專(zhuān)利名稱：N,n′-取代的5-氨基-1,3-苯二甲酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備式(I)的N，N’-取代的5-氨基-1，3-苯二甲酰胺的新方法， 其中R代表2，3-二羥基-1-丙基或1，3-二羥基-2-丙基。
在X射線造影劑例如碘帕醇(R＝-CH(CH2OH)2)和碘海醇或碘佛醇(R＝-CH2-CH(OH)-CH2OH)的制備中，化合物(I)可用作中間體。
例如，US-A-4,001,323描述了一種通過(guò)碘化其中R表示-CH(CH2OH)2基團(tuán)的化合物(I)并隨后通過(guò)適當(dāng)選擇的手性?；噭；?-氨基制備碘帕醇(II)的方法 碘帕醇(II)。
另一方面，US-A-4,250,113公開(kāi)了一種通過(guò)碘化其中R表示-CH2-CH(OH)-CH2OH的化合物(I)，乙?；?-氨基并N-烷基化所得5-乙酰胺基以生成化合物(III)而制備碘海醇(III)的類(lèi)似方法 碘海醇(III)
在該文獻(xiàn)中，上述式(I)的化合物通過(guò)如下步驟由5-硝基-1，3-苯二甲酸二甲酯開(kāi)始制備 使用2-氨基-1，3-二羥基丙烷(式H2N-CH(CH2OH)2的化合物，公知為絲氨醇)或使用1-氨基-2，3-二羥基丙烷(具有式H2N-CH2-CHOH-CH2OH，公知為異絲氨醇)將酯基酰胺化，隨后將如此得到的其中R如上所定義的N，N’-雙取代的5-硝基-1，3-苯二甲酰胺(IV)的5-硝基還原成5-氨基 生成所需的產(chǎn)物(I)。
在上述方法中的酰胺化反應(yīng)典型的是在質(zhì)子有機(jī)溶劑如低級(jí)鏈烷醇的存在下在約65-150℃的溫度下使用至少化學(xué)計(jì)算量的絲氨醇或異絲氨醇(即每摩爾5-硝基-1，3-苯二甲酸二甲酯至少使用2摩爾的絲氨醇或異絲氨醇)進(jìn)行。
然后分離中間產(chǎn)物(IV)并在合適的氫化催化劑如鈀/碳的存在下氫化得到產(chǎn)物(I)。
最近，WO 00/29372公開(kāi)了對(duì)上述通用方法的改進(jìn)。其中描述的方法包括在強(qiáng)堿性催化劑的存在下，在有機(jī)溶劑(典型的是低級(jí)脂族醇)中對(duì)5-硝基-1，3-苯二甲酸低級(jí)烷基酯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，以及然后在不分離中間體N，N’-取代的5-硝基-1，3-苯二甲酰胺(IV)的情況下催化氫化反應(yīng)溶液，得到所需產(chǎn)物(I)。此外，在該情況下報(bào)道的5-硝基衍生物的酰胺化溫度依據(jù)使用的溶劑類(lèi)型為約65-150℃。
然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用2-氨基-1，3-二羥基丙烷或使用1-氨基-2，3-二羥基丙烷對(duì)5-硝基-1，3-苯二甲酸烷基酯進(jìn)行酰胺化而得到的產(chǎn)物，即式(IV)的化合物，因?yàn)槠涮赜械牟环€(wěn)定性而必須非常小心地處理。事實(shí)上，特定的差示掃描量熱法(DSC)測(cè)試已經(jīng)證明即使保存在溶液中這些化合物在高溫下也不穩(wěn)定。更具體而言，所述DSC測(cè)試已經(jīng)顯示出溫度在120℃時(shí)，式(IV)化合物開(kāi)始分解并放出煙霧。5-硝基-1，3-苯二甲酸烷基酯(IV)在高溫下不良的穩(wěn)定性嚴(yán)重限制了尤其在工業(yè)規(guī)模中需要嚴(yán)格地控制以防止可能發(fā)生的安全和污染問(wèn)題的反應(yīng)條件的選擇。這也會(huì)對(duì)在整個(gè)方法中理論上可得到的產(chǎn)率產(chǎn)生負(fù)面影響。
因此，需要一種可以允許在工業(yè)方法中能容易應(yīng)用并且不會(huì)引起穩(wěn)定性問(wèn)題的反應(yīng)條件下以高產(chǎn)率獲得中間體化合物(I)的改進(jìn)方法。
根據(jù)本發(fā)明的方法滿足了所述需要。
事實(shí)上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)直接酰胺化5-氨基-1，3-苯二甲酸二烷基酯也可以以高產(chǎn)率獲得式(I)的化合物，并且不會(huì)發(fā)生與5-氨基-1，3-苯二甲酸二烷基酯或與5-氨基-N，N’-雙取代的1，3-苯甲酰胺(I)有關(guān)的穩(wěn)定性問(wèn)題，因而允許該反應(yīng)在工業(yè)上在寬泛變化的條件下進(jìn)行。
