專利名稱：一種阿莫西林鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及西藥的合成方法，特別是一種阿莫西林鈉的制備方法。
阿莫西林鈉鹽的生產(chǎn)方法有兩種，一種是將阿莫西林三水酸化合物懸于水中或水與異丙醇的混合液中，加入氫氧化鈉溶液使其溶解，通過凍干或噴霧干燥分離出鈉鹽，此方法存在著產(chǎn)品含量低，降解物質(zhì)含量高，產(chǎn)品易產(chǎn)生過敏等方面的不足；另一種方法是沉淀法，即將溶有異辛酸鈉的溶劑如異丙醇加到Amoxicillin的胺類有機溶劑如二丁胺中，此方法存在著所使用的二丁胺溶劑毒副作用較強，不利于工人勞動保護等不足。
本發(fā)明的目的是提供克服現(xiàn)有技術(shù)不足提供一種產(chǎn)品質(zhì)量高，后處理簡單的阿莫西林鈉的制備方法。
本發(fā)明的阿莫西林鈉的制備方法包括將阿莫西林三水酸先與三乙胺反應后進行純化，再與已純化好的異辛酸鈉反應，并結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥得到成品。
其中，所述阿莫西林三水酸與三乙胺反應是在無水甲醇、醋酸甲酯、異丙醇的存在下進行，待阿莫西林三水酸完全溶解后冷卻至0-5℃；其中，所述各原料的重量份數(shù)配比為阿莫西林三水酸 35份無水甲醇 77.4-9.5份三乙胺 24-26份醋酸甲酯 31.5-18.5份異丙醇 62.8-6.3份所述異辛酸鈉的純化包括將異辛酸鈉溶解在醋酸甲酯和無水甲醇的混合溶液中，經(jīng)過過濾得到濾液即得到純化的異辛酸鈉，并保存在18-22℃的溫度下；其中所述各原料的重量份數(shù)配比為異辛酸鈉21.5-23.5份醋酸甲酯8.9-12.5份無水甲醇148-152份所述異辛酸鈉的過濾可在預過濾器和無菌過濾器中進行，并用無水甲醇沖洗過濾時異辛酸鈉通過的地方，合并濾液和洗液。
所述阿莫西林三水酸與三乙胺的反應液的純化過程包括在反應液中加入活性炭，經(jīng)除炭過濾和無菌過濾，并用無水甲醇和異丙醇的混合液沖洗過濾時時反應液通過的地方，合并濾液和洗液，并保持溫度在13-27℃。
所述純化后的阿莫西林三水酸與純化好的異辛酸鈉的反應優(yōu)選以等摩爾量進行。
所述結(jié)晶過程是在-2-2℃溫度下，在80-120轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下攪拌80-100分鐘。
所述洗滌過程是將過濾得到的結(jié)晶用醋酸甲酯洗滌2-3次，得到純凈結(jié)晶物。
本發(fā)明的阿莫西林鈉制配方法制得的產(chǎn)品進行質(zhì)量研究試驗1、供試樣品本公司試制，批號010507，010508，0105092、對照樣品國內(nèi)某廠產(chǎn)品，批號0101053、實驗方法及項目按照中國藥典2000版阿莫西林鈉項下的各項要求，對供試品(三批)及對照樣品一批進行全項檢驗。
各項試驗結(jié)果見下表
結(jié)論質(zhì)量研究證明，本發(fā)明所制產(chǎn)品質(zhì)量完全達到中華人民共和國藥典2000版的要求，而且不低于被仿制品。
下面結(jié)合實施例來進一步描述本發(fā)明。
實施例一種阿莫西林鈉的制備方法，它包括將阿莫西林三水酸先與三乙胺反應后進行純化，再與已純化好的異辛酸鈉反應，并結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥得到成品。
其中，所述阿莫西林三水酸與三乙胺反應是在無水甲醇、醋酸甲酯、異丙醇的存在下進行，待阿莫西林三水酸完全溶解后冷卻至0-5℃；其中所述各原料的重量份數(shù)配比為阿莫西林三水酸35份三乙胺25份無水甲醇 40份異丙醇38份醋酸甲酯 25份所述異辛酸鈉的純化包括將異辛酸鈉溶解在醋酸甲酯和無水甲醇的混合溶液中，經(jīng)過濾得到濾液即得到純化的異辛酸鈉，并保存在18-22℃的溫度下其中，所述各原料的重量份數(shù)配比為異辛酸鈉 22.5份醋酸甲酯 12.5份無水甲醇 150份所述異辛酸鈉的過濾可在預過濾器和無菌過濾器中進行，并用無水甲醇沖洗過濾時異辛酸鈉通過的地方，合并濾液和洗液。
所述阿莫西林三水酸與三乙胺的反應液的純化過程包括在反應液中加入活性炭，經(jīng)除炭過濾和無菌過濾，并用無水甲醇和異丙醇的混合液沖洗過濾時反應液通過的地方，合并濾液和洗液，并保持溫度在15℃。
所述結(jié)晶過程是在0℃溫度下，在100轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下攪拌80-100分鐘。
