專利名稱：二苯基氮雜環(huán)丁酮衍生物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥物和它們的用途的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及取代的二苯基氮雜環(huán)丁酮，它們的生理學上可接受的鹽和具有生理功能的衍生物。
已描述了二苯基氮雜環(huán)丁酮(如ezetimibe)和它們用于治療高脂血癥和動脈硬化和高膽固醇血癥的用途[參照Drugs of the Future 2000，25(7)679-685)]。
本發(fā)明的一個目的是提供其它具有治療學上可利用的降脂肪作用的化合物。具體地，本發(fā)明目的是發(fā)現(xiàn)新的化合物，該新化合物與現(xiàn)有技術(shù)所述的化合物相比吸收程度非常低。非常低的吸收理解為意指腸吸收小于10％，優(yōu)選小于或等于5％。具體地，該新化合物的吸收應該小于ezetimibe的吸收。吸收程度非常低的藥學活性化合物一般具有低得多的副作用。
因此，本發(fā)明涉及式I的化合物及其藥學上可接受的鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此獨立地為(C0-C30)-亞烷基-L，其中亞烷基中的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-或-NH-取代；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基或O-(C1-C6)-烷基，其中亞烷基中的一個、多個或所有氫可以被氟取代；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被以下基團取代至多兩次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中苯環(huán)可以被以下基團一至三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；L為 R7為甲基、乙基、丙基或丁基；R8為H、OH、NH2或NH-(C1-C6)-烷基；R9為甲基、乙基、丙基或丁基；R10為甲基、乙基、丙基或丁基；其中在每一種情況下基團R1-R6中至少一個基團必須意指(C0-C30)-亞烷基-L，其中亞烷基中的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-或-NH-取代。
優(yōu)選以下式I的化合物，其中基團R1-R6中至少一個基團意指(C0-C30)-亞烷基-L，其中亞烷基中的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-或-NH-取代。
特別優(yōu)選以下式I的化合物，其中基團R1或R3之一意指(C0-C30)-亞烷基-L，其中亞烷基中的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-或-NH-取代。
非常特別優(yōu)選以下式I的化合物，其中基團R1或R3之一意指-(CH2)0-1-NH-(C＝O)0-1-(C3-C25)-亞烷基-(C＝O)0-1-NH-L，其中亞烷基中的一個或多個碳原子可以被氧原子取代。
基團R1-R6之一與L基團優(yōu)選在L基團的環(huán)C的間位結(jié)合。
由于與起始或基體化合物相比在水中的溶解度增大，藥學上可接受的鹽特別適于醫(yī)藥應用。這些鹽應該具有藥學上可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明的化合物的適宜的藥學上可接受的酸加成鹽是諸如以下的無機酸的鹽鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，和諸如以下的有機酸的鹽乙酸，苯磺酸，苯甲酸，檸檬酸，乙磺酸，富馬酸，葡糖酸，乙醇酸，異連多硫酸，乳酸，乳糖酸，馬來酸，蘋果酸，甲磺酸，琥珀酸，對甲苯磺酸，酒石酸和三氟乙酸。對于醫(yī)藥目的，非常特別優(yōu)選使用氯化物鹽。適宜的藥學上可接受的堿鹽為銨鹽、堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)和堿土金屬鹽(如鎂和鈣鹽)。
本發(fā)明的范圍還包括具有藥學上不可接受陰離子的鹽，所述的鹽可以是制備或純化藥學上可接受的鹽和/或用于非治療應用如體外應用的有用的中間產(chǎn)物。
這里，術(shù)語“具有生理功能的衍生物”指在對哺乳動物，如人給藥時能夠(直接或間接地)形成這種化合物或其活性代謝物的本發(fā)明的化合物的任何生理學上可接受的衍生物，如酯。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明化合物的前藥。這種前藥可以在體內(nèi)代謝得到本發(fā)明的化合物。這些前藥本身可以有或可以沒有活性。
本發(fā)明的化合物還可以多種多晶型物形式存在，例如作為無定形或結(jié)晶多晶形物形式。本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明化合物的所有多晶物形式，這成為本發(fā)明的另一方面。
如本文所述，以下所有對“式(I)的化合物”的引證指上述式I的如本文所述，以下所有對“式(I)的化合物”的引證指上述式I的化合物、它們的鹽、溶劑化物和具有生理功能的衍生物。
式I的化合物和它們的藥學上可接受的鹽和具有生理功能的衍生物是用于治療脂類代謝受損，特別是高脂血癥的理想藥物。式I的化合物還適用于調(diào)節(jié)血清膽固醇濃度和預防與治療動脈硬化癥。
式(I)的化合物還可以與其它活性化合物聯(lián)合給藥。
實現(xiàn)目標生物效應所需的式(I)的化合物的數(shù)量取決于多種因素，例如所選擇的特定化合物、預期的應用、給藥模式和患者的臨床癥狀。一般來說，日劑量范圍為0.1mg-100mg(通常0.1mg-50mg)每天每千克體重，例如0.1-10mg/kg/天。例如，片劑或膠囊可以包含0.01-100mg，通常0.02-50mg。在藥學上可接受的鹽的情況下，上述的重量數(shù)據(jù)是基于由鹽衍生的二苯基-氮雜環(huán)丁酮離子的重量。對于上述癥狀的預防或治療，式(I)的化合物可以本身作為化合物使用，但優(yōu)選它們以含有可接受的載體的藥物組合物的形式存在。當然在與其它組合物組分相容的意義上所述載體必須是可接受的，且對患者的健康無害。載體可以是固體或液體或二者，并優(yōu)選與化合物一起制成單獨劑量，例如作為片劑，所述片劑可以包含0.05wt％-95wt％的活性化合物?？梢源嬖谄渌帉W活性物質(zhì)，包括其它式(I)的化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以由一種已知的藥學方法制備，所述方法基本上是將組分與藥學上可接受的載體和/或輔料混合。
本發(fā)明的藥物組合物是適于口服或經(jīng)口(如舌下)給藥的組合物，雖然最適宜的給藥方式在各種具體情況下取決于待治療的癥狀的性質(zhì)和嚴重程度和各種情況下所用的式(I)的化合物的類型。包衣制劑和包衣的延遲釋放制劑也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選耐酸和腸制劑。適宜的腸衣包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
用于口服的適宜的藥物化合物可以單獨單位存在如膠囊、扁囊劑、錠劑或片劑，所述劑型在每種情況下包含特定數(shù)量的式(I)的化合物；散劑或顆粒劑；在含水或非水液體中的溶液或懸浮液；或者水包油或油包水乳液。如上述，這些組合物可以根據(jù)任何適宜的制藥方法制備，所述制藥方法包括使活性化合物與載體(可以由一種或多種附加的組分組成)接觸。一般地，通過以下方法制備組合物一致而均勻地將活性化合物與液體和/或細分的固體載體混合，然后如果需要的話將產(chǎn)物成形。例如，可以通過對化合物的粉末或顆粒，如果需要的話與一種或多種附加的組分一起進行壓制或成形，從而制成片劑?？梢酝ㄟ^以下方法生產(chǎn)壓制的片劑將化合物壓制成自由流動的形式，如散劑或顆粒劑，如果需要的話在適宜的機器中與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或(許多)表面活性劑/分散劑混合。可以通過在適宜的機器中將被惰性液體稀釋劑弄濕的粉狀化合物成形從而生產(chǎn)成形片劑。
適于經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括含有式(I)的化合物和調(diào)味劑的錠劑、常規(guī)蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠，含有在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物的錠劑。
用于組合制劑的適宜的其它活性化合物是在Roten Liste 2001，Chapter 12中所述的所有抗糖尿病藥。它們尤其可以與本發(fā)明的式I的化合物結(jié)合以獲得協(xié)同增效作用?？梢酝ㄟ^將活性化合物單獨施用于患者或以包含在藥劑中的多種活性化合物的組合制劑的形式給藥。
抗糖尿病藥包括胰島素和胰島素衍生物，如Lantus或HMR 1964，GLP-1衍生物，如Novo Nordisk A/S在WO 98/08871中公開的物質(zhì)，和口服降血糖活性化合物。
