維生素E。
可加入的填充劑有，例如，如氧化物或鎂、鋁、硅、鈦的碳酸鹽或碳酸鈣、磷酸鈣或磷酸鎂的無機填充劑，或如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇等的有機填充劑。
為劑型上色的染料的例子為鐵的氧化物、二氧化鈦、三苯甲烷染料、偶氮染料、喹啉染料、靛藍(lán)染料、類胡蘿卜素，用來減少透光度并節(jié)約染料的不透明劑如二氧化鈦或滑石。
本發(fā)明的劑型可包含任何需要緩釋的活性成份。
優(yōu)選使用的活性成份為食品增補劑或添加劑、維生素、礦物質(zhì)或微量元素，但特別優(yōu)選活性藥物成份。
上述各類藥物制劑的配制方法為，由傳統(tǒng)方法用活性藥物成份處理本發(fā)明所要求的化合物，并使用已知的和新型的活性成份。活性成份另外可來自任何指出的領(lǐng)域。
可以提到的例子如下
苯并二氮類、抗高血壓藥物、維生素、細(xì)胞生長抑制劑、麻醉劑、精神抑制藥、抗抑郁劑、抗菌素、抗霉菌劑、殺真菌劑、化學(xué)治療劑、泌尿科藥、防止血小板凝集劑、磺胺、解痙劑、激素、免疫球蛋白、血漿、甲狀腺治療藥、精神病藥物、抗帕金森氏病藥及其它抗運動機能亢進(jìn)劑、眼科藥物、神經(jīng)病藥物、鈣代謝調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛藥、降類脂劑、肝病治療劑、冠狀動脈治療劑、心臟病藥物、免疫治療藥、調(diào)節(jié)肽及其抑制劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、婦科藥、抗痛風(fēng)藥、纖維蛋白溶解劑、酶制品及運載蛋白、酶抑制劑、催吐藥、灌注助催化劑(perfusion promoters)、利尿劑、診斷劑、類皮質(zhì)激素、膽堿功能藥物、膽汁治療藥物、治哮喘藥、支氣管痙攣藥、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、動脈硬化治療劑、消炎藥、抗凝血劑、抗高血壓藥、抗高血糖藥、抗纖維蛋白溶解藥、鎮(zhèn)癲癇劑、止吐劑、解毒劑、抗糖尿病藥、抗心律失常藥、抗貧血藥、抗過敏藥、驅(qū)腸蟲劑、鎮(zhèn)痛藥、復(fù)蘇藥、醛甾酮拮抗劑和減肥藥物等。
片劑的形狀可以在寬范圍內(nèi)變化。因而，可以生產(chǎn)雙凸面、雙平面的、圓的或多邊形的片劑，此外也可以是橢圓形或足球形狀的。片劑尺寸的上限是由可吞咽性決定，而下限是由設(shè)備的設(shè)計限決定。傳統(tǒng)片劑尺寸為，其直徑在1到16mm之間，優(yōu)選2到13mm之間。
也可生產(chǎn)雙層或多層的片劑，其中的一層含有全部劑量的活性成分或至少絕大部分的活性成份，而另一層含有絕大部分的聚乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮的組合物。通過這種途徑有可能另外影響活性成份的釋出。甚至可以將兩種或更多的活性成份全部或大部分分別加入不同層，有可能使其以不同的速度釋出。
在一個生產(chǎn)壓涂片劑的特定實施方案中，片劑的芯含有相當(dāng)大量或甚至可以是全部劑量的活性成份，而包衣則由大量的聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮組合物組成。這起到了顯著的緩釋作用。這種構(gòu)型尤其適用于極易溶于水而且要求非常緩慢釋放的活性成份。
本發(fā)明的片劑還可用熔融擠出和后續(xù)的砑光方法來制造。
可以按照傳統(tǒng)的方法給片劑敷上包衣膜。這種包衣可以溶解于水，這時它僅僅是用來改善外觀或掩蔽不悅的氣味或味道。但它也可以不溶解于水，這時包衣就是進(jìn)一步降低活性成份釋出。如果要求活性成份在很長的期限內(nèi)發(fā)揮作用，這種處理是非常必要的。從理論上講，可以采用任何藥物學(xué)上所允許的包衣材料，例如羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat 603或606，由Shin-Etsu生產(chǎn))、羥丙基纖維素、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、甲基丙烯酸銨共聚物(USP)、C型甲基丙烯酸(USP)、甲基丙烯酸丁酯/2-二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮等。
下述實施例的目的在于詳細(xì)闡述本發(fā)明，但并非要將本發(fā)明局限于此。
實施例1加入copolyvidone(KollidonVA 64)的咖啡因片劑片劑混合物(A)由320g咖啡因，320g聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮之比為8∶2的配制混合物(=KollidonSR)，以及3.2g的硬脂酸鎂組成；片劑混合物(B)由320g咖啡因，320g聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮之比為8∶2的配制混合物，80g KollidonVA 64(比例為6∶4的乙酸乙烯酯與乙烯吡咯烷酮的共聚物)，以及3.6g的硬脂酸鎂組成；片劑混合物(C)由320g咖啡因，360g聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮之比為8∶2的配制混合物，160g KollidonVA64，以及4.2g的硬脂酸鎂組成；將各種粉狀成份過800μm篩，在Turbula混合器中混合10分鐘。將各個片劑(10mm，圓形、雙平面，帶有斜面邊緣)在一偏心式壓機(Korsch EKO)中以18kN的壓力壓制。
