專利名稱：制備6,6－二甲基庚－1－烯－4－炔－3－醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇的技術(shù)上得到改進(jìn)的化學(xué)方法。該化合物是生產(chǎn)廣泛使用的抗真菌藥-特比萘芬的重要中間體。
歐洲專利EP24,587描述了下列方法使叔丁基乙炔在-20℃下與丁基鋰反應(yīng)，將反應(yīng)混合物冷卻至-75℃并使其與丙烯醛反應(yīng)而得到6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇。
用三溴化磷在氫溴酸中處理形成的6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇得到1-溴-6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔的Z和E異構(gòu)體混合物。通常所得異構(gòu)體比例Z∶E為約1∶2-1∶3。
◆用N-甲基-N-(1-萘基甲基)胺處理該溴化物(異構(gòu)體混合物)得到特比萘芬。
該方法如下列方案1所示。
方案1 第二種方法描述于西班牙專利ES550,015中，其使用類似的原料。該方法如下所述◆使1-溴-6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔與過量的甲基胺反應(yīng)，形成N-甲基-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)胺。
◆使所述胺與1-氯甲基萘反應(yīng)，形成特比萘芬。
該方法如下列方案2所示。
方案2 該第二方法使用相同的前體，即6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇來制備所需溴化物。
氯代類似物即1-氯-6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔的合成描述于歐洲專利EP341,048中。在該專利中描述了下列合成◆使叔丁基乙炔在-40℃或更低溫度下與丁基鋰反應(yīng)，將反應(yīng)混合物用丙烯醛在-40℃或更低溫度下冷卻，然后在-50℃下進(jìn)一步陳化反應(yīng)混合物30分鐘，得到6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇。
◆用亞硫酰氯(在催化量的DMF存在下)處理形成的6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇，得到1-氯-6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔(未指明Z和E異構(gòu)體的比例)。
方案3給出了反應(yīng)式。本發(fā)明并不涉及特比萘芬的制備。它將該氯化物用于其他目的。
方案3 發(fā)明詳述由現(xiàn)有技術(shù)可見，制造特比萘芬所需的關(guān)鍵中間體-6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇的制備具有兩個(gè)特征。首先，它使用丁基鋰來產(chǎn)生與丙烯醛縮合所需的叔丁基乙炔化物。其次，縮合在低溫下進(jìn)行(一個(gè)文獻(xiàn)中為-75℃，另一個(gè)文獻(xiàn)中為-40℃或更低)。
盡管這兩個(gè)要求可以在工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)中得到滿足，但它們不能被認(rèn)為是所希望的。丁基鋰大量工業(yè)有售，但它是高度危險(xiǎn)的物質(zhì)。通常將其制成15％的己烷溶液。然而這是一種自燃物質(zhì)，能在空氣中自發(fā)燃燒(且己烷的存在使這種情況變得甚至更糟)，且對(duì)空氣和水分極度敏感。因此丁基鋰的處理是一件困難且危險(xiǎn)的任務(wù)。該物質(zhì)的運(yùn)輸也因嚴(yán)格的規(guī)定而成問題。
有關(guān)叔丁基乙炔化物與丙烯醛的縮合的文獻(xiàn)中列舉的溫度大大低于化學(xué)工業(yè)中所謂的普通溫度范圍。0℃至-15℃的溫度通常可以在化學(xué)工業(yè)中使用常規(guī)的技術(shù)達(dá)到。在-40℃或更低溫度下操作是可能的且技術(shù)上可行。然而必須構(gòu)造特殊的設(shè)備且現(xiàn)有的操作費(fèi)時(shí)和昂貴。
為產(chǎn)生叔丁基乙炔化物而用其他試劑代替不希望的丁基鋰的嘗試已經(jīng)證明是一個(gè)重要問題。我們已經(jīng)嘗試了幾種有機(jī)金屬化合物和其他合適的試劑，但發(fā)現(xiàn)這些試劑導(dǎo)致丙烯醛快速聚合。幾乎沒有形成所需產(chǎn)物6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇。因此，使用氨基鈉、二異丙基氨基鈉、氫化鈉和氫化鈣是無效的。相反卻形成丙烯醛的聚合物。令人驚奇的是，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)叔丁基乙炔化物與丙烯醛之間的反應(yīng)可以用由叔丁基乙炔與格利雅型有機(jī)鎂化合物制成的乙炔化物進(jìn)行，該格利雅型有機(jī)鎂化合物具有通式RMgX，其中R為烷基或芳基且X為選自氯、溴和碘的鹵原子。尤其優(yōu)選的有機(jī)鎂化合物為乙基溴化鎂。
