專利名稱：分離鄰－和對(duì)－取代苯化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從任何比例的鄰-、對(duì)-取代苯化合物的雙組分混合物分別制備鄰-和對(duì)-取代的苯化合物的方法。
苯酚酰化隨后Fries重排得到鄰-和對(duì)-羥基苯乙酮(HAP)的混合物，產(chǎn)物的組成根據(jù)反應(yīng)條件和催化劑由o-HAP的10％變化至95％。p-羥基苯乙酮(p-HAP)是固體白色結(jié)晶粉末，沸點(diǎn)148℃/3mmHg，o-羥基苯乙酮(o-HAP)是在室溫下呈綠黃色的液體，沸點(diǎn)213℃/717mmHg。這些物質(zhì)用作藥物中間體，因此具有顯著的工業(yè)重要性。p-HAP用于生產(chǎn)用作消炎、止痛和退熱藥的丁苯羥酸(4-丁氧基-N-羥基苯乙酰胺)，還用于生產(chǎn)用作消炎藥的哌酰苯肟(1-[[4-[1-(羥基亞氨基)乙基]苯氧基]乙?；鵠哌啶)。o-HAP用于生產(chǎn)4-羥基香豆素，它是基本原料，用于生產(chǎn)用作抗凝劑和維生素K拮抗劑的新抗凝[3-(α-丙酮基-p-硝基芐基)-4-羥基香豆素]、用作抗凝劑的噻氯香豆素(3-[3-(4-氯苯基)-1-(5-氯-2-噻吩基)-3-羥基丙基]-4-羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮)和同樣用作抗凝劑的華法林鈉(3-(α-丙酮基芐基)-4-羥基香豆素鈉鹽)。
兩種異構(gòu)體的分離采用減壓下通過(guò)高效分餾柱/塔進(jìn)行分餾，或采用水蒸汽蒸餾，因?yàn)閛-異構(gòu)體(被螯合)具更蒸汽揮發(fā)性。但通常該方法分離這些物質(zhì)是不完全的，并且在經(jīng)濟(jì)上是沒(méi)有吸引力的。對(duì)于水蒸汽蒸餾，所需的蒸汽量非常大，并被所溶解的酚污染。因此，人們?nèi)孕鑼で笸ㄟ^(guò)化學(xué)方法拆分單取代的苯酚異構(gòu)體的方法。發(fā)明目的因此，本發(fā)明的基本目的是提供從任何比例的式1和2化合物的異構(gòu)混合物分別制備基本上純的式1所示1，2-取代的苯化合物和式2所示1，4-取代的苯化合物的方法，其中R1選自-OH、-COOH、-NH2、N(R3)(R4)，其中R3和R4是-H、(CH2)nCH3；n＝0-4；R2選自-(CO-CH3)、-(NH2)、-(OH)、-(NO2)、-(X)、-(OCH3)、-COOH、-CHO、-(OCH2CH3)和X是選自F、Cl、Br和I的鹵素。 本發(fā)明的另一目的是提供從式1和2所述化合物的所述混合物以高收率分別制備式1和式2的所述純化合物的方法。
另一目的提供從式1和2所述化合物的混合物分別制備式1和式2所述純化合物的簡(jiǎn)單和低成本的方法。
iii)通過(guò)用常規(guī)方法進(jìn)行溶液相的脫溶劑從上述步驟(ii)所述溶液相以基本上純的形式回收所述溶解的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的上述方法的優(yōu)選方面，在步驟(i)中用所述有機(jī)溶劑處理所述雙組分混合物的所述步驟還包括用新鮮的溶劑洗滌分離出的所述未溶解的化合物從而得到含有溶解化合物的另一份溶液相，和進(jìn)一步分離出的基本上純的未溶解化合物；使所述溶液相與所述離子交換樹脂接觸的所述步驟包括使所述溶液相和所述另一份溶液相一起與所述離子交換樹脂接觸。
在本發(fā)明的上述方法中還優(yōu)選在所述的離子交換處理之后如下由所述離子交換樹脂回收所吸附的式1和2的組分a)用有機(jī)極性溶劑、水性堿和酸溶劑之一處理步驟(ii)的所述吸附劑離子交換樹脂從而從所述樹脂脫附所述式1和2的化合物；b)通過(guò)用常規(guī)方法使上述步驟(a)得到的溶液脫溶劑，回收所述式1和2的化合物，和將回收的所述式1和2的化合物的混合物作為所述雙組分混合物加回如上所述步驟(i)中。