口服降血糖活性化合物優(yōu)選包括磺酰脲、雙胍、氯茴苯酸、噁二唑啉二酮、噻唑烷二酮、葡糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動劑、鉀通道開放劑(如由Novo Nordisk A/S在WO 97/26265和WO99/03861中公開的物質(zhì))、胰島素增敏劑、在刺激糖質(zhì)新生和/或肝糖分解中涉及的肝酶抑制劑、葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑、調(diào)節(jié)脂類代謝的化合物如抗高血脂活性化合物和抗血脂活性化合物、減少食物攝取的化合物、PPAR和PXR激動劑以及作用于β細胞的ATP依賴性鉀通道的活性化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與HMGCoA還原酶抑制劑如辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐它汀(lovastatin)、阿妥伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與膽固醇吸收抑制劑如ezetimibe、替奎安、pamaqueside聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與PPAR-γ激動劑如羅格列酮(rosiglitazone)、毗格列酮(pioglitazone)、JTT-501、GI 262570聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與PPAR-α激動劑如GW9578、GW7647聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與混合的PPAR-α/γ激動劑如GW1536、AVE8042、AVE8134、AVE0847聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與貝特(fibrate)如非諾貝特(fenofibrate)、氯貝特(clofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與MTP抑制劑如Bay13-9952、BMS-201038、R-103757聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與膽汁酸吸收抑制劑如HMR1453聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與CETP抑制劑如Bay194789聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與聚合膽汁酸吸附劑如考來烯胺(cholestyr amine)、colesolvam聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與LDL受體誘導劑如HMR1171、HMR1586聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與ACAT抑制劑如阿伐麥布(avasimibe)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與抗氧劑如OPC-14117聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑如NO-1886聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與ATP檸檬酸裂解酶抑制劑如SB-204990聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與角鯊烯合成酶抑制劑如BMS-188494聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑如Cl-1027或煙酸聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與脂肪酶抑制劑如奧利司他(orlistat)聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物與胰島素聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，式I的化合物與磺酰脲如甲磺丁脲、優(yōu)降糖、格列甲嗪或格列齊特(gliclazid)聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，式I的化合物與雙胍如二甲雙胍聯(lián)合給藥。
在另一個實施方案中，式I的化合物與氯茴苯酸如瑞格列奈(repaglinide)聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，式I的化合物與噻唑烷二酮如曲格列酮(troglitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)、毗格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)或Dr.Reddy′s Research Foundation在WO97141097公開的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，式I的化合物與α-葡糖苷酶抑制劑如米格列醇(Miglitol)或拜糖平(acarbose)聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，式I的化合物與作用于β細胞的ATP依賴性鉀通道的活性化合物，如甲磺丁脲、優(yōu)降糖、格列甲嗪、格列吡嗪(gliazlde)或瑞格列奈(repaglinide)聯(lián)合給藥。
在一個實施方案中，式I的化合物與多于一種的上述化合物聯(lián)合給藥，例如與磺酰脲和二甲雙胍、磺酰脲和拜糖平(acarbose)、瑞格列奈(repaglinide)和二甲雙胍、胰島素和磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮(troglitazone)、胰島素和洛伐它汀(lovastatin)等聯(lián)合給藥。
在另一個實施方案中，式I的化合物與CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、食欲素(orexin)激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRF BP激動劑、urocortin激動劑、β3-激動劑、MSH(黑素細胞刺激激素)激動劑、CCK激動劑、血清素再攝取抑制劑、混合血清素和去甲腎上腺素能化合物、5HT激動劑、蛙皮素激動劑、甘丙肽拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯(lián)蛋白2-或3調(diào)節(jié)劑、肥胖蛋白(leptin)激動劑、DA激動劑(溴隱亭(bromocriptin)、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β激動劑聯(lián)合給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，該其它活性化合物為肥胖蛋白(leptin)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，該其它活性化合物為右旋安非他明或安非他明。
在本發(fā)明的一個實施方案中，該其它活性化合物為芬氟拉明(fenfluramine)或右旋芬氟拉明(defenfluramine)。
在另一個實施方案中，該其它活性化合物為曲美(sibutr amine)。
在一個實施方案中，該其它活性化合物為奧利司他(orlistat)。
在一個實施方案中，該其它活性化合物為馬吲哚或苯丁胺。
在一個實施方案中，式I的化合物與纖維，優(yōu)選不溶性纖維如Caromax聯(lián)合給藥。與Caromax的組合可以一種制劑提供或單獨施用式I的化合物和Caromax。這里，Caromax還可以以食物的形式，如在焙烤食物或牛奶什錦棒中給藥。與單獨的化合物相比，式I的化合物與Caromax的組合除了增強作用，特別是與LDL膽固醇降低有關的作用以外，其特征還在于它改善了容忍度。
應該理解本發(fā)明的化合物與一種或多種上述的化合物和任選的一種或多種其它藥理學活性物質(zhì)的每一種適宜的組合視為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還提供式I的立體異構(gòu)體混合物和式I的純立體異構(gòu)體，式I的非對映異構(gòu)體混合物和純非對映異構(gòu)體。所述的混合物通過色譜法分離。
優(yōu)選以下結(jié)構(gòu)的式I的外消旋和對映異構(gòu)體純化合物 還優(yōu)選以下式I的化合物，其中L基團具有以下含義 本發(fā)明還提供一種式I的化合物的制備方法，所述方法包括通過與以下的反應路線類似的方法得到式I的化合物。
R4″為(C0-C30)-亞烷基，其中亞烷基中的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-或-NH-取代。
可選擇地，與L基團的結(jié)合可以通過環(huán)A或環(huán)C。
