抑制神經(jīng)元凋亡的小分子多肽的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了抑制神經(jīng)元凋亡的小分子多肽的應(yīng)用。本發(fā)明通過(guò)對(duì)Glis2結(jié)構(gòu)的改造與合成，制得如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列的小分子多肽；同時(shí)建立腦出血大鼠模型，將合成的小分子多肽作為大鼠腦出血的治療藥物，以PBS為空白對(duì)照，以小分子多肽作為治療治療組，通過(guò)治療腦出血，發(fā)現(xiàn)小分子多肽治療后腦出血大鼠的運(yùn)動(dòng)能力恢復(fù)，肢體反射能力得到明顯提高，巨噬細(xì)胞的激活數(shù)量及炎癥因子的表達(dá)量得到明顯抑制，凋亡神經(jīng)組織細(xì)胞的數(shù)量降低。
【專利說(shuō)明】
抑制神經(jīng)元調(diào)亡的小分子多化的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是抑制神經(jīng)元調(diào)亡的小分子多膚及的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腦出血。]1化日。日'日13招111日1]1〇1'1'11日肖日，1邸)又稱腦溢血，是指原發(fā)性非外傷性腦實(shí) 質(zhì)內(nèi)出血，發(fā)病率為每年60-80/10萬(wàn)，在我國(guó)約占全部腦卒中的20 % -30 %，急性期病死率 為30-40%。ICH病例中大約60%是因高血壓合并小動(dòng)脈硬化所致，約30%由動(dòng)脈瘤或動(dòng)-靜 脈血管崎形破裂所致，其他病因包括腦動(dòng)脈粥樣硬化、血液病、腦淀粉樣血管病變、抗凝或 溶栓治療等。ICH在我國(guó)死亡率約為10.8%，成植物人狀態(tài)的約為2.6 %，嚴(yán)重致殘率約為 2.2 %，中度致殘率約為7.2 %，嚴(yán)重危害人類生命和健康，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì) 負(fù)擔(dān)。
[0003] 目前對(duì)腦出血的治療主要是內(nèi)科保守治療為主，主要采用甘露醇、利尿劑、甘油果 糖等改善腦代謝，改善腦出血，積極防治并發(fā)癥等措施，尚無(wú)突破性進(jìn)展，尚無(wú)針對(duì)神經(jīng)元 調(diào)亡的特效藥物。然在實(shí)驗(yàn)研究中療效明顯，但在臨床上還沒有一種藥物獲得認(rèn)可。因此急 需研究開發(fā)腦出血治療藥物。
[0004] P75NTR是75kDa的一種單鏈跨膜糖蛋白，由1個(gè)信號(hào)膚、4個(gè)半脫氨酸富集區(qū)的胞外 域、疏水的穿膜區(qū)W及1個(gè)富含堿性氨基酸的胞內(nèi)域組成。早期認(rèn)為，P75NTR可W與所有神 經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NGF、抓NF、NT-3、NT-4/5)結(jié)合參與神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及存活過(guò)程。P75NTR 也可W介導(dǎo)雪旺氏細(xì)胞、小腦浦肯野細(xì)胞、感覺神經(jīng)元、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、交感神經(jīng)元及海馬神 經(jīng)元的調(diào)亡過(guò)程。除了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子外，pr〇-NGF、Af3、P巧s、RVG、N0G0R等都可W作為P75NTR 的調(diào)亡信號(hào)引發(fā)調(diào)亡。在寡樹突狀細(xì)胞中，p75可WNADE(p75-associated cell death executor)相互作用，引起脫天蛋白酶3的活化及核DM的斷裂，從而引起細(xì)胞調(diào)亡。
