專利名稱：一種可生物降解賁門支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用體內(nèi)支架，尤其涉及一種可自行降解的治療賁門狹窄的賁門支架。
背景技術(shù)：
賁門部位的良性狹窄性病變是臨床常見的食管運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，主要是以食管缺乏螺動(dòng)和食管下括約肌(lower esophageal sphincter,簡(jiǎn)稱LES)松弛不良為特征,如賁門失弛緩癥。其病理改變主要是由于LES肌間神經(jīng)抑制性神經(jīng)元的減少，造成賁門長期松弛功能障礙，繼發(fā)肌層逐漸肥厚。目前常用的微創(chuàng)治療技術(shù)主要包括經(jīng)胸、腹腔鏡下賁門肌肉松解手術(shù)、內(nèi)鏡下賁門肌層注射肉毒菌素和X線或內(nèi)鏡引導(dǎo)下球囊導(dǎo)管成型成形術(shù)、永久性賁門支架成形術(shù)等。 然而由于良性賁門狹窄性病變不同于一般食道惡性梗阻性疾病，首先，病變部位位于賁門，賁門周圍有著有別于食道其他節(jié)段的豐富的括約肌，加上長時(shí)間的狹窄病程和先前球囊擴(kuò)張或者支架治療，賁門周圍可有肥厚的瘢痕組織，常規(guī)的支架(如Gianturco —Rosch Z形支架，Song支架，Wallstent支架，F(xiàn)lamingo支架)由于直徑過小，缺乏足夠的徑向支撐力，很難達(dá)到撕裂肌層或者瘢痕組織進(jìn)而將其擴(kuò)開的目的；其次，賁門下方即為胃腔，這要求支架釋放過程中具有良好的定位性能，釋放后能夠很好的固定，否則很容易滑入胃腔內(nèi)；再者，支架遠(yuǎn)端部分不可避免要突入胃腔浸泡于胃液之中，需要支架具有極好的抗胃酸腐蝕，不會(huì)由于腐蝕而發(fā)生支架結(jié)構(gòu)的崩解或者產(chǎn)生有毒物質(zhì)危害患者；而且，由于治療良性賁門失弛緩癥支架只起到暫時(shí)擴(kuò)張的作用，需要可以回收，必須有安全方便的回收裝置。上述各種方法治療賁門良性狹窄性病變效果均不佳，在醫(yī)療過后的并發(fā)癥率和復(fù)發(fā)率高，沒有一種治療方法為國內(nèi)外專家所廣泛接受。為了克服上述治療方案的不足，專家們開始嘗試采用，暫時(shí)性賁門支架成形術(shù)治療賁門失弛緩癥。如中國專利號(hào)CN100362971C提供了一種采用鈦鎳形狀記憶合金絲編織而成的賁門支架，該金屬賁門支架具有釋放后不容易移位、適合賁門解剖學(xué)結(jié)構(gòu)、防返流功能強(qiáng)、浸泡在胃液中的金屬絲抗腐蝕能力強(qiáng)、手術(shù)操作簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)，適合于各種原因?qū)е碌馁S門狹窄的擴(kuò)張治療較好地解決了上述治療技術(shù)中的不足。然而經(jīng)長期使用發(fā)現(xiàn)這種結(jié)構(gòu)的賁門支架也存在著較大局限性，其主要原因在于，暫時(shí)性賁門支架在直徑大小一致的條件下，療效與其植入時(shí)間的長短成正相關(guān)，支架植入時(shí)間越長，對(duì)賁門支撐作用時(shí)間也越長，預(yù)防賁門支架術(shù)后回縮越也明顯。然而，如支架植入時(shí)間如過長，由于支架植入后引起的支架內(nèi)纖維結(jié)締組織增生和肌層撕裂所造成的瘢痕組織修復(fù)，將使支架取出變得困難。