以下實施例用于更詳細地例示本發(fā)明，而不是將本發(fā)明限定于實施例所述的產(chǎn)物和實施方案。
實施例I N-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)-苯基]-5-{4-[3-(3-羥基-3-苯基丙基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐基氨基}戊酰胺(1)將100mg N-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基]-5-溴戊酰胺和70mg 1-(4-氨基甲基苯基)-3-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮溶于5ml二甲基甲酰胺，并在攪拌下，于80℃下加熱大約2-3小時。反應結(jié)束后(通過薄層色譜或HPLC-MS監(jiān)測)，減壓除去溶劑并通過色譜法純化殘余物。如此得到產(chǎn)物1，分子量為929.24(C55H68N4O7S)；MS(FAB)929(M+H+)。
實施例II N-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基]-N′-4-[1-(4-氟苯基)-3-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基]芐基-己二酰二胺(8)a)1-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)-5-苯基戊烷-1，5-二酮(2)將10g苯甲酰丁酸和12.5ml三乙基胺溶于55ml二氯甲烷。室溫下5分鐘后，在30分鐘的時間內(nèi)加入6.2ml新戊酰氯，將混合物攪拌2小時。然后加入在6ml二甲基甲酰胺中的5.9g 4-苯基噁唑烷-2-酮和0.9g4-(二甲基-氨基)吡啶。將混合物加熱回流大約7小時(通過TLC監(jiān)測)。反應結(jié)束后，將混合物置于15ml 2N硫酸并短暫地攪拌，然后進行相分離。用5％濃度的碳酸氫鹽溶液洗滌有機相，干燥，然后濃縮并用乙酸乙酯/正庚烷重結(jié)晶，得到產(chǎn)物，分子量為337.4(C20H19NO4)；MS(DCl+)338(M+H+)。通過相同的途徑，當使用光學活性/對映異構(gòu)豐富的4-苯基噁唑烷-2-酮時得到光學活性/對映異構(gòu)豐富的2。
b)3-(5-羥基-5-苯基戊酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(3)在氬氣氛下和在0℃和-5℃之間的溫度下，在大約3小時的時間內(nèi)，將在20ml二氯甲烷中的5g 1-(2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-5-苯基戊烷-1，5-二酮加到在25ml二氯甲烷中的1.5ml硼-二甲基硫-配合物的溶液。在相同的溫度下將混合物再攪拌2小時，通過薄層色譜法監(jiān)測反應。反應結(jié)束后，以及2ml甲醇和1.5ml 35％濃度的過氧化氫溶液，在0℃以下加入1.1ml 3N硫酸，并在室溫下將混合物再攪拌15分鐘。相分離后，連續(xù)地用2N硫酸、5％濃度亞硫酸氫鈉溶液和10％濃度氯化鈉溶液洗滌，然后干燥并濃縮。色譜處理后(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)得到產(chǎn)物，分子量339.4(C20H21NO4)；MS(DCl+)322(M+H-H2O)；(ESI+)403(M+Na+CH3CN)，362(M+Na)。通過相同的途徑，在加入1-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)-5-苯基戊烷-1，5-二酮之前，在0℃至-5℃下將光學活性1-甲基-3，3-二苯基四氫吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧雜zaborole(S或R，0.75ml)加到反應混合物，得到非對映體形式豐富的3。
c)4-[1-(4-氟苯基氨基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)-5-苯基-5-三甲基硅烷氧基戊基]芐腈(4)將溶于55ml二氯甲烷的3.3g 3-(5-羥基-5-苯基戊?；?-4-苯基噁唑烷-2-酮和3.93g4-[(4-氟苯基亞氨基)甲基]芐腈冷卻至-10℃，并緩慢加入8.5ml二異丙基乙基胺。然后在30分鐘的時間內(nèi)加入5.3ml氯三甲基硅烷以使溫度保持低于-5℃。1小時后，將混合物冷卻至-30℃，于-25℃以下加入四氯化鈦，然后在此溫度下將混合物攪拌過夜。反應結(jié)束后，于-25℃下滴加4ml冰醋酸，將混合物再攪拌15分鐘，在0℃下加到50ml 7％濃度酒石酸，并再攪拌1小時，然后加入25ml 20％濃度亞硫酸氫鈉溶液，并再繼續(xù)攪拌45分鐘。相分離后，用大約40ml水洗滌有機相，干燥并濃縮至大約15ml。然后加入2.7ml雙三甲基甲硅烷基乙酰胺，將混合物加熱回流30分鐘。在冷卻至室溫后濃縮混合物，在用乙酸乙酯/正庚烷結(jié)晶殘留物后得到產(chǎn)物，分子量為635.8(C37H38FN3O4Si)；MS(ESI+)636(M+H+)。
d)4-[1-(4-氟苯基)-3-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基]芐腈(5)將2.7g 4-[1-(4-氟苯基氨基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)-5-苯基-5-三甲基硅烷氧基戊基]芐腈在30ml叔丁基甲基醚中與1.6ml雙三甲基甲硅烷基乙酰胺和0.2g四丁基氟化銨三水合物一起加熱回流3小時。靜置過夜后加入0.2ml冰醋酸，將混合物攪拌15分鐘，然后充分濃縮。加入15ml異丙醇/2N硫酸＝10∶1的混合物，室溫下將混合物攪拌1小時。然后用少量固體碳酸氫鈉處理混合物，再次充分濃縮，在乙酸乙酯中處理殘留物，并用水洗滌。通過柱過濾(SiO2，乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)純化無水有機相的殘留物。如此得到產(chǎn)物，分子量為400.5(C25H21FN2O2)；MS(DCl+)401(M+H+)，383(M+H+-H2O)。
e)4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-羥基-3-苯基丙基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(6)將溶于100ml乙醇的930mg 4-[1-(4-氟苯基)-3-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基]-芐腈與4ml濃氨水混合，并在室溫和20巴的氫氣壓下用阮內(nèi)鎳氫化20小時。濾出催化劑并減壓濃縮濾液，在色譜處理(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝10∶1)之后得到產(chǎn)物，分子量為404.5(C25H25FN2O2)；MS(DCl+)405(M+H+)，387(M+H+-H2O)。
f)5-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)-苯基氨基甲?；鵠戊酸(7)室溫下在80ml四氫呋喃中將2g 5-(3-氨基苯基)-3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-4-醇、3.4g己二酸、1.04g二環(huán)己基-碳化二亞胺和640mg苯并三唑-1-醇攪拌過夜。濃縮混合物，在乙酸乙酯中處理殘留物，通過過濾除去過量的脲并用水洗滌混合物。通過柱過濾(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝20∶1)純化無水有機相殘留物。如此得到產(chǎn)物，分子量為558.7(C30H42N2O6S)；MS(ESI+)559(M+H+)。
g)N-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基]-N′-4-[1-(4-氟苯基)-3-(3-羥基-3-苯基-丙基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基]芐基-己二酰二胺(8)室溫下將在5ml四氫呋喃中的83mg 4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-羥基-3-苯基丙基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮、115mg 5-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基氨基甲酰基]戊酸、45mg二環(huán)己基碳化二亞胺和35mg苯并三唑-1-醇攪拌過夜。減壓濃縮混合物，色譜處理(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝20∶1)后得到產(chǎn)物，熔點為150℃，分子量為945.2(C55H65FN4O7S)；MS(ESI+)945(M+H+)。