R1優(yōu)選選自直鏈(C1-C4)烷基，即甲基、乙基、正丙基和正丁基。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1代表正丁基。由于兩個(gè)R1具有相同意義的式(V)起始化合物更加容易獲得，所以兩個(gè)R1基團(tuán)通常是相同的，但原則上它們也可以不同，例如每個(gè)都可以獨(dú)自地選自直鏈或支鏈(C1-C4)烷基。
根據(jù)本發(fā)明的酰胺化反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行，或在沒(méi)有有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行，即使用過(guò)量的熔融態(tài)2-氨基-1，3-二羥基丙烷或1-氨基-2，3-二羥基丙烷作為反應(yīng)介質(zhì)在熔融狀態(tài)下以本體反應(yīng)進(jìn)行。
當(dāng)該反應(yīng)在沒(méi)有單獨(dú)的有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行時(shí)，2-氨基-1，3-二羥基丙烷或1-氨基-2，3-二羥基丙烷典型地是相對(duì)于化學(xué)計(jì)算量過(guò)量至少50％，且該反應(yīng)在分別高于2-氨基-1，3-二羥基丙烷或1-氨基-2，3-二羥基丙烷的熔點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。典型地，在這種情況下該反應(yīng)在超過(guò)100℃的溫度，通常在100℃-150℃的溫度，優(yōu)選在100℃-130℃下進(jìn)行。由于式(I)的化合物和起始的5-氨基-1，3-苯二甲酸酯(V)一樣被證明在溫度高達(dá)150℃的溫度下完全穩(wěn)定，所以不會(huì)發(fā)生穩(wěn)定性的問(wèn)題。
如果使用單獨(dú)的有機(jī)溶劑，其通常選自C1-C6直鏈或支鏈鏈烷醇、C1-C4直鏈或支鏈烷氧基-C2-C4直鏈或支鏈鏈烷醇、C1-C4直鏈或支鏈烷基醚以及偶極非質(zhì)子有機(jī)溶劑。在這種情況下，特別優(yōu)選的有機(jī)溶劑是C1-C4直鏈鏈烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇和正丁醇，C1-C4直鏈烷氧基-C2-C4直鏈鏈烷醇，如2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇和3-甲氧基丙醇，C1-C4直鏈或支鏈烷基醚，如乙基醚、丙基醚和1，2-二甲氧基乙烷，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮以及類(lèi)似的溶劑。不論怎樣，該反應(yīng)優(yōu)選在至少稍微過(guò)量，典型的是相對(duì)于化學(xué)計(jì)算量過(guò)量約5-20％摩爾的1-氨基-2，3-二羥基丙烷或2-氨基-1，3-二羥基丙烷存在下進(jìn)行。
在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述酰胺化反應(yīng)在強(qiáng)堿性催化劑如堿金屬醇鹽，典型的是堿金屬C1-C4直鏈或支鏈脂族醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和類(lèi)似堿性催化劑的存在下進(jìn)行。事實(shí)上已經(jīng)證明，意想不到的是甚至在強(qiáng)堿性催化劑的存在下也不會(huì)發(fā)生5-氨基的副反應(yīng)，而且酰胺化反應(yīng)幾乎以定量產(chǎn)率進(jìn)行。
催化劑可以直接加入反應(yīng)混合物中，或者可以通過(guò)向適當(dāng)選定的溶劑就是相應(yīng)的醇的反應(yīng)混合物中添加堿金屬(或通過(guò)向隨后用作反應(yīng)溶劑的醇中添加堿金屬)而就地生成。也可以使用其他強(qiáng)堿性催化劑，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，但是為了避免起始酯(V)的水解，在這些情況下生成的水應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)前例如通過(guò)共沸蒸餾除去。