在支架置入后的廣2周內(nèi)支架周圍組織發(fā)生增生修復(fù)，但在3 4周左右這些增生組織轉(zhuǎn)便變?yōu)轳：劢M織。因而一般情況下，為避免支架被增生組織包繞造成取出困難，暫時(shí)性金屬賁門支架在植入I周內(nèi)必須取出，否則將造成支架取出困難，增加出血和食管穿孔等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，在I周內(nèi)取出，無法使得支架周圍的賁門組織修復(fù)完全，降低了治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)上述現(xiàn)有賁門支架不足提供了一種可生物降解賁門支架，其采用可生物降解高分子材料制成支架骨架，其在支架骨架外覆蓋一藥物緩釋層，所述支架骨架在完成治療時(shí)間窗后可安全降解；藥物緩釋層通過藥物緩釋技術(shù)平穩(wěn)釋放抗炎藥物助于減少支架植入后瘢痕組織的增生，從而增加支架骨架植入時(shí)間，并降低遠(yuǎn)期的復(fù)發(fā)，達(dá)到提高臨床療效的目的。本發(fā)明一種可生物降解賁門支架通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)其目的
一種可生物降解賁門支架，其中，包括一可生物降解支架骨架，所述可生物降解支架骨架采用可生物降解高分子材料細(xì)絲編制而成，其包括位于上端的鼓形定位口、位于下端的喇叭形定位口，以及連接所述鼓形定位口和喇叭形定位口的支架網(wǎng)管；這種結(jié)構(gòu)使得在支架釋放后上端鼓形結(jié)構(gòu)，配合大直徑的支撐網(wǎng)管，可以很好的避免食道蠕動(dòng)波推動(dòng)支架發(fā)生移位，有利于可生物降解支架骨架定位?！?br> ·
在所述的可生物降解支架骨架表面覆蓋有一層緩釋藥物層。上述的可生物降解賁門支架，其中，所述的可生物降解高分子材料為左旋聚乳酸、聚己內(nèi)酯或左旋聚乳酸和聚己內(nèi)酯的共混物。上述的可生物降解賁門支架，其中，所述的緩釋藥物層包括藥物載體和藥物，所述藥物載體與藥物的重量份數(shù)比為O. 3^1. O。上述的可生物降解賁門支架，其中，所述藥物載體為可生物降解的高分子聚合物；所述藥物為紫杉醇和/或西羅莫司。上述的可生物降解賁門支架，其中，所述的高分子聚合物為聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)、聚乳酸-聚羥基乙酸(PLGA)、或聚己內(nèi)酯(PCL)。上述的可生物降解賁門支架，其中，所述的賁門支架的還包括一層抗腐蝕膜層；所述抗腐蝕膜層覆蓋于所述可生物降解支架骨架表面，而所述緩釋藥物層覆蓋于所述抗腐蝕膜層表面；所述抗腐蝕膜層采用醫(yī)用級(jí)柔性硅膠膜材制成。上述的可生物降解賁門支架，其中，所述的抗腐蝕膜層厚度為O. 2^0. 4_。上述的可生物降解賁門支架，其中，所述可生物降解支架骨架內(nèi)裝有至少一個(gè)防返流瓣；所述的防返流瓣位于所述鼓形定位口與支架網(wǎng)管的連接處或是所述喇叭形定位口與支架網(wǎng)管的連接處。上述的可生物降解賁門支架，其中，所述防返流瓣為向下端凸起的三瓣形結(jié)構(gòu)；且所述防返流瓣采用醫(yī)用柔性材料制備而成。優(yōu)選采用醫(yī)用級(jí)硅膠制備，這樣使得所述防返流瓣，為體內(nèi)可植入材料，在所述可生物降解支架骨架降解后，其可以通過胃腸道排出。而當(dāng)所述鼓形定位口與支架網(wǎng)管的連接處與所述喇叭形定位口與支架網(wǎng)管的連接處同時(shí)裝有所述防返流瓣時(shí)，該兩個(gè)所述的防返流瓣之間的裂縫的垂直投影不重合，從而形成雙層防返流賁門支架。上述的可生物降解賁門支架，其中，所述可生物降解支架骨架上端的鼓形定位口上裝有能向心收縮所述鼓形定位口的回收線。上述的可生物降解賁門支架，其中，所述可生物降解支架骨架優(yōu)選采用直徑為