實施例III N-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基]-N′-4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基-己二酰二胺(12)a)4-[5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基氨基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)-5-三甲基硅烷氧基戊基]芐腈(9)制備類似于實施例II，使用3-[5-(4-氟苯基)-5-羥基-戊?；鵠-4-苯基噁唑烷-2-酮產(chǎn)物分子量653.8(C37H37F2N3O4Si)；MS(ESI+)654(M+H+)。
b)4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}-芐腈(10)制備類似于實施例II，使用4-[5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基-氨基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)-5-三甲基硅烷氧基戊基]芐腈；產(chǎn)物分子量418.5(C25H20F2N2O2)；MS(ESI+)419(M+H+)。
c)4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(11)制備類似于實施例II；使用4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟-苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐腈；產(chǎn)物分子量422.5(C25H24F2N2O2)；MS(ESI+)423(M+H+)。
d)N-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基]-N′-4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基-己二酰二胺(12)制備類似于實施例II；產(chǎn)物分子量963.2(C55H64F2N4O7S)；MS(ESI+)963(M+H+)。
實施例V
N-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基]-N′-4-[3-(3-羥基-3-苯基丙基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐基-己二酰二胺(15)制備類似于實施例III，起始于1-(4-氨基甲基苯基)-3-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮；產(chǎn)物分子量957.2(C56H68N4O8S)；MS(ESI+)957(M+H+)。
實施例VI [2-(2-{[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)-苯基氨基甲?；鵠甲氧基}乙氧基)乙氧基]-[N-{4-[1-(4-氟-苯基)-3-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基]芐基}]乙酰胺(16)制備類似于實施例II，起始于83mg 4-(4-氨基甲基-苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-羥基-3-苯基丙基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮和130mg[2-(2-{[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基氨基甲?；鵠甲氧基}乙氧基)乙氧基]乙酸；色譜處理SiO2，二氯甲烷/甲醇＝20∶1；產(chǎn)物熔點120℃，分子量1021.3(C57H67FN4O10S)；MS(ESI+)1021(M+H+)。
實施例VII (3-丁基-3-乙基-5-[3-(2-{2-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基甲?；?甲氧基]乙氧基}乙?；被?苯基]-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基)二甲基銨；三氟乙酸鹽(18)a)(2-{[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)-苯基氨基甲酰基]甲氧基}乙氧基)乙酸(17)在2小時的時間內(nèi)，將在8ml THF中的500mg 5-(3-氨基苯基)-3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并[b]硫雜-4-醇滴加到在10ml四氫呋喃(THF)中的965mg的10g的3，6-二氧雜辛二酸、188mg羥基苯并三唑和287mg二環(huán)己基碳化二亞胺的溶液。室溫下將混合物攪拌12小時。濃縮反應溶液，在2N鹽酸中處理，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機相，濃縮并通過HPLC純化(Merck-Hibar-Lichrospher 100-RP-18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20-＞10/90)。如此得到17。
C30H41N2O8S1(590.74)MS(ESI)592(M+H) b)(3-丁基-3-乙基-5-[3-(2-{2-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}-芐基氨基甲?；?甲氧基]乙氧基}乙?；被?苯基]-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基)二甲基銨；三氟乙酸鹽(18)室溫下將在2ml二氯甲烷中的100mg 4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟-苯基)-3-羥基丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮、209mg(2-{[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)-苯基-氨基甲?；鵠甲氧基}乙氧基)乙酸、93μl二異丙基碳化二亞胺和65mg羥基苯并三唑的溶液攪拌12小時。加入水，并用二氯甲烷萃取混合物。用硫酸鎂干燥有機相并濃縮，通過HPLC(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20-＞10/90)純化殘留物。如此得到18。
C57H63F5N4O11S1(1109.23)MS(ESI)977(M+H-H2O)與實施例VII類似地制備以下實施例(VIII-XXIV)實施例VIII (3-丁基-3-乙基-5-[3-(2-{2-[(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基甲?；?甲氧基]乙氧基}乙?；被?苯基]-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基)二甲基銨；三氟乙酸鹽(19)C57H65F5N4O11S1(1109.23)MS(ESI)977(M+H-H2O)實施例IX 3-丁基-3-乙基-5-{3-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基甲?；?甲氧基]乙氧基}乙氧基)乙?；被鵠-苯基}-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基)二甲基-銨三氟乙酸鹽(21) a)[2-(2-{[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)-苯基氨基甲?；鵠甲氧基}乙氧基)乙氧基]乙酸(20)C32H46N2O3S1(634.3)MS(ESI)635(M+H) b)(3-丁基-3-乙基-5-{3-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基甲酰基)甲氧基]乙氧基}乙氧基)乙?；?氨基]苯基}-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基)-二甲基銨三氟乙酸鹽(21)C59H69F5N4O12S1(1153.28)MS(ESI)1039(M+H)實施例X (3-丁基-3-乙基-5-{3-[2-(2-{2-[(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基甲?；?甲氧基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]-苯基}-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基)-二甲基-銨三氟乙酸鹽(22)C59H69F5N4O12S1(1153.28)MS(ESI)1040(M+H)實施例XI (3-丁基-3-乙基-5-{3-[11-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基甲?；?十一碳酰基氨基]苯基}-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基)二甲基銨三氟乙酸鹽(24) a)11-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基氨基甲?