[0005] 近期研究表明，p75也可W與Kilipple-like鋒指蛋白轉(zhuǎn)錄因子(Glis2)相互結(jié)合形 成復(fù)合物，從而介導(dǎo)神經(jīng)元的調(diào)亡。Glis2是55.7kDa大小的Kill卵le-like鋒指蛋白轉(zhuǎn)錄因 子家族成員，主要定位于16pl3.3染色體。它包含5個(gè)串聯(lián)的C2-H2鋒指結(jié)構(gòu)，也包含有一個(gè) 轉(zhuǎn)錄激活區(qū)和兩個(gè)轉(zhuǎn)錄抑制區(qū)。Glis2在機(jī)體的腦、腎、輸尿管、肝臟、屯、等多種組織器官中 表達(dá)。在結(jié)腸癌細(xì)胞中，Glis2的束1'^切s2-His2結(jié)構(gòu)可W和β-catenin結(jié)合，結(jié)合的夏合 物入核后，通過(guò)Glis2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控可W限制細(xì)胞周期蛋白Cyclin D1的活性。Glis2的缺失可 W導(dǎo)致Bfar、Bcl2、Bok、m3c3、Cidec、Caspll等大量調(diào)亡相關(guān)基因表達(dá)的明顯改變，最終導(dǎo) 致腎臟的萎縮和纖維化的發(fā)生。ICH后，Glis2表達(dá)增高并參與caspase-3途徑引起的神經(jīng)元 調(diào)亡過(guò)程。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 發(fā)明目的：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的是提供一種抑制神經(jīng)元調(diào) 亡的小分子多膚的應(yīng)用，具有抑制神經(jīng)元調(diào)亡的作用。
[0007] 技術(shù)方案:為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
[0008] 小分子多膚在制備治療腦出血藥物中的應(yīng)用;所述的小分子多膚的氨基酸序列如 沈Q ID NO. 1所示。
[0009] 小分子多膚在制備腦出血運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的促進(jìn)劑中的應(yīng)用;所述的小分子多膚的 氨基酸序列如SEQ ID NO. 1所示。
[0010] 小分子多膚在制備腦出血的感覺功能恢復(fù)的促進(jìn)劑中的應(yīng)用;所述的小分子多膚 的氨基酸序列如SEQ ID NO. 1所示。
[0011] 小分子多膚在制備神經(jīng)細(xì)胞調(diào)亡的抑制劑中的應(yīng)用;所述的小分子多膚的氨基酸 序列如沈Q ID NO. 1所示。
[0012] 小分子多膚在制備腦損傷中炎癥因子表達(dá)抑制劑中的應(yīng)用;所述的小分子多膚的 氨基酸序列如SEQ ID NO. 1所示。
[0013] 本發(fā)明通過(guò)對(duì)Glis2結(jié)構(gòu)的改造與合成，制得如SEQ ID NO. 1所示的氨基酸序列的 小分子多膚；同時(shí)建立腦出血大鼠模型，將合成的小分子多膚作為大鼠腦出血的治療藥物， WPBS為空白對(duì)照，W小分子多膚作為治療治療組，通過(guò)治療腦出血，發(fā)現(xiàn)小分子多膚治療 后腦出血大鼠的運(yùn)動(dòng)能力恢復(fù)，肢體反射能力得到明顯提高，巨隧細(xì)胞的激活數(shù)量及炎癥 因子的表達(dá)量得到明顯抑制，調(diào)亡神經(jīng)組織細(xì)胞的數(shù)量降低。
[0014] 有益效果:與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過(guò)如SEQ ID N0:1所示的氨基酸序列小分子 多膚的治療，與PBS空白對(duì)照治療組比較：腦出血大鼠的運(yùn)動(dòng)功能和感覺功能得到明顯改 善；腦出血大鼠腦組織調(diào)亡神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目顯著降低、存活神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目顯著增加；同時(shí)如 SEQ ID NO: 1所示的氨基酸序列小分子多膚在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，可W抑制神經(jīng)細(xì)胞的調(diào)亡和 抑制巨隧細(xì)胞的炎癥激活。