O.4"O. 6mm的高分子材料細(xì)絲編制而成。上述的可生物降解賁門支架，其中，還設(shè)有金屬定位標(biāo)記，便于X光透視下支架釋放過程中的準(zhǔn)確定位，所述金屬定位標(biāo)記的位置優(yōu)選為支架兩端鼓形定位口與支撐網(wǎng)管之間。采用本發(fā)明一種可生物降解賁門支架益處在于
本發(fā)明的支架骨架及藥物載體采用高分子可生物降解材料制成，在完成治療時(shí)間窗后可安全自行降解，避免了支架取出的麻煩，而且本發(fā)明的藥物釋放層通過藥物緩釋技術(shù)平穩(wěn)釋放抗炎藥物，從而有效抑制食管修復(fù)反應(yīng)引起的成纖維細(xì)胞增生，減少后續(xù)的瘢痕組織增生和肥厚，抑制支架植入后的支架表面的組織增生，從而延長支架植入治療的時(shí)間窗，增加支架對(duì)管壁的支撐力，降低遠(yuǎn)期的復(fù)發(fā)；而且本發(fā)明在手術(shù)操作中，具有使用便捷，操作簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)，適合于各種原因?qū)е碌馁S門狹窄的擴(kuò)張治療，具有很高的醫(yī)用價(jià)值。


圖I為本發(fā)明之設(shè)有單層防返流瓣的可生物降解賁門支架的可生物降解支架骨架的結(jié)構(gòu)示意圖；
圖2本發(fā)明之設(shè)有雙層防返流瓣的可生物降解賁門支架的可生物降解支架骨架的結(jié)構(gòu)示意 圖3為本發(fā)明之表面包覆有藥物緩釋膜層可生物降解賁門支架的結(jié)構(gòu)示意 圖4為本發(fā)明之鼓形定位口的帶回收線包覆有藥物緩釋膜層可降支架結(jié)構(gòu)示意 圖5為本發(fā)明可生物降解賁門支架的使用工作狀態(tài) 圖6為本發(fā)明中，載藥支架體外降解溶液中pH變化表 圖7為本發(fā)明載藥支架體外降解溶液中藥物緩釋層的重量殘留率變化表 圖8本發(fā)明中，載藥支架體外釋放溶液中藥物緩釋層中的藥物累積釋放百分比的測(cè)試
圖9為本發(fā)明載藥支架體外釋放溶液中藥物緩釋層中的藥物累積釋放量測(cè)試 圖10為本發(fā)明包裹電紡纖維膜前后支架壓縮性能分析測(cè)試圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了一種可生物降解賁門支架，包括一可生物降解支架骨架，所述可生物降解支架骨架采用左旋聚乳酸、聚己內(nèi)酯或左旋聚乳酸和聚己內(nèi)酯的共混物作為可生物降解高分子材料細(xì)絲編制而成，在所述的可生物降解支架骨架表面覆蓋有一層緩釋藥物層。所述的緩釋藥物層包括藥物載體和藥物，所述藥物載體為可生物降解的高分子聚合物。其中，所述藥物優(yōu)選紫杉醇和/或西羅莫司；且所述紫衫醇和/或西羅莫司與所述高分子聚合物的重量份數(shù)比為0. 3^1. O0在所述可生物降解支架骨架內(nèi)裝有至少一個(gè)防返流瓣，從而防止返流現(xiàn)象。而且本發(fā)明可生物降解賁門支架的力學(xué)降解周期一般大于2月，生物降解周期為3飛月。本發(fā)明對(duì)于賁門部位的良性狹窄性病變治療具有特別突出的效用。下面通過實(shí)施例具體對(duì)本發(fā)明做具體描述，從而說明本發(fā)明在醫(yī)療方面的實(shí)際有益效果。但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于下面的實(shí)施例。實(shí)施例I :