使在醚或甲苯-四氫呋喃混合物中制備的乙基溴化鎂與叔丁基乙炔反應(yīng)。放出乙烷并形成叔丁基乙炔化物。該反應(yīng)在稍微升高的溫度(至多40℃)下進(jìn)行幾個(gè)小時(shí)。下一步在低溫(-40℃或更低或-75℃)下進(jìn)行。對(duì)任何本領(lǐng)域熟練的化學(xué)家來說，這些低溫似乎是正確的條件。一方面，這些反應(yīng)通常在這些條件下進(jìn)行，另一方面，為避免丙烯醛的聚合需要降低溫度。該化學(xué)物質(zhì)的特征在于在幾乎任何條件下都具有聚合的傾向。為了降低該傾向，工業(yè)丙烯醛通常含有少量氫醌。兩個(gè)大化學(xué)公司(EP24,587中記載的Sandoz和EP341,048中記載的Sumitomo)選擇在非常低的溫度下操作并不令人驚奇。完全令我們震驚的是，我們發(fā)現(xiàn)在叔丁基乙炔與格利雅試劑(優(yōu)選乙基溴化鎂)的反應(yīng)中形成的乙炔化物與丙烯醛之間的反應(yīng)可以在-40℃至+20℃，優(yōu)選0℃至5℃的溫度范圍內(nèi)同樣充分地進(jìn)行，而不會(huì)出現(xiàn)顯著的丙烯醛聚合。這使得所需產(chǎn)物6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇具有高產(chǎn)率。
本發(fā)明的重要性在于兩個(gè)事實(shí)。首先，本發(fā)明可以無需使用有害且難以處理的丁基鋰來生產(chǎn)6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇。其次，該方法可以使用常規(guī)的設(shè)備進(jìn)行而無需特殊、制造昂貴且難以使用的專用生產(chǎn)系統(tǒng)。
鑒于上述結(jié)果，我們重復(fù)了EP24,587所述的程序，但在約0℃而不是該文獻(xiàn)中的-75℃加入丙烯醛。令我們震驚的是，我們發(fā)現(xiàn)叔丁基乙炔化鋰與丙烯醛之間的反應(yīng)即便在我們所用的較高溫度下也進(jìn)行得很充分。文獻(xiàn)報(bào)道的6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇產(chǎn)率為64％，但我們發(fā)現(xiàn)我們的程序給出了60.5％的類似產(chǎn)率(餾出物)。在約0℃下操作的技術(shù)優(yōu)點(diǎn)應(yīng)該再次得到強(qiáng)調(diào)。
我們還嘗試使用金屬鋰進(jìn)行該反應(yīng)以產(chǎn)生乙炔化物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管鋰與叔丁基乙炔的反應(yīng)慢，但可以在20-60℃的溫度范圍成功進(jìn)行。下一步(與丙烯醛的反應(yīng))在約0℃下進(jìn)行且很平穩(wěn)。
本發(fā)明下面將參照某些優(yōu)選實(shí)施方案在下列實(shí)施例中進(jìn)行描述，以使本發(fā)明的各個(gè)方面可以得到更充分的理解，但并不意欲將本發(fā)明限制到這些特定的實(shí)施方案。相反卻意欲覆蓋可能落入由所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明范圍內(nèi)的所有變化、改變和等價(jià)物。因此，包括優(yōu)選實(shí)施方案的下列實(shí)施例將用于說明本發(fā)明的實(shí)施，應(yīng)理解的是所示詳情是作為舉例和僅用于對(duì)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的示例性討論，且用于對(duì)制造程序以及本發(fā)明原理和構(gòu)思提供最有用和最易理解的說明。實(shí)施例1在干燥的惰性氣氛下將鎂(6.4克，0.26摩爾)與痕量碘一起加熱直到放出棕色蒸氣(約60℃)。將其冷卻到室溫并加入甲苯(300毫升)和四氫呋喃(30毫升)。將混合物加熱到45-50℃并滴加乙基溴(30克，0.26摩爾)和甲苯(30毫升)的混合物。將混合物在50℃下攪拌，直到所有鎂被實(shí)際消耗掉。冷卻混合物并逐步加入與甲苯(20毫升)混合的叔丁基乙炔(20克，0.24摩爾)的混合物。將混合物在30-40℃下攪拌4-6小時(shí)。反應(yīng)的進(jìn)程可以通過乙烷的放出而監(jiān)測。將反應(yīng)混合物冷卻到0-5℃并在1小時(shí)內(nèi)逐步加入用甲苯(20毫升)稀釋的丙烯醛(用氫醌穩(wěn)定)(14克，0.25摩爾)的混合物。將混合物加熱到室溫并攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物用氯化銨溶液猝滅。分離各相。有機(jī)相用甲苯萃取(3×50毫升)。合并的有機(jī)相用水洗滌至中性。干燥溶液并汽提溶劑。得到粗產(chǎn)物(20.2克，65％產(chǎn)率)。蒸餾粗產(chǎn)物(在12毫巴下的沸點(diǎn)為68-69.5℃)得到純6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇(16.1克，48％)。實(shí)施例2使用正丙基溴代替乙基溴重復(fù)實(shí)施例1的程序。得到類似純度的6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇(14.9克)。實(shí)施例3
在0℃下經(jīng)70分鐘將丁基鋰的1.6M己烷溶液(106.2毫升，0.17摩爾)滴加到叔丁基乙炔(13.3克，0.162摩爾)和四氫呋喃(133.1毫升)的混合物中。在0℃下經(jīng)45分鐘將新蒸丙烯醛(10克，0.17摩爾)在四氫呋喃(26.6毫升)中的溶液加入反應(yīng)混合物中。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌40分鐘。進(jìn)一步在室溫下攪拌18小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液(45毫升)。使用10％硫酸(約85毫升)將反應(yīng)混合物調(diào)至pH6。減壓蒸發(fā)四氫呋喃。殘余物用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗滌并干燥。除去二氯甲烷得到粗產(chǎn)物(20.1克，90％產(chǎn)率)。