【附圖說(shuō)明】
[0015] 圖1是腦出血治療行為學(xué)評(píng)分結(jié)果分析圖；
[0016] 圖2是神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量分析圖；A. Conhol，B.轉(zhuǎn)染Flag，C.轉(zhuǎn)染Flag-p75death，D. 轉(zhuǎn)染 Flag-p75ICD，E.轉(zhuǎn)染 Flag-p75;
[0017] 圖3是血紅素?fù)p傷模型中PC-12細(xì)胞生存量分析圖。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn) 方法，通常按照常規(guī)條件，例如分子克隆實(shí)驗(yàn)指南（第Ξ版，J.薩姆布魯克等著，黃培堂等 譯，科學(xué)出版社，2002年）中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件進(jìn)行。
[0019] 實(shí)施例1小分子多膚的制備
[0020] 小分子多膚的氨基酸序列如SEQ ID N0.1所示。小分子多膚合成在ABI 431A型固 相多膚合成儀(美國(guó)PE公司）上進(jìn)行。方法采用標(biāo)準(zhǔn)巧甲氧幾基巧moc)方案，精氨酸采用兩 次偶聯(lián)。起始選用〇.125mmol對(duì)徑甲基苯氧甲基聚苯乙締樹脂化MP樹脂），按照多膚序列使 膚鏈從簇基端逐個(gè)向氨基端延伸，每種氨基酸的用量為〇.5mmol，與樹脂的摩爾比為4:1.各 種氨基酸的α-氨基酸為Fmoc保護(hù)，其余側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)為：Se;r( tBu)、Glu(0tBu)、Arg(F*mc)。 第一個(gè)氨基酸連接到樹脂上用4-二甲基化晚，氨基酸活化用1-?基苯并Ξ挫和二環(huán)乙基 碳，偶聯(lián)后用體積分?jǐn)?shù)為20%的贓晚水溶液去除化OC保護(hù)基。多膚粗品合成后，將樹脂-粗 膚在冰冷浴條件下混合于10ml切割液A(由結(jié)晶苯酪ο. 75g、1，2-乙二硫醇ο. 25mL、苯甲硫酸 0.5mL、去離子水0.25血和立氣乙酸lOmL組成）中，待切割液溫度上升至室溫后，攬拌2小時(shí)， 使膚鏈從樹脂上裂解下來(lái)，同時(shí)去除多種保護(hù)基團(tuán)，將反應(yīng)混合液經(jīng)G4玻砂漏斗過(guò)濾后W 除去樹脂，先后用ImL^氣乙酸，10mL二氯甲燒反復(fù)沖洗反應(yīng)瓶，樹脂和漏斗。將濾液在常溫 低壓下蒸發(fā)至l-2mL，加入50mL預(yù)冷乙酸蒸發(fā)小分子多膚粗品，-20°保存?zhèn)溆谩?br>[0021] 將小分子多膚粗品用二甲基亞諷溶解成濃度為20mg/mL的溶液，經(jīng)孔徑為0.45um 的綠孔濾膜過(guò)濾后，在AKTA explorer 100型中壓液相色譜儀（瑞典amerssambioscience) 上用SOURCE凝膠柱上純化。流動(dòng)相A有體積百分比為10 %的乙醇和體積百分含量為0.1 % Ξ 氣乙酸組成，流動(dòng)相B由體積百分含量為90%的乙醇和體積百分含量為0.1 氣乙酸組 成。先用流動(dòng)相A 1.5個(gè)柱體積洗脫，再用流動(dòng)相A和流動(dòng)相Β的混合液。（流動(dòng)相Β占混合液 的體積分?jǐn)?shù)在8個(gè)柱體積內(nèi)由0%逐漸增加至80%)洗脫，再用流動(dòng)相A和流動(dòng)相B的混合液 (流動(dòng)相B占混合液的體積分?jǐn)?shù)在0.5個(gè)柱體積內(nèi)由0%逐漸增加至80%)洗脫，在主峰處收 集多膚溶液，冷卻干燥，即得小分子多膚純品，用二甲基亞諷溶解，-20°保存?zhèn)溆?。將小分?多膚純品用Delta 600型高壓液相色譜儀（美國(guó)waters公司）鑒定純度，采用symmet巧 sMe 1 d C18柱，流動(dòng)相由體積百分含量為10 %到60 %的乙和體積百分含量為0.1 %的Ξ氣 乙酸組成，梯度洗脫，流速為Iml/min。結(jié)果顯示，合成多膚的純度達(dá)到90% W上。同時(shí)，將小 分子多膚純品用API20(K)LC/MS型電噴霧離子化質(zhì)譜儀測(cè)定分子量。結(jié)果顯示，合成的小分 子多膚的分子量與理論值相符。