可生物降解賁門支架結(jié)構(gòu)如圖I所示，本發(fā)明一種可生物降解賁門支架，其中，包括一采用可生物降解高分子材料細(xì)絲編制而成的可生物降解支架骨架，其中，優(yōu)選采用直徑為O. Γ0. 6mm的高分子材料細(xì)絲。所述可生物降解支架骨架包括位于上端的鼓形定位口 2、位于下端的喇叭形定位口3，以及連接所述鼓形定位口 2和喇叭形定位口 3的支架網(wǎng)管I ;這種結(jié)構(gòu)使得在支架釋放后上端鼓形結(jié)構(gòu)，配合大直徑的支撐網(wǎng)管，可以很好的避免食道蠕動(dòng)波推動(dòng)支架發(fā)生移位，有利于可生物降解支架骨架定位。所述的可生物降解賁門支架還包括一層緩釋藥物層6 ；而所述的緩釋藥物層6覆蓋于所述可生物降解支架骨架的高分子材料細(xì)絲的表面(可覆蓋所述可生物降解支架骨架的網(wǎng)孔)；其由藥物載體和藥物組成。藥物載體增加了支架表面積，以便于足夠量的藥物能夠承載到支架表面。在所述可生物降解支架骨架內(nèi)，位于所述喇叭形定位口 3與支架網(wǎng)管I的連接處裝有一個(gè)防返流瓣41。所述防返流瓣41為向下端凸起的三瓣形結(jié)構(gòu)；且其采用包括醫(yī)用硅·膠、醫(yī)用聚氨酯、醫(yī)用聚四氟乙烯等醫(yī)用柔性材料制備而成，其中，優(yōu)選醫(yī)用硅膠，使用時(shí)，其可有效起到防返流效果，而在所述可生物降解支架骨架降解后，可以通過胃腸道排出。本發(fā)明還包括一層采用醫(yī)用級(jí)柔性硅膠膜材制備而成的抗腐蝕膜層；所述抗腐蝕膜層包覆于所述可生物降解支架骨架表面；所述的抗腐蝕膜層厚度為O. 2^0. 4mm，該設(shè)計(jì)保證了可生物降解細(xì)絲位置相對(duì)固定，在受壓后能保持良好的徑向支撐力和回彈力而所述的緩釋藥物層覆蓋于所述抗腐蝕膜層表面，而且還可有效預(yù)防胃酸對(duì)于支架骨架的腐蝕?？缮锝到庵Ъ芄羌芗八幬镙d體選擇
其中，所述可生物降解支架骨架采用如左旋聚乳酸、聚己內(nèi)酯或左旋聚乳酸和聚己內(nèi)酯的共混物可生物降解高分子材料制成；所述的藥物載體也采用如聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)、聚乳酸-聚羥基乙酸(PLGA)、或聚己內(nèi)酯(PCL)等可生物降解的高分子聚合物制備而成。其中特別優(yōu)選PCL。PCL分子鏈規(guī)整、柔順、結(jié)晶性強(qiáng)，且在體內(nèi)降解速度穩(wěn)定，較PLA更適合作為支架表面藥物載體。這樣，當(dāng)所述支架骨架和藥物載體在藥物釋放完全，并完成治療時(shí)間窗口后可自行降解，最終轉(zhuǎn)化為水和二氧化碳排出體外的聚合物，避免了取出的麻煩，而且在其降解后，不再積蓄在生物體內(nèi)，也不會(huì)引起累積中毒。緩釋藥物層的藥物選擇