；鵠十一烷酸(23)C36H54N2O6S1(642.91)MS(ESI)643(M+H) b)(3-丁基-3-乙基-5-{3-[11-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基甲?；?十一碳?；被鵠苯基}-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基)二甲基銨三氟乙酸鹽(24)C63H77F5N4O9S1(1161.39)MS(ESI)1047(M+H)實施例XII (3-丁基-3-乙基-5-{3-[11-(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基甲酰基)十一碳?；被鵠苯基}-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基)二甲基銨三氟乙酸鹽(25)C63H77F5N4O9S1(1161.39)MS(ESI)1047(M+H)實施例XXI (3-丁基-3-乙基-5-{3-[2-(2-{2-[(4-[3-(3-羥基-3-苯基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐基氨基甲?；?甲氧基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]苯基}-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基)二甲基銨三氟乙酸鹽(38)C60H73F3N4O13S1(1147.33)MS(ESI)1033(M+H)實施例XXII {3-丁基-3-乙基-5-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基甲?；?乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]-乙氧基}丙酰基氨基)苯基]-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]-硫雜-7-基}二甲基銨三氟乙酸鹽(42) a)3-[2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧基羰基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-乙氧基]丙酸叔丁酯(39)將0.4g鈉加到在250ml四氫呋喃中的91g四甘醇的溶液，并在室溫下攪拌混合物。一旦鈉已溶解，加入145ml丙烯酸叔丁酯。將混合物攪拌12小時。用氯化銨中和反應溶液，濃縮，在氯化鈉水溶液中處理，并用乙酸乙酯萃取。濃縮有機相。殘留物為39。
C22H42O9(450.57)MS(ESI)339(M+3*H-2*tert-Bu)b)3-[2-(2-{2-[2-(2-羧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]丙酸(40)將在50ml二氯甲烷和50ml三氟乙酸中的3-[2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧基羰基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-乙氧基)乙氧基]丙酸叔丁基酯24的溶液攪拌2小時，然后濃縮。在1N鹽酸中處理殘留物，并用二氯甲烷萃取。濃縮有機相，且有機相含40。
C14H26O9(338.36)MS(ESI)339(M+H) c)3-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基氨基甲?；鵠乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}-乙氧基)丙酸(41)與17類似地完成合成。
C39H60N2O11S1(750.97)MS(ESI)751(M+H) d){3-丁基-3-乙基-5-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基甲?；?乙氧基]乙氧基}乙氧基)-乙氧基]乙氧基}丙?；被?苯基]-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基}二甲基銨三氟乙酸鹽(42)C65H81F5N4O14S1(1269.44)MS(ESI)1155(M+H)
實施例XXIII [3-丁基-3-乙基-5-(3-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-{3-[1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基]芐基氨基甲?；鶀乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]-乙氧基}乙氧基)乙氧基]丙酰基氨基}苯基)-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基]二甲基銨三氟乙酸鹽(46)a)3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧基羰基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-乙氧基]乙氧基}乙氧基)丙酸叔丁基酯(43) 與39類似地完成合成。
C26H50O11(538.68)MS(ESI)427(M+3*H-2*tert-Bu)b)3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-羧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}-乙氧基)丙酸(44)與40類似地完成合成。
C18H34O11(426.47)MS(ESI)427(M+H) c)3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基氨基甲?；鵠乙氧基}乙氧基)乙氧基]-乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙酸(45)與17類似地完成合成。
C43H66N2O3S1(839.09)MS(ESI)840(M+H) d)[3-丁基-3-乙基-5-(3-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-{3-[1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟-苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基]芐基氨基甲?；鶀乙氧基]乙氧基}-乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]丙酰基氨基}苯基)-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基]二甲基銨三氟乙酸鹽(46)C69H89F5N4O16S1(1357.55)MS(ESI)1243(M+H)實施例XXIV -4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基甲酰基}乙氧基)乙氧基]-乙氧基}乙氧基)乙氧基]丙?；被鶀苯基)-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基]二甲基銨三氟乙酸鹽(47)C65H81F5N4O14S1(1269.44)MS(ESI)1243(M+H)實施例XXV (3-丁基-3-乙基-5-{3-[8-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基)辛?；被鵠苯基}-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基)二甲基銨三氟乙酸鹽(50)a)7-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)-苯基氨基甲酰基]庚酸(48)與17類似地完成合成。
C33H48N2O6S1(600.82)MS(ESI)601(M+H) b)N-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基]-N′-甲氧基甲基-辛二酰二胺(49)室溫下，將在5ml乙腈中的223mg O，N-二甲基-羥基胺鹽酸鹽和391μl二異丙基乙基胺的溶液加到在10ml二氯甲烷中的550mg7-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯并[b]硫雜-5-基)苯基氨基甲?；鵠庚酸、311μl二異丙基碳化二亞胺和272mg羥基苯并三唑的溶液，并將混合物攪拌12小時。濃縮反應溶液，并通過HPLC(Merck-Hibar-Lichrospher100-RP-18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20-＞10/90)純化。