如上所示，該反應(yīng)可在約65-150℃的溫度下進(jìn)行而不存在原料或所得產(chǎn)物的任何穩(wěn)定性問(wèn)題。
當(dāng)反應(yīng)完成(通常在數(shù)小時(shí)如1-4小時(shí)內(nèi))時(shí)，所需產(chǎn)物(I)可以通過(guò)常規(guī)的結(jié)晶程序分離，并根據(jù)從涉及這種中間體應(yīng)用的文獻(xiàn)中得知的任何方法進(jìn)一步加工以得到所需的造影劑，例如碘帕醇、碘海醇、碘佛醇或碘美普爾(iomeprol)。
另一方面，在酰胺化反應(yīng)中使用的過(guò)量1-氨基-2，3-二羥基丙烷或2-氨基-1，3-二羥基丙烷可以根據(jù)需要通過(guò)例如將其適當(dāng)?shù)貪饪s、將所述濃縮液通過(guò)陽(yáng)離子交換樹(shù)脂并用氨溶液洗脫固定的產(chǎn)物而從所需產(chǎn)物(I)的結(jié)晶母液中回收。從該溶液中的回收和這些產(chǎn)物的提純可以例如如US-A-5,866,719或US-A-6,111,142所述進(jìn)行。
式(V)的起始化合物可以市購(gòu)或者可以通過(guò)相應(yīng)的5-硝基-1，3-苯二甲酸烷基酯的還原或5-氨基-1，3-苯二甲酸的酯化來(lái)制備。
在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案中，式(V)的起始化合物由相應(yīng)的5-硝基-1，3-苯二甲酸二酯(VI) 其中R1的含義與上面相同，通過(guò)將5-硝基還原成氨基來(lái)制備。
文獻(xiàn)中已知的將芳族硝基還原成氨基的任何方法都可以采用，例如使用酸和金屬如鋅、錫或鐵在酸性條件下的化學(xué)還原，或者優(yōu)選使用分子氫和例如典型地負(fù)載于碳上的鈀、鉑，或阮內(nèi)鎳作為加氫催化劑的催化氫化。然而，優(yōu)選的催化劑是鈀/碳，其中鈀占催化劑的約5-10重量％。催化氫化通常在大氣壓力和約15-70℃的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑如C1-C6直鏈或支鏈鏈烷醇、C1-C4直鏈或支鏈烷氧基-C2-C4直鏈或支鏈鏈烷醇、C1-C4直鏈或支鏈烷基醚或者任何其他惰性有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行。每摩爾反應(yīng)物任選可存在0.1-2摩爾的酸如鹽酸。
該氫化反應(yīng)的完成時(shí)間通常為0.5-6小時(shí)。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，通過(guò)過(guò)濾回收催化劑以及若需要的話，可以將其再循環(huán)。然后可以通過(guò)調(diào)節(jié)pH值至約7.5-10并通過(guò)過(guò)濾回收沉淀而將還原的式(V)產(chǎn)物從過(guò)濾的溶液中分離出來(lái)。但沒(méi)有必要從溶液中分離式(V)的化合物，因?yàn)轷０坊磻?yīng)能夠直接以該溶液進(jìn)行。在這種情況下，如果按照涉及使用強(qiáng)堿性催化劑的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行酰胺化并在酸性條件下進(jìn)行催化氫化，那么必須首先通過(guò)例如共沸蒸餾除去任何可能存在的水，并隨后使用較大量的堿性催化劑，因?yàn)椴糠謮A性催化劑將用于中和反應(yīng)混合物中存在的酸。如果不進(jìn)行式(V)化合物的分離，那么用于催化氫化反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為C1-C6直鏈或支鏈鏈烷醇，或者C1-C4直鏈或支鏈烷氧基-C2-C4直鏈或支鏈鏈烷醇，和甚至更優(yōu)選C1-C4直鏈鏈烷醇，或C1-C4直鏈烷氧基-C2-C4直鏈鏈烷醇。