在所述緩釋藥物層中采用紫杉醇和/或西羅莫司(亦稱雷帕霉素)作為緩釋藥物，這樣在所述支架骨架植入的治療窗口期間，藥物釋放層通過藥物緩釋技術(shù)平穩(wěn)釋放抗炎藥物，從而有效抑制食管修復(fù)反應(yīng)引起的成纖維細(xì)胞增生，減少后續(xù)的瘢痕組織增生和肥厚，抑制支架植入后的支架表面的組織增生，從而延長支架植入治療的時(shí)間窗，從而提高治療效果。作為緩解藥物，紫杉醇可以通過干擾細(xì)胞微管功能抑制細(xì)胞向G2期(有絲分裂期)轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制細(xì)胞的增生。同時(shí)紫杉醇能夠有效地抑制平滑肌細(xì)胞，膽管上皮細(xì)胞與成纖維細(xì)胞的增生與遷移，而且還能有效地阻止或減輕血管、尿道、角膜等多處組織的狹窄及纖維化進(jìn)程。而有關(guān)紫杉醇劑量相關(guān)性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，藥物支架中有效抑制細(xì)胞增殖的紫杉醇有效劑量?jī)H為普通化療量的1/3000，在這一劑量下并不會(huì)引起組織壞死和加重炎癥反應(yīng)，確保了其安全性。而西羅莫司是哺乳動(dòng)物mTOR (哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白)靶點(diǎn)的抑制物，它能夠通過下調(diào)細(xì)胞周期調(diào)控因子P27從而抑制平滑肌細(xì)胞的增生。上述兩種藥物均能有效地阻止或減輕血管、尿道、膽道和食管等多處組織的狹窄及纖維化進(jìn)程?？缮锝到赓S門支架制備
本發(fā)明一種可生物降解賁門支架制備時(shí)，在所述可生物降解支架骨架編制完成后，將其浸泡于硅膠液中，使得在支架骨架整體的外表面形成一層抗腐蝕膜層；待所述抗腐蝕膜層涂覆完成后，再在所述抗腐蝕膜層表面覆蓋一層所述的緩釋藥物層。在所述緩釋藥物層的涂覆工藝中，我們創(chuàng)新性地將納米電場(chǎng)紡絲技術(shù)應(yīng)用于生物可生物降解賁門支架的載藥，其步驟包括a.在支架完全釋放狀態(tài)下，通過施加高壓直流電源，在電場(chǎng)的作用下，藥物-載體混合物液滴發(fā)生變形，形成Taylor錐體，克服溶液或熔體的表面張力，形成較細(xì)的表面帶電的射流；b.隨著溶劑不斷揮發(fā)，最后在支架外表面得到直徑為幾微米到幾十納米，甚至幾納米的纖維；C.通過在支架表面反復(fù)包裹納米級(jí)藥物-載體混合物纖維，形成一層薄膜樣結(jié)構(gòu)(即緩釋藥物層)，在支架壓縮和釋放行為中不影響纖維膜外貌，可以有效預(yù)防混合物的崩裂和脫落。 實(shí)施例2
如圖2所示，本實(shí)施2與實(shí)施例I的不同之處在于，在所述鼓形定位口 2與支架網(wǎng)管
I的連接處，以及所述喇叭形定位口 3與支架網(wǎng)管I的連接處分別裝有防返流瓣42和41，從而形成雙層防返流賁門支架。而且，如圖3所示，兩個(gè)所述的防返流瓣41和42之間的裂縫的垂直投影不重合。這種結(jié)構(gòu)在保持通氣性能好的情況下，可以有效提高防返流效果。實(shí)施例3
如圖4所示，在本發(fā)明一種可生物降解賁門支架中，在所述可生物降解支架骨架上端的鼓形定位口 2的開口邊緣上裝有能向心收縮所述鼓形定位口的回收線5 ;當(dāng)臨床需要時(shí)可以拉動(dòng)回收線5，使鼓形定位口 2向心收縮，進(jìn)而帶動(dòng)整個(gè)賁門支架向心收縮，方便在必要時(shí)調(diào)整賁門支架的位置或?qū)⒄麄€(gè)支架取出體外。實(shí)施例3 實(shí)施例4