同樣，為了使本發(fā)明的方法更經(jīng)濟(jì)，將離子交換樹脂再生和在上述方法中循環(huán)使用溶劑。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)混合物”包括取代基占據(jù)苯基上不同位置的二取代苯的混合物。主要取代基通常是形成取代苯酚的羥基(-OH)和形成取代苯胺的氨基(NH2)，第二個(gè)取代基是硝基、氯、甲氧基、乙氧基、羥基等。
術(shù)語(yǔ)“優(yōu)先溶解”是指與另一組分(p-異構(gòu)體)相比組分之一(o-異構(gòu)體)在有機(jī)溶劑中明顯較高的溶解性。由于存在o-異構(gòu)體，p-異構(gòu)體也會(huì)溶解于有機(jī)溶劑中，但只要o-異構(gòu)體的溶解量與p-異構(gòu)體溶解量的比率非常高，該溶解作用將不會(huì)對(duì)分離過(guò)程產(chǎn)生不利影響。用于第一步驟的溶劑的選擇必須基于溶解性數(shù)據(jù)和其它性質(zhì)，例如沸點(diǎn)、毒性等。所選擇的溶劑應(yīng)該使一種組分在其中的溶解度非常高，而另一種組分的溶解度相對(duì)低。而且，溶劑應(yīng)不溶解選用于步驟(iii)中的吸附的離子交換樹脂。
用于步驟(i)的有機(jī)溶劑選自脂族、脂環(huán)族、芳族烴、它們的氯化衍生物、醚、酯、酰胺和酮及它們的混合物。例如正庚烷、環(huán)己烷、甲苯用于選擇性/優(yōu)先溶解這些化合物，正脂族烴是優(yōu)選溶劑。
用于步驟(iii)的離子交換樹脂選自帶有苯乙烯-二乙烯基苯作為聚合物骨架的聚合結(jié)構(gòu)，含有用于酸性混合物的伯、仲或叔胺或季銨基團(tuán)和用于胺混合物的磺酸或羧酸官能團(tuán)。
用于本方法的某些商業(yè)上可獲得的離子交換樹脂是Indion 850、Indion810、Indion 925、Tulsion A-2X MP、Dowex MSA-1(這些是市售離子交換樹脂的商品名)。
術(shù)語(yǔ)“優(yōu)先吸附”是指與混合物中的另一種組分相比組分之一在離子交換樹脂上明顯較高的吸附。應(yīng)理解提取相的第二組分也可以少于主要吸附組分的量吸附在相同的離子交換樹脂上。如果優(yōu)先吸附組分的吸附量與其它組分的吸附量的比率高的話，該吸附作用對(duì)拆分無(wú)害。
在樹脂的聚合結(jié)構(gòu)中這些氨基和酸性基團(tuán)的性質(zhì)和數(shù)量和芳香環(huán)的存在被認(rèn)為對(duì)于這些離子交換樹脂的吸附作用是重要的。本發(fā)明的方法尤其適用于分離有機(jī)酸和堿的異構(gòu)混合物?；旌衔锏膶?shí)例包括o-/p-羥基苯乙酮、o-/p-硝基苯胺、o-/p-氯苯胺、o-/p-硝基苯酚、o-/p-氯苯酚、o-/p-羥基苯甲酸、o-/p-羥基苯甲醛、o-/p-氨基苯乙酮等。通常在o-和p-取代化合物的混合物中，o-異構(gòu)體選擇性地溶解在有機(jī)溶劑中，而當(dāng)混合物與離子交換樹脂接觸時(shí)，p-異構(gòu)體被優(yōu)先吸附。這樣兩種特殊的選擇性結(jié)合在本方法中以使這些混合物完全分離。下表顯示可以用相應(yīng)溶劑和離子交換樹脂分離的化合物。
用于步驟(v)中的有機(jī)極性溶劑選自脂族醇、脂環(huán)醇、芳香醇、酯、醚、酮、酰胺和含水醇、酸、堿以及它們的混合物。例如，甲醇、乙醇、乙醚、二異丙醚、丙酮、甲乙酮用于脫附這些化合物。甲醇、乙醇、丙酮是優(yōu)選溶劑。
異構(gòu)體的混合物與選擇的有機(jī)溶劑接觸，攪拌足夠的時(shí)間以發(fā)生溶解。所使用的溶劑量由較易溶解的異構(gòu)體的溶解性計(jì)算，用于溶解的足夠時(shí)間通常為30分鐘。攪拌在選擇的溫度和大氣壓下進(jìn)行，在攪拌后，通過(guò)過(guò)濾或傾析，從有機(jī)溶液中分離出沉淀的組分。將含有幾乎所有o-異構(gòu)體和少量溶于有機(jī)溶劑的p-異構(gòu)體的有機(jī)相與漿狀離子交換樹脂(IER)接觸，或可通過(guò)裝填離子交換樹脂的柱/塔。