式(VI)化合物也可以市購(gòu)或者可以根據(jù)已知的方法，例如通過(guò)5-硝基-1，3-苯二甲酸的酯化來(lái)容易地制備。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式(V)的起始化合物通過(guò)在酸性催化劑如對(duì)甲苯磺酸的存在下用通常用作反應(yīng)溶劑的相應(yīng)醇R1OH酯化5-氨基-1，3-苯二甲酸而制備。通過(guò)例如共沸蒸餾除去酯化中形成的水，該反應(yīng)迅速且容易地進(jìn)行。另外，在這種情況下沒(méi)有必要分離式(V)化合物，因?yàn)橥ㄟ^(guò)使用較大量的強(qiáng)堿性催化劑使得酰胺化反應(yīng)可以在反應(yīng)混合物上直接進(jìn)行。
如上所述，根據(jù)要求保護(hù)的方法得到的式(I)產(chǎn)物可以隨后根據(jù)從涉及這種中間體應(yīng)用的文獻(xiàn)中得知的任何方法進(jìn)一步加工以得到最終所需的造影劑，例如碘帕醇、碘海醇、碘佛醇或碘美普爾。
因此，本發(fā)明的另一具體的目的是一種包括使用式(I)的相應(yīng)中間體化合物制備選自碘帕醇、碘海醇、碘佛醇和碘美普爾的產(chǎn)物的方法，所述方法的特征在于通過(guò)使用至少化學(xué)計(jì)算量的式H2NR的胺(其中R代表1，3-二羥基-2-丙基或2，3-二羥基-1-丙基)直接酰胺化式(V)的5-氨基-1，3-苯二甲酸二烷基酯而得到式(I)中間體 其中R1代表直鏈或支鏈(C1-C4)烷基。
本發(fā)明的另一具體的目的特別是碘帕醇的制備方法，該方法包括●通過(guò)本發(fā)明的新方法制備式(I)的中間體，其中R表示1，3-二羥基-2-丙基；
●適當(dāng)?shù)氐饣江h(huán)；和●在5-氨基上引入(S)-2-(乙酰氧基)丙酰基。
本發(fā)明又一具體的目的特別是碘海醇的制備方法，該方法包括●通過(guò)本發(fā)明的新方法制備式(I)的中間體，其中R代表2，3-二羥基-1-丙基；●適當(dāng)?shù)氐饣江h(huán)；和●N-乙酰化和適當(dāng)?shù)豊-烷基化5-氨基。
下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不必看作是對(duì)其范圍的限定。實(shí)施例15-氨基-N，N’-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-1，3-苯二甲酰胺向配備有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和回流制冷器的1升容器中加入5-氨基-1，3-苯二甲酸二甲酯(40.0克，191毫摩爾)和2-氨基-1，3-二羥基丙烷(104.5克，1.147摩爾)。加熱該懸浮液至105℃，并在該溫度下保持150分鐘以得到溶液。冷卻到50℃之后，加入甲醇(0.7升)并將得到的懸浮液在室溫下保持4小時(shí)。過(guò)濾分離出的固體，用甲醇(0.3升)洗滌，并在45℃的烘箱中干燥4小時(shí)，生成標(biāo)題化合物(56.3克，0.172摩爾，產(chǎn)率90％)。實(shí)施例25-氨基-N，N’-雙(2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-1，3-苯二甲酰胺向5-氨基-1，3-苯二甲酸二甲酯(30.0克，143毫摩爾)在甲醇(0.2升)中的懸浮液中加入2-氨基-1，3-二羥基丙烷(27.4克，300毫摩爾)和甲醇鈉的1.5M甲醇溶液(14.3毫升，21.5摩爾)。加熱該反應(yīng)混合物到回流溫度以得到溶液?；亓?.5小時(shí)并在室溫下4小時(shí)之后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，用甲醇(40毫升)洗滌過(guò)濾器上的固體并干燥，生成標(biāo)題化合物(43.5克，133毫摩爾，產(chǎn)率93％)。實(shí)施例35-氨基-N，N’-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-1，3-苯二甲酰胺加熱2-氨基-1，3-二羥基丙烷(31克，340毫摩爾)和5-氨基-1，3-苯二甲酸二正丁基酯(20.0毫升，68.2毫摩爾)的混合物至125℃并保持3小時(shí)，同時(shí)蒸除形成的正丁醇。在冷卻該反應(yīng)混合物至約70℃之后，用甲醇(0.35升)稀釋溶液，固體產(chǎn)物結(jié)晶出來(lái)。