[0022] 實(shí)施例2小分子多膚在用于治療大鼠腦出血中的運(yùn)用
[0023] 1、動(dòng)物:雄性SD大鼠，體重250-300克，購(gòu)于南通大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室，正常飼養(yǎng)于清潔 動(dòng)物房。
[0024] 2、藥物:小分子多膚治療組:給予如SEQ ID N0.1所示的小分子多膚20nmol/kg體 重進(jìn)行腹腔注射，共計(jì)6只；空白組:給予與治療組等體積的PBS進(jìn)行腹腔注射，共計(jì)6只。
[0025] 3、實(shí)驗(yàn)方法:腦內(nèi)注入自體血是腦出血常用動(dòng)物建模方法，本實(shí)驗(yàn)用于驗(yàn)證多膚 小分子對(duì)腦出血的治療作用。腦內(nèi)注入自體血方法，具體為:①給予大鼠（240-260g)10%水 合氯醒進(jìn)行腹腔麻醉(3ml/Kg);②立體定位儀固定老鼠，用75%酒精對(duì)頭部進(jìn)行消毒，暴露 煩骨;③用立體定位儀定位老鼠右側(cè)尾狀核（W前因口為正中點(diǎn)，向前0.2mm，旁開3.5mm，進(jìn) 針深度5.5mm) W10化/min的速度注入50化自體血或等量生理鹽水。④留針lOmin后縫合傷 口，酒精消毒術(shù)后及時(shí)止血，加強(qiáng)保暖、預(yù)防感染等護(hù)理。
[00%]手術(shù)后立即經(jīng)腹腔給大鼠分別給空白組大鼠注射PBS，小分子多膚組大鼠注射小 分子多膚，隨后每24小時(shí)注射一次，共注射7次。
[0027]神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分:大鼠分別在損傷前進(jìn)行一次神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分，然后在損傷的第7 天評(píng)分一次，每組大鼠數(shù)量為6只。采用雙盲法，評(píng)分者經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，W保證對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的正確把 握，評(píng)分者對(duì)實(shí)驗(yàn)分組情況未知。評(píng)分內(nèi)容涵蓋運(yùn)動(dòng)、感覺和反射，最高分為10分，正常大鼠 接近0分。8~10分為嚴(yán)重?fù)p傷，4~7分為中度損傷，1~3分為輕度損傷。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：
[00%]神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：
[0029] 提起大鼠尾己：前肢屈曲，1分;后肢屈曲，1分;頭向健側(cè)屈曲>10度，持續(xù)30秒，1 分。
[0030] 將大鼠放于地板上(最低=0,最高= 3):正常行走，0分;不能走直線，1分；向手術(shù) 偵ll轉(zhuǎn)圈，2分；向手術(shù)側(cè)傾倒，3分。
[0031 ]肢體反射與不自主運(yùn)動(dòng):耳廓反射，1分;角膜反射，1分;驚跳反射，1分;癒癡，肌陣 李或肌張力障礙，1分。
[0032] 腦出血大鼠治療行為學(xué)評(píng)分結(jié)果如圖1所示，可見經(jīng)小分子多膚脂質(zhì)體治SEQ ID NO. 1所示的小分子多膚治療的腦出血大鼠神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分明顯低于PBS對(duì)照治療的在腦外 傷大鼠，表明如SEQ IDN0:1所示的小分子多膚均能顯著改善創(chuàng)傷性腦損傷后大鼠的運(yùn)動(dòng)和 感覺功能，具有治療保護(hù)作用(*表示P小于0.05)。
[0033] 4、Fluor〇-JadeB染色，檢測(cè)調(diào)亡神經(jīng)細(xì)胞