C35H53N3O6S1(643.89)MS(ESI)644(M+H) c)(3-丁基-3-乙基-5-{3-[8-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基)辛?；被鵠苯基}-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基)二甲基銨三氟乙酸鹽(50)-78℃下將在己烷中的0.22ml 1M二異丁基氫化銨的溶液加到在1ml四氫呋喃中的160mg N-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基]-N′-甲氧基甲基-辛二酰二胺34的溶液，并將混合物攪拌30分鐘。將水加到反應溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。濃縮萃取物，并在3ml四氫呋喃和甲醇(1/1，1％乙酸)的混合物中處理殘留物。加入131mg 4-(3-氨基甲基-苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮和58mg氰基硼氫化鈉。12小時后，將水加到混合物，用二氯甲烷萃取混合物，并濃縮有機相。通過HPLC(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20-＞10/90)純化殘留物。
C58H72F2N4O6S1(991.30)MS(ESI)991(M+H)實施例XXVI {3-丁基-3-乙基-5-[3-(2-{2-[2-(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基)乙氧基]乙氧基}乙?；被?苯基]-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基}二甲基銨三氟乙酸鹽(52)a)2-(2-{[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基氨基甲?；鵠甲氧基}乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(51)合成類似于49，起始于17。
C32H47N3O8S1(633.81)MS(ESI)634(M+H) b){3-丁基-3-乙基-5-[3-(2-{2-[2-(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基)乙氧基]乙氧基}乙?；被?苯基]-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基}二甲基銨三氟乙酸鹽(52)合成與50類似。
C57H67F5N4O10S1(1095.25)MS(ESI)982(M+H)實施例XXVII {3-丁基-3-乙基-5-[3-(2-{2-[2-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基)乙氧基]乙氧基}乙?；被?苯基]-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基}二甲基銨三氟乙酸鹽(53)合成與50類似。
C57H67F5N4O10S1(1095.25)MS(ESI)982(M+H)實施例XXVIII {3-丁基-3-乙基-5-[3-(2-{2-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基甲?；?甲氧基]乙氧基}乙基氨基)苯基]-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基}二甲基銨三氟乙酸鹽(58)a){2-[(甲氧基甲基氨基甲?；?甲氧基]乙氧基}乙酸(54)將在50ml乙腈和40ml DMF中的5.5g O，N-二甲基羥基胺鹽酸鹽和9.6ml二異丙基乙基胺的溶液加到在70ml二氯甲烷中的10g二氧雜辛二酸、13ml二異丙基碳化二亞胺和11.4g羥基苯并三唑的溶液，并將混合物攪拌12小時。濃縮反應溶液，并通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/庚烷/甲醇l乙酸＝8/10/1/1-＞0/0/10/1)純化。
C8H19N1O4(221.21)MS(ESI)222(M+H)b){2-[(甲氧基甲基氨基甲?；?甲氧基]乙氧基}乙酸叔丁酯(55)將1.3ml亞硫酰氯加到在20ml二氯甲烷中的2g{2-[(甲氧基甲基-氨基甲?；?甲氧基]乙氧基}乙酸39的溶液，并在60℃下將混合物攪拌1小時。加入1.3ml叔丁醇，然后在室溫下將混合物再攪拌2小時。加入水，用二氯甲烷萃取混合物，并將萃取物濃縮，得到55。
C12H23N1O6(277.32)MS(ESI)222(M+2*H-叔丁基) c)(2-{2-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酸叔丁酯(56)合成類似于50，起始于55和5-(3-氨基苯基)-3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-4-醇。
C34H52N2O7S1(632.87)MS(ESI)577(M+2*H-tert-Bu) d)(3-丁基-5-{3-[2-(2-羧基甲氧基乙氧基)乙基氨基]苯基}-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基)二甲基銨三氟乙酸鹽(57)將在1ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸中的90mg(2-{2-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酸叔丁酯的溶液攪拌2小時，然后濃縮。通過HPLC(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20-＞10/90)純化產(chǎn)物。
C30H44N2O7S1(576.76)MS(ESI)577(M+H) e){3-丁基-3-乙基-5-[3-(2-{2-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基甲?；?甲氧基]乙氧基}乙基氨基)苯基]-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基}二甲基銨三氟乙酸鹽(58)將55mg 4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮加到在2ml二甲基甲酰胺中的40mg(2-{2-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酸化合物和三氟乙酸、37μl二異丙基碳化二亞胺、26mg羥基苯并三唑和40μl三乙基胺的溶液，并將混合物攪拌12小時。濃縮反應物并通過HPLC(Merck-Hibar-Lichrospher100-RP-18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20-＞10/90)分離。
C57H67F5N4O10S1(1095.22)MS(ESI)981(M+H)實施例XXIX {3-丁基-3-乙基-5-[3-(2-{2-[(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-2-基}芐基氨基甲酰基)甲氧基]乙氧基}乙基氨基)苯基]-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-7-基}二甲基銨三氟乙酸鹽(59)合成類似于58。
C57H67F5N4O10S1(1095.22)MS(ESI)981(M+H)實施例XXX 2-(2-{[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基氨基甲?；鵠甲氧基}乙氧基)-N-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐基}乙酰胺(65)a)3-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮(60)
將27g 3-[5-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-4-苯基噁唑烷-2-酮與13.6g叔丁基二甲基甲硅烷基氯和10.2g咪唑溶于36ml二甲基甲酰胺，并在60℃下攪拌90分鐘。反應結(jié)束后，將混合物溶于乙酸乙酯并用水萃取兩次。用硫酸鎂干燥有機相，過濾并減壓濃縮。如此得到3-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊?；鵠-4-苯基噁唑烷-2-酮，分子量為471.65(C26H34FNO4Si)；MS(ESI)340.28(MH+-HOSi(CH3)2C(CH3)3)b)4-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]芐腈(61)將16.2g 3-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊?；鵠-4-苯基-噁唑烷-2-酮溶于350ml二氯甲烷。將19.8ml Hünig堿和10.14g4-[(4-甲氧基苯基亞氨基)甲基]芐腈加到此溶液，并將溶液冷卻至-10℃。將8.52ml三甲基甲硅烷基三氟乙酸鹽加到冷卻的溶液，并在-10℃下將溶液攪拌30分鐘。然后將溶液冷卻至-30℃，加入44ml四氯化鈦溶液。在-30℃至-40℃下將反應混合物攪拌2小時。然后將溶液加熱至室溫，并連續(xù)地用200ml 2N硫酸、300ml 20％濃度的亞硫酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，減壓濃縮，并在硅膠上使用正庚烷/乙酸乙酯3/1純化殘留物。如此得到4-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟-苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基-氨基]芐腈，分子量為707.93(C41H46FN3O5Si)；MS(ESI)590.51(MH+-C7H5N2)。