在室溫下4小時(shí)后，過(guò)濾該混合物，用甲醇(30毫升)洗滌過(guò)濾器上的固體并干燥，生成標(biāo)題化合物(21.4克，65.5毫摩爾，產(chǎn)率96％)。實(shí)施例45-氨基-N，N’-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-1，3-苯二甲酰胺向含有甲醇(7.5升)的10升反應(yīng)容器中加入5-氨基-1，3-苯二甲酸二正丁基酯(1148克，3.91摩爾)，并向其中加入甲醇鈉的1.5M甲醇溶液(0.39升，0.59摩爾)以及2-氨基-1，3-二羥基丙烷(820克，9.0摩爾)。然后加熱反應(yīng)混合物至回流溫度并在該溫度下保持4小時(shí)。然后將該混合物濃縮至4升，冷卻到25℃并在室溫下一夜之后將其過(guò)濾。用甲醇(2×1.3升)洗滌過(guò)濾器上的固體并干燥，生成標(biāo)題化合物(1215克，3.71摩爾，產(chǎn)率95％)。實(shí)施例55-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥基-1-丙基)-1，3-苯二甲酰胺按照基本與前一實(shí)施例相同的程序得到標(biāo)題化合物，不同的是使用1-氨基-2，3-二羥基丙烷代替2-氨基-1，3-二羥基丙烷。實(shí)施例65-氨基-1，3-苯二甲酸二甲酯的制備向含有甲醇(0.8升)和2M HCl(0.3升；0.6摩爾)且配備有溫度計(jì)和機(jī)械攪拌器的2升氫化容器中加入5-硝基-1，3-苯二甲酸二甲酯(95.7克，0.4摩爾)和5％鈀/碳(8克)。持續(xù)機(jī)械攪拌得到的懸浮液并且用氮?dú)獯祾?，然后?5-55℃的溫度下進(jìn)行氫化反應(yīng)。該反應(yīng)在2小時(shí)內(nèi)完成。然后將氮?dú)饬魍ㄈ敕磻?yīng)容器中以清除掉任何氫氣，過(guò)濾催化劑并在真空下蒸發(fā)得到的溶液，生成固體殘余物。將所得產(chǎn)物加入配備有機(jī)械攪拌器且含有去離子水(3升)及34％HCl(0.1升)的5升容器內(nèi)。從得到的懸浮液濾出不溶性殘余物，然后向?yàn)V液中加入2M NaOH直到pH為10。結(jié)晶出的固體產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾回收，用去離子水洗滌并在P2O5的存在下真空干燥，生成標(biāo)題化合物(77.0克，0.368摩爾，產(chǎn)率92％)。
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例75-氨基-1，3-苯二甲酸二正丁基酯的制備向10升反應(yīng)容器中加入5-氨基-1，3-苯二甲酸(632克，3.49摩爾)、正丁醇(7.5升)和對(duì)甲苯磺酸(860克，4.52摩爾)的混合物，并在約450毫巴的減壓下在攪拌下加熱至97℃，除去形成的共沸物正丁醇/水。加熱11小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物濃縮至2.4升，冷卻到60℃并通過(guò)加入5M NaOH(0.9升)中和。將該混合物進(jìn)一步冷卻到約10℃并用水(3.4升)稀釋。在室溫保持15小時(shí)之后，固體通過(guò)過(guò)濾回收，用水(2×1升)洗滌并干燥，生成5-氨基-1，3-苯二甲酸二正丁基酯(930克，3.17摩爾，產(chǎn)率91％)。實(shí)施例8碘帕醇的制備a)5-氨基-N，N’-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向配備有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的1升容器中加入實(shí)施例1的化合物(9.0克，27.5毫摩爾)、去離子水(0.75升)和1M HCl(15毫升)。在15分鐘內(nèi)向其中加入NaICl2溶液(25.6％的碘溶液)(38.6克，0.078摩爾)，然后在室溫下將得到的溶液攪拌30分鐘并在50℃下攪拌5小時(shí)。
過(guò)濾沉淀出的固體產(chǎn)物，先用亞硫酸氫鈉溶液洗滌，然后用去離子水洗滌，并在烘箱中真空干燥，生成5-氨基-N，N’-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺中間體(14.5克，20.6毫摩爾，產(chǎn)率75％)。