在上述任意實(shí)施例的基礎(chǔ)上，本發(fā)明可生物降解賁門支架還設(shè)有金屬定位標(biāo)記51，以便于X光透視下支架釋放過程中的準(zhǔn)確定位。通過X光透視金屬定位標(biāo)記的位置，可以準(zhǔn)確的得知本發(fā)明支架的位置和狀態(tài)。本實(shí)施例中，金屬定位標(biāo)記51位于支架兩端鼓形定位口與支撐網(wǎng)管之間。本發(fā)明中的支架骨架采用直徑為O. 4、. 6mm的高分子材料細(xì)絲編制而成，經(jīng)測(cè)試，而所述高分子材料的細(xì)絲的力學(xué)降解周期大于為3月個(gè)月左右，而生物降解周期為3飛月。其力學(xué)與生物降解周期可很好配合治療時(shí)間，而且在可生物降解支架骨架完全釋放時(shí)，支撐網(wǎng)管直徑達(dá)30_，可以提供更好的徑向支撐力以撕裂攣縮賁門肌層，從而大大提高治療效果。經(jīng)過臨床研究并且結(jié)合國外相關(guān)報(bào)道，證實(shí)暫時(shí)性賁門支架在直徑大小一致的條件下，療效與其植入時(shí)間的長短成正相關(guān)，支架植入時(shí)間越長，對(duì)賁門支撐作用時(shí)間也越長，預(yù)防賁門支架術(shù)后回縮越也明顯。然而，如支架植入時(shí)間如過長，由于支架植入后引起的支架內(nèi)纖維結(jié)締組織增生和肌層撕裂所造成的瘢痕組織修復(fù)，將使支架取出變得困難。支架周圍組織的增生修復(fù)主要發(fā)生在支架置入后的廣2周內(nèi)，這些增生組織轉(zhuǎn)變?yōu)轳：劢M織主要在3 4周左右。一般情況下，為避免支架被增生組織包繞造成取出困難，暫時(shí)性金屬賁門支架在植入I周內(nèi)必須取出，否則將造成支架取出困難，增加出血和食管穿孔等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，如何降低暫時(shí)性賁門支架植入后的組織增生，減少瘢痕組織的生成，從而延長支架植入時(shí)間，增加支架擴(kuò)張時(shí)間，減少復(fù)發(fā)，最終達(dá)到提高臨床療效將的目的，具有極其重要的臨床意義。本發(fā)明的支架骨架采用高分子可生物降解材料制成，藥物載體采用高分子可生物降解材料制成，其力學(xué)降解周期大于2月，即可以有效支撐2個(gè)多月，可提供充分的時(shí)間使得賁門的組織增生修復(fù)，而在完成治療時(shí)間窗后可安全自行降解，避免了支架取出的麻煩。而且本發(fā)明的藥物釋放層通過藥物緩釋技術(shù)平穩(wěn)釋放抗炎藥物，從而在支架骨架植入期間有效抑制食管修復(fù)反應(yīng)引起的成纖維細(xì)胞增生 ，減少后續(xù)的瘢痕組織增生和肥厚，抑制支架植入后的支架表面的組織增生，從而延長支架植入治療的時(shí)間窗，增加支架對(duì)管壁的支撐力，降低遠(yuǎn)期的復(fù)發(fā)，從而達(dá)到良好的治療效果。下面我們通過實(shí)驗(yàn)測(cè)試，進(jìn)行安全性和有效性評(píng)估，以具體闡述、評(píng)價(jià)本發(fā)明可生物降解脫賁門支架治療賁門失弛緩癥的可行性和有效性。I.緩釋藥物層降解及藥物釋放測(cè)試