[0034] Fluoro-JadeB是一種多陰離子巧光素衍生物，對(duì)變性神經(jīng)元具有很高的親和力， 可W選擇性地標(biāo)記變性死亡的神經(jīng)元。取前白后3. SOmm和4.30m的切片，在0.05M憐酸緩沖 液(Phosphatebuffe;r，PB)中鋪于l%明膠化的載玻片上，空氣中風(fēng)干過(guò)夜。系列酒精脫水， 0.06 %高儘酸鐘溶液中浸泡15分鐘，雙蒸水中漂洗2分鐘，在0.0006 % Fluoro-化deB染色 液(含0.1%醋酸）中解育30分鐘，雙蒸水中漂洗3分鐘，空氣風(fēng)干，二甲苯透明，DPX封固劑封 片。在紫外下使用異硫氯酸巧光素濾片（f luoreseinisothioeyanate，F(xiàn)ITC)觀察Fluoro- JadeB染色細(xì)胞。變性神經(jīng)元在背景的襯托下發(fā)亮巧光。使用stereologer軟件進(jìn)行細(xì)胞計(jì) 數(shù)。
[0035] 結(jié)果如圖2所示，小分子多膚脂質(zhì)體治療組死亡神經(jīng)元數(shù)量約為90個(gè)/mm2，小分子 多膚治療組死亡神經(jīng)元數(shù)量約為120個(gè)/mm2，而空白組則高達(dá)300個(gè)/mm2，空白組被激活的巨 隧細(xì)胞數(shù)量明顯高于治療組，小分子多膚使死亡神經(jīng)元數(shù)量明顯減少。
[0036] 5、結(jié)晶紫染色（Cresylvioletacetates1:ain)檢測(cè)存活神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目
[0037] 在ICH后第15天，收集組織并切片。取前自后2.80mm至前畫后4.80mm的切片 (Figurell)經(jīng)脫水、脫脂、再水化、染色、分化及脫水，最后封片。簡(jiǎn)言之，將組織切片在 0.05M PB中鋪于1 %明膠化的載玻片上，空氣中風(fēng)干過(guò)夜。系列酒精脫水-50 %酒精(2min)， 70%酒精（2min) ,95%酒精一I(2min) ,95%酒精一II(2min)，100%酒精一I(2min)，100% 酒精一 II(2min)。脫脂-二甲苯一 I(smin)，二甲苯一 Il(lOmin)，二甲苯一 I(lmin)。再水化- 100% 酒精一 11(1111111)，100%酒精一1(1111111)，95%酒精一11(1111111)，95%酒精一1(1111111)， 70 %酒精（Imin)。雙蒸水漂洗Imin，在結(jié)晶紫染液中解育5min，雙蒸水漂洗30秒。分化-95 % 酒精(含醋酸）（6min)。脫水-95%酒精一I (30秒），95%酒精一II(30秒），100%酒精一I(30 秒），！00%酒精一 11(30秒）。上述酒精濃度均W體積濃度計(jì)。二甲苯透明，中性樹膠封片。在 光鏡下使用stereologer軟件進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)。
[003引結(jié)果由圖2可知，空白組的存活神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量為4000/mm2,小分子多膚治療組的 存活神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量為90000/mm2,可見治小分子多膚明顯增加了存活的神經(jīng)元數(shù)量。
[0039] 實(shí)施例3
[0040] 為了進(jìn)一步利用體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證本發(fā)明對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)W及對(duì)巨隧細(xì)胞的驗(yàn)證 抑制作用，采用PC-12細(xì)胞(大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜銘細(xì)胞瘤細(xì)胞系)體外損傷模型W及LPS誘導(dǎo) 的巨隧細(xì)胞炎癥模型驗(yàn)證。