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結(jié)構(gòu)一致。b)碘帕醇將通過(guò)按照上述步驟a)的程序得到的5-氨基-N，N’-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺中間產(chǎn)物(21克，29.8毫摩爾)加入N，N-二甲基乙酰胺(0.2升)中，并向其中鼓泡通入無(wú)水HCl(0.33克，9毫摩爾)。然后將該溶液冷卻至15℃并且在2小時(shí)內(nèi)向其中滴入(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(31.4克，208毫摩爾)。在23℃下將該混合物攪拌48小時(shí)，將溶劑部分蒸發(fā)并且將殘余物溶于去離子水(0.2升)中。將該溶液溫?zé)嶂?5℃的溫度并在該溫度下保持2小時(shí)，以水解具有如下所示結(jié)構(gòu)的所得噁唑烷化合物。 冷卻到40℃后，加入2M NaOH直至該混合物的pH達(dá)到10.5，并且保持該pH值直至乙酸酯基團(tuán)水解完全。
然后將冷卻到25℃的該反應(yīng)混合物分別加入陽(yáng)離子和陰離子的離子交換樹(shù)脂柱系統(tǒng)中。收集洗出液，并濃縮，得到殘余物，該殘余物隨后用乙醇結(jié)晶。過(guò)濾固體，在過(guò)濾器上用乙醇洗滌并在烘箱中在45℃溫度下干燥5小時(shí)，生成所需的碘帕醇(17.8克，22.9摩爾，產(chǎn)率77％)。
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例9碘帕醇的制備碘帕醇也可通過(guò)其中第一步，即5-氨基-N，N’-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制備按照如下進(jìn)行的上述程序制備向含有去離子水(9.2升)和96％H2SO4(107克)的10升反應(yīng)容器中加入實(shí)施例1的化合物(671克，2.05摩爾)，并加熱該溶液至70℃。逐漸滴加(約1小時(shí))ICl(44％碘在14.5％HCl中的溶液)(1920克，6.65摩爾)并隨后在約70℃下將反應(yīng)混合物另外保持9小時(shí)。在室溫下保持一夜后，通過(guò)過(guò)濾回收固體，在過(guò)濾器上用水(2×0.6升)洗滌并干燥，生成5-氨基-N，N’-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(1300克，1.85摩爾，產(chǎn)率90％)。實(shí)施例10碘海醇的制備a)5-(乙酰胺基)-N，N’-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺將5-氨基-N，N’-雙[2，3-二羥基丙基]-1，3-苯二甲酰胺(44克，62毫摩爾)懸浮在乙酸酐(210毫升)中，并向其中加入濃硫酸(1.5毫升)。然后將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃并保持90分鐘，濃縮，用甲醇(120毫升)和去離子水(70毫升)的混合物溶解所得殘余物并加熱到50℃，同時(shí)通過(guò)連續(xù)加入NaOH保持其pH為10.5。
一旦水解反應(yīng)結(jié)束，就將該溶液冷卻到室溫并用HCl中和。
將所得溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，然后通過(guò)過(guò)濾回收沉淀出的固體，用水洗滌和干燥，生成中間體5-(乙酰胺基)-N，N’-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(32.0克，43毫摩爾，產(chǎn)率69％)。b)碘海醇將上面制備出的產(chǎn)物樣品(30克，40毫摩爾)溶于加入了4M甲醇鈉(15毫升，60毫摩爾)的丙二醇(100毫升)中，并升溫到50℃。將所得溶液部分濃縮并冷卻至室溫。然后向其中加入1-氯-2，3-二羥基丙烷(5.0毫升，60毫摩爾)，然后將該反應(yīng)混合物持續(xù)攪拌32小時(shí)，并在真空下濃縮，得到固體殘余物，將該殘余物用甲醇溶解并過(guò)濾。將濾液濃縮得到殘余物，將該殘余物溶于水并通過(guò)離子交換樹(shù)脂從鹽中提純。濃縮該去離子溶液，得到殘余物，并將所得產(chǎn)物用丁醇結(jié)晶，從而在過(guò)濾和干燥時(shí)得到所需碘海醇(19.7克，24毫摩爾，產(chǎn)率60％)。