所述洗滌過程是將過濾得到的結(jié)晶用醋酸甲酯洗滌2次，得到純凈結(jié)晶物。
具體過程是將異辛酸鈉溶解在醋酸甲酯和無水甲醇的混合液中，經(jīng)預過濾器和無菌過濾器過濾，并用10L無水甲醇預洗過濾器，濾液和洗液一同進入無菌室高位罐待用，維持溫度為20℃。
將三水酸溶解在無水甲醇、異丙醇、三乙胺和醋酸甲酯的混合溶液中，待溶解完全后冷卻到3℃，加活性炭適量，經(jīng)除炭過濾和無菌過濾，濾液進無菌室結(jié)晶罐，用無水甲醇和異丙醇和混合液預洗過濾器，保持結(jié)晶罐的溫度在15℃。
按照1∶1的異辛酸鈉與阿莫西林三水酸的摩爾比，將高位罐中的異辛酸鈉溶液隨著攪拌加入到結(jié)晶罐中，加入晶種，結(jié)晶開始生產(chǎn)，減慢攪拌速度，降溫至0℃，攪拌90分鐘。
將10L醋酸甲酯經(jīng)無菌過濾后進入無菌室高位罐待用，將結(jié)晶罐中的結(jié)晶過濾，用醋酸甲酯洗滌二次，濾液及洗液送回收，產(chǎn)品送干燥處干燥。
所述阿莫西林三水酸外觀呈白色或類白色結(jié)晶粉末，鑒別符合規(guī)定，含量≥95％(按無水物計算)，水分12-15％。
所述三乙胺外觀為無色澄清液體，含量≥95％，水分≤0.5％。
醋酸甲酯的外觀為無色透明液體，含量≥95％，水分≤0.3％。
無水甲醇的含量為≥99.7％，水分＜0.3％。
權(quán)利要求
1.一種阿莫西林的配制方法，其特征是包括將阿莫西林三水酸先與三乙胺反應后進行純化，再與純化好的異辛酸鈉反應，并經(jīng)結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥得到成品。
2.權(quán)利要求1所述的阿莫西林鈉的制備方法，其特征是所述阿莫西林三水酸與三乙胺的反應是在無水甲醇、異丙醇、醋酸甲酯的存在下進行，待阿莫西林三水酸完全溶解后冷卻至0-5℃；其中所述各原料的重量份數(shù)配比為阿莫西林三水酸35份無水甲醇 77.4-9.5份三乙胺24-26份異丙醇62.8-6.3份醋酸甲酯 31.5-18.5份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的阿莫西林鈉的制備方法，其特征是所述已純化好的異辛酸鈉通過以下步驟制得將異辛酸鈉溶解在醋酸甲酯和無水甲醇的混合溶液中，經(jīng)過濾得到濾液即得到純化的異辛酸鈉，并保存在18-22℃的溫度下；其中，所述各原料的重量份數(shù)配比為異辛酸鈉 21.5-23.5份醋酸甲酯 8.9-12.5份無水甲醇 148-152份。
4.如權(quán)利要求3所述的阿莫西林鈉的制備方法，其特征是所述異辛酸鈉的過濾可在預過濾器中和無菌過濾器中進行，并用無水甲醇沖洗過濾器時異辛酸鈉通過的地方，合并濾液和洗液。
5.如權(quán)利要求1所述的阿莫西林鈉的制備方法，其特征是所述阿莫西林三水酸與三乙胺的反應液的純化過程包括在反應液中加入活性炭，經(jīng)除炭過濾和無菌過濾，并用無水甲醇和異丙醇的混合液沖洗過濾時反應液通過的地方，合并濾液和洗液，并保持溫度在13-27℃。
6.如權(quán)利要求1所述的阿莫西林鈉的制備方法，其特征是所述結(jié)晶過程是在-2-2℃溫度下，在80-120轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下攪拌80-100分鐘。
7.如權(quán)利要求1所述的阿莫西林鈉的制備方法，其特征是所述洗滌過程是將過濾得到的結(jié)晶用醋酸甲酯洗滌2-3次，得到純凈結(jié)晶物。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法獲得的阿莫西林鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種西藥合成方法,具體是阿莫西林鈉的制備方法。該方法包括將阿莫西林三水酸先與三乙胺反應后進行純化,再與純化好的異辛酸鈉反應,并經(jīng)結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥得到成品。由本發(fā)明方法獲得的產(chǎn)品質(zhì)量高,后處理簡單。
文檔編號C07D499/68GK1362412SQ0210012
公開日2002年8月7日 申請日期2002年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月8日
發(fā)明者馮蘭春, 金志勇 申請人:河北張藥股份有限公司