實(shí)驗(yàn)方法采用可生物降解高分子材料將支架骨架制備成直徑為9mm，厚度為3mm的圓柱狀樣品各12個(gè)，并采用靜電紡絲技術(shù)在支架表面包裹攜載紫杉醇的電紡纖維膜，纖維膜中載藥量在O. 5^2. 0%范圍內(nèi)，選取紫杉醇含量為O. 5%、I. 0%和2. 0%的各3個(gè)作為實(shí)施例樣品，同時(shí)采用紫杉醇含量為I. 0%的溶劑膜作為對(duì)比例樣品，也是3個(gè)，準(zhǔn)確稱量每個(gè)樣品的質(zhì)量后，放入試管中，編號(hào)備用。分別取20mg膜片狀纖維聚集體緩釋制劑的浸潰于20mlIOmM pH7.4的磷酸鹽緩沖液中，置于37°C恒溫振蕩器中。預(yù)定時(shí)間內(nèi)取出藥物溶液，并補(bǔ)充新鮮液，使用HPLC測(cè)定緩沖液中藥物含量。同時(shí)，得出在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)取出對(duì)應(yīng)的試樣測(cè)量緩釋藥物層(即包裹攜再紫杉醇的電紡纖維膜)過程中的失重率以及PH值隨降解時(shí)間的變化情況。參數(shù)測(cè)試記錄I :pH值變化
如圖6，為載藥支架體外降解溶液中的pH值變化表。其中，實(shí)施例▼為攜載紫杉醇藥物為O. 5%的電紡纖維膜；■為攜載紫杉醇藥物為I. 0%的電紡纖維膜； 為攜載紫杉醇藥物為2. 0%的電紡纖維膜；對(duì)比例▲攜載紫杉醇藥物為I. 0%的溶劑膜。由圖中，顯示，采用質(zhì)量濃度在O. 5^2. 0%范圍內(nèi)涂覆紫杉醇的電紡纖維膜的可生物降解賁門支架的各個(gè)實(shí)施例，在10周的時(shí)間內(nèi)，其能較緩慢、平穩(wěn)而持久的釋放藥物，且期間PH值顯示的較為穩(wěn)定，其鑒于pH值在7. Γ7. 2之間，表明，藥物在釋放過程中產(chǎn)生的酸性環(huán)境較小，不影響正常組織的生長，也避免局部過酸導(dǎo)致的炎癥。使得本發(fā)明在使用時(shí)不會(huì)產(chǎn)生大范圍的PH值變化，具有可靠的安全性能。而相對(duì)于不采用電紡纖維膜涂覆的溶劑膜的對(duì)比例，其對(duì)于溶液pH值影響變化較大,其藥物釋放的平穩(wěn)性及安全性能較差。因此在治療期間(2個(gè)月左右)，本發(fā)明植入人體降解期間內(nèi)，緩釋藥物層上的藥物能夠平穩(wěn)釋放，從而在支架骨架植入期間有效抑制食管修復(fù)反應(yīng)引起的成纖維細(xì)胞增生，減少后續(xù)的瘢痕組織增生和肥厚。其藥物釋放周期能滿足治療需求。參數(shù)測(cè)試記錄2 :載藥支架在體外降解溶液中的緩釋藥物層(即包裹攜再紫杉醇的電紡纖維膜)重量殘留量
圖7，為載藥支架體外降解溶液中的重量殘留率變化表其中，實(shí)施例▼為攜載紫杉醇藥物為O. 5%的電紡纖維膜；·為攜載紫杉醇藥物為I. 0%的電紡纖維膜； 為攜載紫杉醇藥物為2. O的電紡纖維膜％ ;對(duì)比例▲攜載紫杉醇藥物為I. 0%的溶劑膜。圖中，我們可知，相對(duì)于對(duì)比例負(fù)載紫杉醇的普通溶劑膜，采用采涂覆紫杉醇的電紡纖維膜的可生物降解賁門支架在測(cè)試10周內(nèi)，其重量減小率較為平穩(wěn)，而且在10周后，其重量仍保持于原始的80%左右，說明為緩釋藥物層的降解時(shí)，材料的降解速率緩慢，從而有利于藥物的長期和緩慢釋放，滿足治療周期的需求。參數(shù)測(cè)試記錄3和4 :支架體外釋放溶液中藥物緩釋層中藥物釋放測(cè)定。其中，因體外釋放樣品總量為20mg纖維膜，所以，藥物的累計(jì)釋放量以20mg纖維膜中作為計(jì)算單位