用Krmer片劑試驗機(HAT-TMB)測定硬度，用Erweka脆度計測定脆度；在Erweka DT80釋放裝置中用USP ⅩⅩⅣ方法進(jìn)行釋放測試，槳葉方法，50rpm,0.08N的HCl介質(zhì)中0-2小時，然后用磷酸鹽緩沖溶液調(diào)節(jié)至pH6.8。表1各批片劑的組成[mg]
表2
KollidonVA 64的加入提高了釋放速度，而且改善了機械特性。
實施例2加入羥丙基甲基纖維素(MethoeelK 100M)的咖啡因片劑片劑混合物(A)參見實施例1。片劑混合物(D)由320g咖啡因，320g比例為8∶2的聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物(=KollidonSR),20g的MethocelK 100M，以及3.3g的硬脂酸鎂組成；片劑混合物(E)由320g咖啡因，20g的Methocel K 100M和1.7g的硬脂酸鎂組成。
將各種粉狀成份過800μm篩，在Turbula混合器中混合10分鐘。將各個片劑(10mm，圓形、雙平面，帶有斜面邊緣)在一偏心式壓機(Korsch EKO)中以18kN的壓力壓制。
用Krmer片劑試驗機(HAT-TMB)測定硬度，用Erweka脆度計測定脆度；在Erweka DT80釋放裝置中用USP ⅩⅩⅣ方法進(jìn)行釋放測試，槳葉方法，50rpm,0.08N的HCl介質(zhì)中0-2小時，然后用磷酸鹽緩沖溶液調(diào)節(jié)至pH6.8。
表3各批片劑組成[mg]
表4
即使加入少量的MethocelK 100M也可降低釋放速度，并且表現(xiàn)出良好的機械特性。僅含有10mg MethocelK100M的片劑無緩釋作用。
實施例3加入羥丙基甲基纖維素(MethocelK 100M)的二氯苯胺苯乙酸片片劑混合物(F)由200g二氯苯胺苯乙酸鈉，200g聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮之比為8∶2的配制混合物(=KollidonSR),6g硬脂酸鎂組成；片劑混合物(G)由200g二氯苯胺苯乙酸，200g聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮之比為8∶2的配制混合物，40gMethocelK100M以及6.0g硬脂酸鎂組成；片劑混合物(H)由200g二氯苯胺苯乙酸鈉，200g聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮之比為8∶2的配制混合物，100g MethocelK 100M，以及6.0g的硬脂酸鎂組成。
片劑混合物(Ⅰ)由200g二氯苯胺苯乙酸鈉，200g MethocelK100M，以及6.0g的硬脂酸鎂組成。
將各種粉狀成份過800μm篩，在Turbula混合器中混合10分鐘。將各個片劑(8mm，圓形、雙平面，帶有斜面邊緣)在一旋轉(zhuǎn)式壓機(Korsch PH106)中以10kN的壓力壓制。
用Krmer片劑試驗機(HAT-TMB)測定硬度，用Erweka脆度計測定脆度；在Erweka DT80釋放裝置中用USP ⅩⅩⅣ方法進(jìn)行釋放測試，槳葉方法，50rpm，在pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液中0～16小時。
表5各批片劑組成[mg]
表6
盡管Methocel本身實際上對二氯苯胺苯乙酸沒有緩釋作用，但是MethocelK 100M可以增強聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物的緩釋作用。將它們結(jié)合使用比單獨使用各個組份的機械特性要好。
實施例4加入甲基羥乙基纖維素(TyloseM6)的咖啡因片劑片劑混合物(A)參見實施例1。片劑混合物(K)由320g咖啡因，320g聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮之比為8∶2的配制混合物(=KollidonSR),80g TyloseM6以及3.6g硬脂酸鎂組成。
將各種粉狀成份過800μm篩，在Turbula混合器中混合10分鐘。將各個片劑(10mm，圓形、雙平面，帶有斜面邊緣)在一偏心式壓機(Korsch EKO)中以18kN的壓力壓制。
用Krmer片劑試驗機(HAT-TMB)測定硬度，用Erweka脆度計測定脆度；在Erweka DT80釋放裝置中用USP ⅩⅩⅣ方法進(jìn)行釋放測試，槳葉方法，50rpm,0.08N的HCl介質(zhì)中0-2小時，然后用磷酸鹽緩沖溶液調(diào)節(jié)至pH6.8。
表7各批片劑組成[mg]
表8
加入少量Tylose降低了釋放速度，并且顯著改善了機械特性。
實施例5加入硬脂酸的咖啡因片劑片劑混合物(A)參見實施例1。片劑混合物(L)由320g咖啡因，320g聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮之比為8∶2的配制混合物(=KollidonSR),40g硬脂酸以及3.6g硬脂酸鎂組成。