漿料攪拌足夠的時(shí)間以發(fā)生吸附作用，通常吸附時(shí)間為12分鐘-2小時(shí)。混合在選擇的溫度和大氣壓下進(jìn)行，在混合后，通過(guò)傾析或過(guò)濾或離心將離子交換樹脂與液體分離。分離的離子交換樹脂用極性溶劑(例如甲醇)或堿水溶液處理以釋放吸附的有機(jī)化合物。該釋放過(guò)程可在選擇的溫度下進(jìn)行?；厥针x子交換樹脂，干燥和循環(huán)用于隨后的分離過(guò)程。
用極性溶劑從離子交換樹脂釋放的有機(jī)化合物通過(guò)分餾回收，如果使用堿水溶液釋放吸附的苯酚化合物，則溶液首先用無(wú)機(jī)酸水溶液處理以中和堿，有機(jī)化合物作為第二相分離，可通過(guò)傾析或過(guò)濾或離心分離該有機(jī)化合物。
在另一方法中，將離子交換樹脂裝填在供有混合物的流入和流出物流的柱/塔中，含有幾乎全部o-異構(gòu)體和少量溶解在有機(jī)溶劑中的p-異構(gòu)體的有機(jī)相以特定的流量泵送通過(guò)離子交換樹脂床層，在其中發(fā)生p-HAP的優(yōu)先吸附。于是，柱/塔的流出物是純o-HAP，收集柱/塔的流出物直至在流出物中p-HAP的濃度開始增加。在該濃度后，停止混合物溶液流，從柱/塔中排出任何殘余液體。開始將醇的流體以與混合物溶液相同的方向或相反的方向通過(guò)柱/塔，收集出口的溶液，直至流出物中羥基苯乙酮的濃度降低至零，隨后從柱/塔中排出溶液，干燥，用于下一吸附循環(huán)。
在另一方法中，在停止混合物溶液流動(dòng)后，從柱/塔中排出殘余液體，將堿水溶液通過(guò)柱/塔直至流出物中HAP的濃度降低至零。隨后排出柱/塔中的溶液，用甲醇洗滌，干燥并用于下一吸附循環(huán)。
該方法的主要優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)采取該兩步策略，o-和p-異構(gòu)體的混合物可在單一平衡階段操作中分離成純o-和p-異構(gòu)體。本發(fā)明的方法尤其適用于分離有機(jī)酸和堿的異構(gòu)混合物。
易于用本發(fā)明的方法處理的異構(gòu)混合物包括o-和p-取代的化合物，這些混合物包括o-/p-羥基苯乙酮、o-/p-硝基苯胺、o-/p-氯苯胺、o-/p-硝基苯酚、o-/p-氯苯酚、o-/p-羥基苯甲酸、o-/p-羥基苯甲醛、o-/p-氨基苯乙酮等。
該方法得到特別高的回收率和異構(gòu)混合物的互相分離，這在單一階段蒸餾中將是不可能的。此外，可容易地回收溶劑，它可再循環(huán)而沒(méi)有組分的明顯損失。另一優(yōu)點(diǎn)是與用于混合物分離的涉及真空蒸餾/蒸汽蒸餾過(guò)程的物理分離相比能耗明顯較低。
提取液相隨后泵送通過(guò)裝填離子交換樹脂Indion 850的柱(2.0cm直徑，37cm高)，對(duì)于全部通過(guò)的提取溶液相(555ml)，在流出液中未檢測(cè)到p-HAP，在提取液中o-HAP的回收率為78.5％(100％純度)。
用甲醇進(jìn)行脫附，當(dāng)220ml甲醇通過(guò)柱時(shí)，脫附7.5g o-HAP和1.83gp-HAP。所使用的化學(xué)品o-硝基苯酚(o-NP)(100％純)p-硝基苯酚(p-NP)(100％純)正庚烷(LR級(jí))離子交換樹脂Indion 850，弱堿性樹脂(Ion Exchange India，Ltd.)Indion 810，強(qiáng)堿性樹脂(Ion Exchange India，Ltd.)
p-苯二胺(p-PDA)(100％純)o-苯二胺(o-PDA)(100％純)1，2二氯乙烷(LR級(jí))離子交換樹脂Indion 840，強(qiáng)酸性樹脂(Ion Exchange India，Ltd.)