c)4-[3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐腈(62)將13.2g 4-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]芐腈溶于380ml甲基叔丁基醚，加入18.6ml N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和1.86ml在四氫呋喃中的1M四丁基氟化銨溶液，并在室溫下將混合物攪拌2小時。一旦反應結(jié)束，加入10ml乙酸，減壓濃縮反應混合物，并在硅膠上用甲苯/乙酸乙酯50/1純化殘留物。如此得到4-[3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐腈，分子量為544.75(C32H37FN2O3Si)；MS(ESI)545.56(M+H+)。
d)4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐腈(63)將3.5g 4-[3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐腈溶于65ml四氫呋喃，加入0.74ml乙酸和8.03ml在四氫呋喃中的1M四丁基氟化銨溶液，并在室溫下將混合物攪拌2小時。然后再加入4.82ml四丁基氟化銨溶液，在回流溫度下再繼續(xù)攪拌3小時。將冷卻的反應混合物減壓濃縮，并使用正庚烷/乙酸乙酯2/1對殘留物進行硅膠色譜純化。如此得到4-[3-[3-(4-氟-苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐腈，分子量430.48(C26H23FN2O3)；MS(ESI)431.24(M+H+)。
e)1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-甲氧基-苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(64)將1.22g 4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐腈溶于90ml乙醇，加入10ml濃氨水溶液和過量的阮內(nèi)鎳，并在60℃和10巴氫氣壓將混合物攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫過夜；第二天除去催化劑，減壓濃縮濾液，并使用二氯甲烷/甲醇/氨水溶液10/1/0.1將殘留物進行硅膠色譜法純化。如此得到1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-甲氧基-苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮，分子量為434.51(C26H27FN2O3)；MS(ESI)418.2(MH-NH3)。
f)2-(2-{[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基氨基甲?；鵠甲氧基}乙氧基)-N-{4-[3-[3-(4-氟-苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐基}乙酰胺(65)室溫下，將140mg(2-{[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)-苯基氨基甲?；鵠甲氧基}-乙氧基)乙酸(17)和100mg 1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟-苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮溶于5ml二甲基甲酰胺，加入35mg 1-羥基苯并三唑和45mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽并在室溫下將混合物攪拌6小時。減壓濃縮反應混合物。將二氯甲烷加到殘留物，混合物用水萃取兩次，并用飽和氯化鈉溶液萃取一次，用硫酸鎂干燥有機萃取物，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物色譜純化(RP18；二氯甲烷/甲醇92/8，25分鐘內(nèi)變成二氯甲烷/甲醇96/4)。如此得到產(chǎn)物，熔點116-125℃，分子量1007.24(C56H67FN4O10S)；MS(ESI)1008.53(M+H+)。
實施例XXXI N-[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基]-2-{2-[2-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐基氨基甲?；鶀甲氧基)乙氧基]乙氧基}-乙酰胺(66)與實施例2類似地制備實施例3的化合物，不同的是使用[2-(2-{[3-(3-丁基-7-二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜-5-基)苯基氨基甲?；鵠甲氧基}乙氧基)乙氧基]乙酸(20)代替(17)。分子量1051.29(C58H71FN4O11S)；MS(ESI)1052.51(M+H+)。
使用下述方法測定本發(fā)明的式I的化合物的活性。
使用小鼠、大鼠和倉鼠的排泄物測定的對膽固醇吸收+3H-?；悄懰崤判沟挠绊憣MRI小鼠、Wistar大鼠或Golden Syrian倉鼠(n＝4-6的組)保持在代謝籠中，其中讓它們進食標準食物(Altromin，Lage(Lippe))。在施用放射性示蹤劑(14C-膽固醇)之前的下午，撤去食物并使動物適應柵欄。
此外，用3H-TCA(?；悄懰?(例如μCi/小鼠至5μCi/大鼠)標記動物，24小時后經(jīng)口施用試驗食物(14C-膽固醇，處在Intralipid20，Pharmacia-Upjohn)。
膽固醇吸收試驗通過強飼法經(jīng)口施用0.25ml/小鼠的Intralipid20(Pharmacia-Upjohn)(0.1mg膽固醇中插入0.25μCi14C-膽固醇)。
分別在0.5％甲基纖維素(Sigma)/5％Solutol(BASF，Ludwigshafen)或適宜的賦形劑中制備試驗物質(zhì)。試驗物質(zhì)的施用體積為0.5ml/小鼠。試驗物質(zhì)施用后立即進食試驗食物(用14C-膽固醇標記的Intralipid)(膽固醇吸收試驗)。
在24小時的時間內(nèi)收集糞便24小時后測定14C-膽固醇和3H-?；悄懰?TCA)的糞便排出。
移出肝臟并均化，在oximate(Model 307，Packard)中焚燒等分試樣以測定已吸入/吸收的14C-膽固醇的數(shù)量。
評價糞便樣品
測定總重，用水補充樣品至確定的體積，然后均化，并將等分試樣蒸發(fā)至干，在oximate(Model 307，購自Packard，用于焚燒放射性標記的樣品)中焚燒由放射性3H-H2O和14C-CO2的數(shù)量分別推斷排泄的3H-?；悄懰岷?4C-膽固醇的數(shù)量(雙同位素技術(shù))。根據(jù)同時治療的對照組，作為來自劑量-效果曲線的劑量的ED200值內(nèi)插為TCA或膽固醇的排泄倍增時的劑量。
肝臟樣品肝臟吸收的14C-膽固醇的數(shù)量基于給藥劑量。根據(jù)對照組，來自劑量-效果曲線的ED50值內(nèi)插為肝臟的14C-膽固醇吸收減半(50％)時的劑量。
以下的ED50值表示本發(fā)明的式I的化合物的活性。
實施例號 ED50(肝臟)[mg/小鼠]II 0.01III0.03VIII 0.003XXV0.01XXXI 0.1從表中可以看出，式I的化合物具有非常良好的降膽固醇作用。
生物吸收使用Caco細胞模型(A.R.Hilgers et al.，Caco-2 cell monolayersas a model for drug transport across the intestinal mucosa(作為藥物穿透腸粘膜轉(zhuǎn)運的模型的Caco-2細胞單層)，Pharm.Res.1990，7，902)測定式I的化合物的生物吸收。
根據(jù)測定的數(shù)據(jù)，可以看出本發(fā)明的式I的化合物的吸收顯著低于現(xiàn)有技術(shù)中所述的化合物(對照結(jié)構(gòu))
對照結(jié)構(gòu)實施例XII表觀分配系數(shù)Papp[cm/s] 4.88×10-063.67×10-09根據(jù)Lit.Hilgers)估計的人生物吸收100％ ＜1％ 對照結(jié)構(gòu)Ezetimibe