將各種粉狀成份過800μm篩，在Turbula混合器中混合10分鐘。將各個片劑(10mm，圓形、雙平面，帶有斜面邊緣)在一偏心式壓機(Korsch EKO)中以18kN的壓力壓制。
用Krmer片劑試驗機(HAT-TMB)測定硬度，用Erweka脆度計測定脆度；在Erweka DT80釋放裝置中用USP ⅩⅩⅣ方法進(jìn)行釋放測試，槳葉方法，50rpm,0.08N的HCl介質(zhì)中0-2小時，然后用磷酸鹽緩沖溶液調(diào)節(jié)至pH6.8。表9各批片劑組成[mg]
表10
加入少量硬脂酸顯著降低了活性成份的釋放速度。
實施例6加入甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(KollicoatMAE 100 P)的心得安片劑片劑混合物(M)由320g心得安鹽酸鹽，320g聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮之比為8∶2的配制混合物(=KolldionSR)，以及6.4g硬脂酸鎂組成；片劑混合物(N)由320g心得安鹽酸鹽，320g聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮之比為8∶2的配制混合物，80gKollicoatMAE 100 P以及7.2g硬脂酸鎂組成。
將各種粉狀成份過800μm篩，在Turbula混合器中混合10分鐘。將各個片劑(10mm，圓形、雙平面，帶有斜面邊緣)在一轉(zhuǎn)子式壓機(Korsch PH106)中以18kN的壓力壓制。
用Krmer片劑試驗機(HAT-TMB)測定硬度，用Erweka脆度計測定脆度；在Erweka DT80釋放裝置中用USP ⅩⅩⅣ方法進(jìn)行釋放測試，槳葉方法，50rpm,0.08N的HCl介質(zhì)中0-2小時，然后用磷酸鹽緩沖溶液調(diào)節(jié)至pH6.8。
表11各批片劑組成[mg]
表12
加入KollicoatMAE 100 P改善了機械特性并降低了釋放速度。
權(quán)利要求
1．一種對活性成份具有緩釋作用且具有高的機械穩(wěn)定性的口服劑型，它包含a)一種或多種活性成份b)聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物c)水溶性聚合物或低分子或高分子量親油添加劑d)以及其它傳統(tǒng)賦形劑。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的口服劑型，其中聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的比例為6∶4到9∶1。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的口服劑型，其中采用了一種聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮之比為8∶2的配制混合物。
4．根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的口服劑型，其為片劑、擠出物、丸劑或粒劑。
5．根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的口服劑型，其中口服劑型上施加了一層水溶性或水不溶性的緩釋包衣。
6．根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的口服劑型，其中水溶性或親油聚合物選自聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物，優(yōu)選聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物或麥芽糖糊精，以及它們的鹽。
7．根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的口服劑型，其中水溶性溶脹聚合物選自藻酸酯、果膠、半乳甘露聚糖、角叉菜聚糖、葡聚糖、凝膠多糖、水溶性多糖、膠凝多糖、殼多糖、明膠、黃原膠、半纖維素、如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素等纖維素衍生物、如羧甲基淀粉、降解淀粉等淀粉衍生物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物，以及它們的鹽。
8．根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的口服劑型，其中親油添加劑選自諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸-鄰苯二甲酸纖維素、乙酸-琥珀酸纖維素、乙酸-鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸-琥珀酸羥丙甲基纖維素的纖維素衍生物、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物、尤其是甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物、A型和B型甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、特別是甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、如十八烷醇的脂肪醇、如十八烷酸的脂肪酸、脂肪酸酯和脂肪醇酯、甘油酯、石蠟、卵磷脂。