權(quán)利要求
1.從任何比例的式1和2所述異構(gòu)化合物的雙組分混合物分別生產(chǎn)異構(gòu)的式1所示1，2取代的苯化合物 和式2所示1，4取代的苯化合物的方法，其中R1選自-OH、-COOH、-NH2、N(R3)(R4)，其中R3和R4是-H、(CH2)nCH3；n＝0-4；R2選自-(CO-CH3)、-(NH2)、-(OH)、-(NO2)、-(X)、-(OCH3)、-COOH、-CHO、-(OCH2CH3)和X是選自F、Cl、Br和I的鹵素 所述方法包括如下步驟i)用例如本文描述的有機(jī)溶劑處理所述雙組分混合物進(jìn)行相分離，所述兩種化合物之一優(yōu)先溶解于溶液相中，另一種為基本上純的未溶解化合物；ii)使上述步驟(i)得到的溶液相與本文描述的離子交換樹脂接觸，進(jìn)一步優(yōu)先吸附和回收任何存在于上述(i)所述溶液相中的所述未溶解的化合物，從而進(jìn)一步進(jìn)行另一化合物作為基本上純的未溶解化合物與所述溶液相中所述化合物的相分離；iii)通過(guò)用常規(guī)方法進(jìn)行溶液相的脫溶劑從上述步驟(ii)所述溶液相以基本上純的形式回收所述溶解的化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟(i)中用所述有機(jī)溶劑處理所述雙組分混合物的所述步驟還包括用新鮮的溶劑洗滌分離出的所述未溶解的化合物從而得到含有溶解化合物的另一份溶液相，和進(jìn)一步分離出的基本上純的未溶解化合物；使所述溶液相與所述離子交換樹脂接觸的所述步驟包括使所述溶液相和所述另一份溶液相一起與所述離子交換樹脂接觸。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，包括在所述的離子交換處理之后如下由所述離子交換樹脂回收所吸附的式1和2的組分，包括a)用有機(jī)極性溶劑、水性堿和酸溶劑之一處理步驟(ii)的所述吸附劑離子交換樹脂從而從所述樹脂脫附所述式1和2的化合物；b)通過(guò)用常規(guī)方法使上述步驟(a)得到的溶液脫溶劑，回收所述式1和2的化合物，和將回收的所述式1和2的化合物的混合物作為所述雙組分混合物加回如上所述步驟(i)中。
4.如權(quán)利要求1-3之一所述的方法，包括再生離子交換樹脂和再循環(huán)溶劑。
5.如權(quán)利要求1-4之一所述的方法，其中在步驟(i)中所采用的有機(jī)溶劑選自脂族、脂環(huán)族、芳族烴，它們的氯化衍生物、醚、酯、酰胺和酮以及它們的混合物。
6.如權(quán)利要求1-5之一所述的方法，其中用于步驟(iii)的離子交換樹脂選自帶有苯乙烯-二乙烯基苯作為聚合物骨架的聚合結(jié)構(gòu)，含有用于酸性混合物的伯、仲或叔胺或季銨基團(tuán)和用于胺混合物的磺酸或羧酸官能團(tuán)。
7.如權(quán)利要求1-6之一所述的方法，其中用于步驟(v)中的有機(jī)極性溶劑選自脂族、脂環(huán)族、芳香族醇、酯、醚、酮、酰胺和含水醇、酸、堿以及它們的混合物。
8.如權(quán)利要求1-7之一所述的方法，其中R1＝-(OH)；R2＝-(CO-CH3)；在步驟(i)中有機(jī)溶劑是正庚烷；在步驟(iii)中離子交換樹脂是具有苯乙烯二乙烯基苯作為聚合骨架、帶有叔胺官能團(tuán)的弱堿性大孔樹脂；在步驟(v)中有機(jī)極性溶劑是甲醇。
9.如權(quán)利要求1-8之一所述的方法，其中R1＝-(NO2)；R2＝-(NH2)；在步驟(i)中有機(jī)溶劑是正庚烷；在步驟(iii)中離子交換樹脂是具有苯乙烯二乙烯基苯作為聚合骨架、帶有磺酸官能團(tuán)的酸性大孔樹脂；在步驟(v)中有機(jī)極性溶劑是甲醇。