[0041] P12細(xì)胞損傷模型實(shí)驗(yàn):PC12細(xì)胞系為神經(jīng)細(xì)胞系，購(gòu)自上海細(xì)胞生物學(xué)研究所。 細(xì)胞置于RPMI1640培養(yǎng)液中，內(nèi)含體積分?jǐn)?shù)為10 %胎牛血清、常規(guī)細(xì)胞培養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)時(shí)PC12細(xì) 胞接種于96孔培養(yǎng)板，接種密度2 X lOVmL，每孔20化L。本試驗(yàn)共分為7組，分別為空白細(xì)胞 對(duì)照組、濃度為40nM的小分子多膚脂質(zhì)體組(簡(jiǎn)稱40nM)、雙氧水組（lyg/血）、濃度為lOnM的 小分子多膚脂質(zhì)體與雙氧水（lyg/mL)混合液組（簡(jiǎn)稱雙氧水+10nM)、濃度為20nM的小分子 多膚脂質(zhì)體與雙氧水（lyg/mL)混合液組(簡(jiǎn)稱雙氧水+2化M)、濃度為30nM的小分子多膚脂 質(zhì)體與雙氧水（lyg/mL)混合液組(簡(jiǎn)稱雙氧水+30nM)、濃度為40nM的小分子多膚與雙氧水 (lyg/mL)混合液組(簡(jiǎn)稱雙氧水+40nM)，共計(jì)7組，每組3孔，試驗(yàn)重復(fù)3次。
[0042] 預(yù)處理時(shí)加入不同濃度小分子多膚脂質(zhì)體，使在培養(yǎng)液中的終濃度分別為lOnM， 20nM，30nM或40nM和細(xì)胞共解育化，預(yù)處理結(jié)束后加入100ymol/L血紅素作用24小時(shí)。實(shí)驗(yàn) 采用CCK-8試劑盒（日本同仁)檢測(cè)存活細(xì)胞，由酶標(biāo)儀檢測(cè)，結(jié)果用每孔0D值表示。觀察不 同濃度的EP0-膚對(duì)血紅素刺激后的P12細(xì)胞生存的影響，結(jié)果用Prisms統(tǒng)計(jì)分析。
[0043] 結(jié)果由圖3可知，單獨(dú)含血紅素組的細(xì)胞數(shù)明顯底于對(duì)照組細(xì)胞密度，說(shuō)明血紅素 刺激可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。而加入不同濃度的的本實(shí)驗(yàn)所用小分子多膚脂質(zhì)體，可劑量依賴性 地顯著提高細(xì)胞的密度，說(shuō)明本研究所用小分子多膚脂質(zhì)體可抑制血紅素導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞 損傷。本實(shí)驗(yàn)在體外的條件下驗(yàn)證了，本研究中的小分子多膚脂質(zhì)體，對(duì)細(xì)胞血紅素?fù)p傷模 型的抑制作用。
[0044] 最后說(shuō)明的是，W上實(shí)施例僅用W說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過(guò)參 照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可 W在形式上和細(xì)節(jié)上對(duì)其做出各種各樣的改變，而不偏離所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明 的精神和范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 小分子多肽在制備治療腦出血藥物中的應(yīng)用；所述的小分子多肽的氨基酸序列如 SEQ ID N0.1 所示。2. 小分子多肽在制備腦出血運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的促進(jìn)劑中的應(yīng)用;所述的小分子多肽的氨 基酸序列如SEQ ID NO. 1所示。3. 小分子多肽在制備腦出血的感覺功能恢復(fù)的促進(jìn)劑中的應(yīng)用;所述的小分子多肽的 氨基酸序列如SEQ ID NO. 1所示。4. 小分子多肽在制備神經(jīng)細(xì)胞凋亡的抑制劑中的應(yīng)用;所述的小分子多肽的氨基酸序 列如SEQ ID N0.1所示。5. 小分子多肽在制備腦損傷中炎癥因子表達(dá)抑制劑中的應(yīng)用;所述的小分子多肽的氨 基酸序列如SEQ ID NO. 1所示。
【文檔編號(hào)】A61P9/10GK105999228SQ201610514235
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年6月30日
【發(fā)明人】沈愛國(guó), 劉永華, 謝麗麗, 柯開富, 沈加兵
【申請(qǐng)人】南通大學(xué)