9．根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的口服劑型，其可以由直接壓制、擠出、熔融擠出、壓丸、壓縮、濕法造粒等方法制造。
10．根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的口服劑型，其中采用粘結(jié)劑、膨脹劑/填充劑、崩解劑、潤滑劑、流動調(diào)節(jié)劑、染料、如抗氧化劑等穩(wěn)定劑、增濕劑、防腐劑、釋放劑、香料、甜味劑作為傳統(tǒng)的賦形劑。
11．根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的口服劑型，其中聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物的量以片劑總重量計為10到80％。
12．根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的口服劑型，其中水溶性聚合物和/或親油添加劑的量以片劑總重量計為1至40％。
13．根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的口服劑型，其中采用羥丙基甲基纖維素作為水溶性聚合物。
14．根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的口服劑型，其中采用聚乙烯吡咯烷酮或乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物作為水溶性聚合物。
15．根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的口服劑型，其是一種其芯富含活性成份的壓力涂敷的片劑。
16．根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的口服劑型，其中所含的活性成份包括食品增補劑或添加劑、維生素、礦物質(zhì)或微量元素或活性藥物成份。
17．根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的口服劑型，其包含活性藥物成份作為活性成份。
18．根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的劑型，其中活性成份選自苯并二氮類、抗高血壓藥物、維生素、細(xì)胞生長抑制劑、麻醉劑、精神抑制藥、抗抑郁劑、抗菌素、抗霉菌劑、殺真菌劑、化學(xué)治療劑、泌尿科藥、防止血小板凝集劑、磺胺、解痙劑、激素、免疫球蛋白、血漿、甲狀腺治療藥、精神病藥物、抗帕金森氏病藥及其它抗運動機能亢進(jìn)劑、眼科藥物、神經(jīng)病藥物、鈣代謝調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛藥、降類脂劑、肝治療劑、冠狀動脈治療劑、心臟病藥物、免疫治療藥、調(diào)節(jié)肽及其抑制劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、婦科藥、抗痛風(fēng)藥、纖維蛋白溶解劑、酶制品及運載蛋白、酶抑制劑、催吐藥、灌注助催化劑、利尿劑、診斷劑、類皮質(zhì)激素、膽堿功能藥物、膽汁治療藥物、治哮喘藥、支氣管痙攣藥、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、動脈硬化治療劑、消炎藥、抗凝血劑、抗高血壓藥、抗高血糖藥、抗纖維蛋白溶解藥、鎮(zhèn)癲癇劑、止吐劑、解毒劑、抗糖尿病藥、抗心律失常藥、抗貧血藥、抗過敏藥、驅(qū)腸蟲劑、鎮(zhèn)痛藥、復(fù)蘇藥、醛甾酮拮抗劑和減肥藥物等。
19．一種用于活性成份緩釋的藥物，它是一種根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項所述的口服劑型。
20．根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的口服劑型在制備具有活性成份緩釋作用的藥物中的應(yīng)用。
21．根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的口服劑型在用于活性成份緩釋中的應(yīng)用，其中活性成份為食品增補劑或添加劑、維生素、礦物質(zhì)或微量元素。
全文摘要
本發(fā)明涉及對活性成份起緩釋作用的，并且同時具有良好的機械穩(wěn)定性的口服劑型，其包含a)一種或多種活性成份；b)聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物；c)水溶性聚合物或低分子或高分子量親油添加劑；d)以及其它傳統(tǒng)賦形劑。本發(fā)明還涉及該口服劑型的用途和制備。
文檔編號A61K47/12GK1316242SQ0111216
公開日2001年10月10日 申請日期2001年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月29日
發(fā)明者K·科爾特, M·舍恩黑爾, H·阿舍爾 申請人:Basf公司