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其藥學上可接受的鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此獨立地為(C0-C30)-亞烷基-L，其中亞烷基中的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-或-NH-取代；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基或O-(C1-C6)-烷基，其中亞烷基中的一個、多個或所有的氫可以被氟取代；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被以下基團取代至多兩次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中苯環(huán)可以被以下基團一至三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；L為 R7為甲基、乙基、丙基或丁基；R8為H、OH、NH2或NH-(C1-C6)-烷基；R9為甲基、乙基、丙基或丁基；R10為甲基、乙基、丙基或丁基；其中在每一種情況下基團R1-R6中至少一個基團必須意指(C0-C30)-亞烷基-L，其中亞烷基中的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-或-NH-取代。
2.如權(quán)利要求1所要求的式I的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此獨立地為(C0-C30)-亞烷基-L，其中亞烷基中的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-或-NH-取代；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基或O-(C1-C6)-烷基，其中亞烷基中的一個、多個或全部的氫可以被氟取代；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被以下基團取代至多兩次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；NH2、NH-(C1-C6)-烷基。N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中苯環(huán)可以被以下基團一至三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；L為 R7為甲基、乙基、丙基或丁基；R8為H、OH、NH2或NH-(C1-C6)-烷基；R9為甲基、乙基、丙基或丁基；R10為甲基、乙基、丙基或丁基；其中在每一種情況下基團R1-R6中至少一個基團必須意指(C0-C30)-亞烷基-L，其中亞烷基中的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-或-NH-取代。
3.如權(quán)利要求1或2所要求的式I的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此獨立地為(C0-C30)-亞烷基-L，其中亞烷基中的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-或-NH-取代；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基或O-(C1-C6)-烷基，其中亞烷基中的一個、多個或全部的氫可以被氟取代；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基或SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被以下基團取代至多兩次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；⒈交?、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中苯環(huán)可以被以下基團一至三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；L為 R7為甲基、乙基、丙基或丁基；R8為H、OH、NH2或NH-(C1-C6)-烷基；R9為甲基、乙基、丙基或丁基；R10為甲基、乙基、丙基或丁基；其中基團R1或R3之一意指(C0-C30)-亞烷基-L，其中亞烷基中的一個或多個碳原子可以被-O-、-(C＝O)-或-NH-取代。
4.如權(quán)利要求1-3之一或多項所要求的式I的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6 彼此獨立地為-(CH2)0-1-NH-(C＝O)0-1-(C3-C25)-亞烷基-(C＝O)0-1-NH-L，其中亞烷基中的一個或多個碳原子可以被氧原子取代；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基或O-(C1-C6)-烷基，其中亞烷基中的一個、多個或所有的氫可以被氟取代；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基或SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被以下基團取代至多兩次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中苯環(huán)可以被以下基團一至三取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；L為 R7為甲基、乙基、丙基或丁基；R8為H、OH、NH2或NH-(C1-C6)-烷基；R9為甲基、乙基、丙基或丁基；R10為甲基、乙基、丙基或丁基；其中基團R1-R3之一意指-(CH2)0-1-NH-(C＝O)0-1-(C3-C25)-亞烷基-(C＝O)0-1-NH-L，其中亞烷基中的一個或多個碳原子可以被氧原子取代。
5.一種包含一種或多種權(quán)利要求1-4之一項或多項所要求的化合物的藥物。
6.一種包含一種或多種權(quán)利要求1-4之一項或多項所要求的化合物和至少一種其它活性化合物的藥物。
7.如權(quán)利要求6所要求的藥物，所述藥物還包含一種或多種使脂類代謝正?；幕衔镒鳛槠渌钚曰衔?。
8.如權(quán)利要求6或7所要求的藥物，所述藥物包含一種或多種以下物質(zhì)作為其它活性化合物抗糖尿病藥、降血糖活性化合物、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-α激動劑、PPAR-α/γ激動劑、貝特、MTP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、ATP檸檬酸裂解酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂肪酶抑制劑、胰島素、磺酰脲、雙胍、氯茴苯酸、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制劑、作用于β細胞的ATP依賴性鉀通道的活性化合物、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、食欲素激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRF BP激動劑、urocortin激動劑、β3激動劑、MSH(黑素細胞刺激激素)激動劑、CCK激動劑、血清素再吸收抑制劑、混合血清素和去甲腎上腺素能化合物、5HT激動劑、蛙皮素激動劑、甘丙肽激動劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯(lián)蛋白2-或3-調(diào)節(jié)劑、肥胖蛋白激動劑、DA激動劑(溴隱亭，Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-β-激動劑或安非他明。
9.如權(quán)利要求1-4之一項或多項所要求的化合物，所述化合物用作治療脂類代謝受損的藥物。
10.一種含有權(quán)利要求1-4之一項或多項所要求的化合物的藥物的制備方法，所述方法包括將該活性化合物與藥學上可接受的載體混合，并將此混合物制成適于給藥的形式。
11.如權(quán)利要求1-4之一項或多項所要求的化合物用于制備治療高脂血癥的藥物的用途。
12.如權(quán)利要求1-4之一項或多項所要求的化合物用于制備降低血清膽固醇濃度的藥物的用途。
13.如權(quán)利要求1-4之一項或多項所要求的化合物用于制備治療動脈硬化癥的藥物的用途。
14.如權(quán)利要求1-4之一項或多項所要求的化合物于制備治療胰島素抵抗的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的二苯基氮雜環(huán)丁酮、它們的生產(chǎn)方法、含有這些化合物的藥物和它們的用途。本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其R1、R2、R3、R4、R5和R6具有引述的含義；本發(fā)明還涉及所述化合物的生理相容鹽。所述化合物適于用作例如降脂肪藥。
文檔編號C07D409/12GK1481381SQ01821044
公開日2004年3月10日 申請日期2001年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月21日
發(fā)明者H·格隆比克, W·克拉默爾, S·弗洛爾, W·弗里克, H·霍伊爾, G·耶內(nèi), A·林登施密特, H-L·舍費爾, H 格隆比克, 宥 , 岱訊, 煉, 錕, 鞘┟芴 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司