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結(jié)構(gòu)一致。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物的方法 其中R代表2，3-二羥基-1-丙基或1，3-二羥基-2-丙基，該方法包括使式(V)的5-氨基-1，3-苯二甲酸二烷基酯 其中R1代表直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，與至少兩摩爾的式H2NR胺反應(yīng)，其中R如上所定義。
2.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)式(VI)的相應(yīng)5-硝基-1，3-苯二甲酸二烷基酯的還原來(lái)獲得式(V)的起始化合物 其中R1如上所定義。
3.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)用醇R1OH酯化5-氨基-1，3-苯二甲酸來(lái)獲得式(V)的起始化合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中使用相對(duì)于反應(yīng)需要的化學(xué)計(jì)算量過(guò)量的胺RNH2在選自C1-C6直鏈或支鏈鏈烷醇、C1-C4直鏈或支鏈烷氧基-C2-C4直鏈或支鏈鏈烷醇、C1-C4直鏈或支鏈烷基醚和偶極非質(zhì)子有機(jī)溶劑的有機(jī)溶劑存在下，或在沒(méi)有單獨(dú)的有機(jī)溶劑的存在下使用過(guò)量處于熔融態(tài)的該胺作為反應(yīng)介質(zhì)，在約65-150℃的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。
5.權(quán)利要求4的方法，其中該反應(yīng)在有機(jī)溶劑和強(qiáng)堿性催化劑的存在下進(jìn)行。
6.權(quán)利要求5的方法，其中有機(jī)溶劑選自C1-C4直鏈或支鏈鏈烷醇和C1-C4直鏈烷氧基-C2-C4直鏈鏈烷醇，并且強(qiáng)堿性催化劑是堿金屬C1-C4直鏈或支鏈脂族醇鹽。
7.權(quán)利要求2或3的方法，其中不分離式(V)化合物。
8.權(quán)利要求1的方法，其中R1是正丁基。
9.一種包括使用式(I)的相應(yīng)中間體化合物制備選自碘帕醇、碘海醇、碘佛醇和碘美普爾的產(chǎn)物的方法，所述方法的特征在于通過(guò)前述權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法獲得式(I)的中間體。
10.權(quán)利要求9的方法，用于制備碘帕醇，該方法包括●通過(guò)前述權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法制備式(I)的中間體，其中R表示1，3-二羥基-2-丙基；●適當(dāng)?shù)氐饣江h(huán)；和●在5-氨基上引入(S)-2-(乙酰氧基)丙酰基。
11.權(quán)利要求9的方法，用于制備碘海醇，該方法包括●通過(guò)前述權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法制備式(I)的中間體，其中R表示2，3-二羥基-1-丙基；●適當(dāng)?shù)氐饣江h(huán)；和●N-乙?；瓦m當(dāng)?shù)豊-烷基化5-氨基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過(guò)使用至少化學(xué)計(jì)算量的式H
文檔編號(hào)C07C237/42GK1478063SQ01819782
公開(kāi)日2004年2月25日 申請(qǐng)日期2001年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月1日
發(fā)明者P·L·阿內(nèi)利, M·布朗克查塔, G·盧克斯, E·卡佩萊蒂, P L 阿內(nèi)利, 士瞬樗, 慫, 謇車(chē) 申請(qǐng)人:布雷克成像有限公司