通過蒸餾得到純的6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇。在24毫巴下的沸點(diǎn)為83℃。得到13.5克產(chǎn)物(60.6％產(chǎn)率)。實(shí)施例4在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)和0℃下將金屬鋰(0.667克，0.096摩爾)加入叔丁基乙炔(9.94克，0.121摩爾)和四氫呋喃(75毫升)的混合物中。經(jīng)5小時(shí)將該混合物加熱到40℃并在室溫下保持24小時(shí)。鋰幾乎完全消耗掉。加入第二批的叔丁基乙炔(9.94克，0.121摩爾)并將反應(yīng)混合物攪拌21小時(shí)。將混合物冷卻至0℃并在30分鐘內(nèi)逐步加入新蒸丙烯醛(6.634克，0.118摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液?；旌衔镌?℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。加入異丙醇(6毫升)以猝滅殘余的鋰。使用飽和氯化銨水溶液(30毫升)在0℃下猝滅混合物。使用10％硫酸(約45毫升)將pH調(diào)為6。蒸發(fā)四氫呋喃和過量的叔丁基乙炔并用二氯甲烷萃取混合物3次(每次70毫升)。有機(jī)相用水洗滌(2×20毫升)，干燥并蒸發(fā)溶劑，得到10.2克幾乎純凈的6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇(73.9％產(chǎn)率)。實(shí)施例5在氮?dú)獗Ｗo(hù)和40℃下經(jīng)90分鐘將叔丁基乙炔(6.9克，0.084摩爾)和四氫呋喃(15毫升)的混合物加入苯基溴化鎂在四氫呋喃中的1M溶液(80毫升，0.08摩爾)中。反應(yīng)混合物在40℃下攪拌3小時(shí)并在室溫下放置一夜。冷卻到0℃后，在1小時(shí)內(nèi)加入與四氫呋喃(6毫升)混合的新蒸丙烯醛(4.54克，0.081摩爾)。繼續(xù)在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物冷卻至0℃并緩慢加入氯化銨在水(30毫升)中的飽和溶液。然后使用10％硫酸(42毫升)將pH調(diào)節(jié)至6。蒸發(fā)有機(jī)揮發(fā)物。殘余物用二氯甲烷萃取(3×70毫升)。有機(jī)相用水(100毫升)洗滌，干燥并蒸發(fā)溶劑?；旌衔锏腉C分析表明存在相似量的6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇和3-苯基-3-羥基丙烯。后一產(chǎn)物由苯基溴化鎂與丙烯醛的1，2加成形成。
對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說顯而易見的是，本發(fā)明并不限于前述例舉實(shí)施例的細(xì)節(jié)且本發(fā)明可以在不背離其實(shí)質(zhì)的條件下以其他特定方式實(shí)施，因此希望將本發(fā)明的實(shí)施方案和實(shí)施例全面看作示例性的而非限制性的，同時(shí)應(yīng)參考后附的權(quán)利要求書而不是前述說明，而且所有落入權(quán)利要求書的等價(jià)物含義和范圍內(nèi)的變化因此也意欲包含于其中。
權(quán)利要求
1.一種制備6，6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇的方法，包括—使叔丁基乙炔與選自有機(jī)金屬化合物和金屬鋰的質(zhì)子提取劑反應(yīng)，形成叔丁基乙炔化物；—使所述乙炔化物與丙烯醛在-40℃至+20℃的溫度下反應(yīng)；—猝滅反應(yīng)混合物；和—分離產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機(jī)金屬化合物選自格利雅試劑、鎂化合物和鋰化合物。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機(jī)金屬化合物為式R1MgX的格利雅試劑，其中R1為烷基或芳基且X為氯、溴或碘。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機(jī)金屬化合物為乙基溴化鎂。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機(jī)金屬化合物由式R2Li表示，其中R2為烷基或芳基。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機(jī)金屬化合物為丁基鋰。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中丙烯醛在-20℃至+10℃的溫度范圍下加入。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中丙烯醛在0℃至5℃的溫度范圍下加入。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備6，6－二甲基庚－1－烯－4－炔－3－醇的方法，包括使叔丁基乙炔與選自有機(jī)金屬化合物和金屬鋰的質(zhì)子提取劑反應(yīng)以形成叔丁基乙炔化物，使該乙炔化物與丙烯醛在－40℃至+20℃的溫度下反應(yīng)，猝滅反應(yīng)混合物并分離產(chǎn)物。
文檔編號(hào)C07C33/00GK1432552SQ02100088
公開日2003年7月30日 申請(qǐng)日期2002年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月17日
發(fā)明者J·卡斯皮, O·弗瑞德曼, E·達(dá)隆 申請(qǐng)人:凱瑪吉斯有限公司