10.如權(quán)利要求1-9之一所述的方法，其中R1＝-(Cl)；R2＝-(NH2)；在步驟(i)中有機(jī)溶劑是正庚烷；在步驟(iii)中離子交換樹脂是具有苯乙烯二乙烯基苯作為聚合骨架、帶有磺酸官能團(tuán)的酸性大孔樹脂，在步驟(v)中有機(jī)極性溶劑是甲醇。
11.如權(quán)利要求1-10之一所述的方法，其中R1＝-(OH)；R2＝-(NO2)；在步驟(i)中有機(jī)溶劑是正庚烷；在步驟(iii)中離子交換樹脂是具有苯乙烯二乙烯基苯作為聚合骨架、帶有叔胺官能團(tuán)的弱堿性大孔樹脂，在步驟(v)中有機(jī)極性溶劑是甲醇。
12.如權(quán)利要求1-11之一所述的方法，其中R1＝-(OH)；R2＝-(Cl)；在步驟(i)中有機(jī)溶劑是正庚烷；在步驟(iii)中堿性離子交換樹脂是具有苯乙烯二乙烯基苯作為聚合骨架、帶有叔胺官能團(tuán)的弱堿性大孔樹脂，在步驟(v)中有機(jī)極性溶劑是甲醇。
13.如權(quán)利要求1-12之一所述的方法，其中R1＝-(COOH)；R2＝-(Cl)；在步驟(i)中有機(jī)溶劑是正庚烷；在步驟(iii)中堿性離子交換樹脂是具有苯乙烯二乙烯基苯作為聚合骨架、帶有叔胺官能團(tuán)的弱堿性大孔樹脂，在步驟(v)中有機(jī)極性溶劑是甲醇。
14.如權(quán)利要求1-13之一所述的方法，其中R1＝-(COOH)；R2＝-(NO2)；在步驟(i)中有機(jī)溶劑是正庚烷；在步驟(iii)中堿性離子交換樹脂是具有苯乙烯二乙烯基苯作為聚合骨架、帶有叔胺官能團(tuán)的弱堿性大孔樹脂，在步驟(v)中有機(jī)極性溶劑是甲醇。
15.如權(quán)利要求1-14之一所述的方法，其中R1＝-(CHO)；R2＝-(OH)；在步驟(i)中有機(jī)溶劑是正庚烷；在步驟(iii)中堿性離子交換樹脂是具有苯乙烯二乙烯基苯作為聚合骨架、帶有叔胺官能團(tuán)的弱堿性大孔樹脂，在步驟(v)中有機(jī)極性溶劑是甲醇。
16.如權(quán)利要求1-15之一所述的方法，其中R1＝-(COOH)；R2＝-(CHO)；在步驟(i)中有機(jī)溶劑是正庚烷；在步驟(iii)中堿性離子交換樹脂是具有苯乙烯二乙烯基苯作為聚合骨架、帶有叔胺官能團(tuán)的弱堿性大孔樹脂，在步驟(v)中有機(jī)極性溶劑是甲醇。
17.如權(quán)利要求1-16之一所述的方法，其中R1＝-(COOH)；R2＝-(NH2)；在步驟(i)中有機(jī)溶劑是正庚烷；在步驟(iii)中堿性離子交換樹脂是具有苯乙烯二乙烯基苯作為聚合骨架、帶有叔胺官能團(tuán)的弱堿性大孔樹脂，在步驟(v)中有機(jī)極性溶劑是甲醇。
18.如權(quán)利要求1-17之一所述的方法，其中R1＝-(NH2)；R2＝-(COCH3)；在步驟(i)中有機(jī)溶劑是正庚烷；在步驟(iii)中堿性離子交換樹脂是具有苯乙烯二乙烯基苯作為聚合骨架、帶有磺酸官能團(tuán)的酸性大孔樹脂，在步驟(v)中有機(jī)極性溶劑是甲醇。
19.基本上如所附實(shí)施例描述和舉例說(shuō)明的從式1和式2所示組分的雙組分混合物分別制備異構(gòu)1，2取代苯化合物和式2所示1，4-取代的苯化合物的方法。
全文摘要
由任何比例的o－和p－取代苯化合物的雙組分混合物分別制備o－和p－取代苯化合物的方法,所述o－和p－取代的苯化合物分別含有異構(gòu)的式1所示1,2－取代苯化合物和式2所示1,4取代苯化合物:其中R
文檔編號(hào)C07B63/00GK1376140SQ00813411
公開日2002年10月23日 申請(qǐng)日期2000年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月27日
發(fā)明者維拉斯·加讓那·蓋克, 海新思·瑪麗·阿那斯薩斯 申請(qǐng)人:科技部