如圖8為緩釋藥物層藥物累計(jì)釋放量測(cè)試圖，和圖9為與圖8中所顯示的數(shù)據(jù)相對(duì)應(yīng)的，緩釋藥物層藥物累計(jì)釋放百分比測(cè)試圖。圖中，實(shí)施例▲為攜載紫杉醇藥物為O. 5%的電紡纖維膜； 為攜載紫杉醇藥物為I. 0%的電紡纖維膜；■為攜載紫杉醇藥物為2. O的電紡纖維膜％ ;對(duì)比例▼攜載紫杉醇藥物為I. 0%的溶劑膜。
如圖8和圖9中，我們可知，在一個(gè)月中，對(duì)比例的藥物釋放量大，上升幅度趨勢(shì)大，其釋放量大，釋放的比率大，而且在藥物釋放過程中，其釋放量起伏大，在一個(gè)月至，其釋放量以達(dá)到45%，如此快速的釋放率，并不利于長時(shí)間治療周期(大約2個(gè)月)的治療(在治療周期中得保證藥物的釋放，因而藥物釋放時(shí)間應(yīng)當(dāng)大于治療周期)。而相交與對(duì)比例，采用電紡纖維膜涂覆工藝的實(shí)施例中的紫衫醇藥物緩釋層中的藥物釋放量較為均勻，其藥物釋放率隨時(shí)間推移，逐步緩慢遞增，趨勢(shì)平穩(wěn)，在一個(gè)月內(nèi)釋放量達(dá)到30%左右。藥物的長期和緩慢釋放有利于長時(shí)間的治療周期(大約2個(gè)月)，從而提高治療效果。因而在“賁門部位的良性狹窄性病變”疾病的治療周期(大約2個(gè)月)中，其可平穩(wěn)、緩慢釋放藥物，在而在這個(gè)時(shí)間段中，藥物緩釋層中的藥物可及時(shí)釋放，從而抑制瘢痕組織的產(chǎn)生，對(duì)于治療起到積極效果。從上述各個(gè)實(shí)驗(yàn)及其數(shù)據(jù)，我們可以得出結(jié)論本發(fā)明可生物降解賁門支架中所載荷的藥物是通過彌散機(jī)理和載體的不斷降解而逐步釋放，而且采用本發(fā)明的藥物緩釋具備良好的生物安全性并且能緩慢、平穩(wěn)而持久的釋放藥物，其可生物降解支架骨架以及緩釋藥物層中的藥物釋放與“賁門部位的良性狹窄性病變”療程向吻合，可對(duì)疾病治療起到極為積極的效果。2.支架徑向支撐力測(cè)試
支架植入后擴(kuò)張撕裂賁門括約肌是治療賁門失弛緩癥的理論基礎(chǔ)。而支架的徑向支撐力是保證支架治療有效的可靠保證。測(cè)試方法本實(shí)驗(yàn)采用Instron 5543型先進(jìn)材料測(cè)試系統(tǒng)(InstronCorporation, Norwood, Mass),通過寬度6_的探頭，以0. lmm/s的速度下降，米用外壓法，測(cè)量支架在不同負(fù)荷力下的位移，并繪制負(fù)荷-位移曲線圖，比較不同類型支架的徑向支撐力。圖10為包裹電紡纖維膜前后支架壓縮性能分析，其中，圖中三條曲線由上至下依次為a-裸支架，b-支架表面PCL纖維膜包裹，C-支架表面PCL-2%載藥纖維膜(n=6)。如圖所示，隨著時(shí)間推移，可生物降解賁門支架的支架骨架力學(xué)性能的形變與壓縮率成正比，而且在形同的負(fù)載下，三條曲線的壓縮位移變化量不大，其沒有改變支架原有性能，從而滿足治療需要。
以上對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限制于以上描述的具體實(shí)施例。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的等同修改和替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)?！?br> 權(quán)利要求
1.一種可生物降解賁門支架，其特征在于，包括一可生物降解支架骨架，所述可生物降解支架骨架采用可生物降解高分子材料細(xì)絲編制而成，其包括位于上端的鼓形定位口、位于下端的喇機(jī)形定位口，以及連接所述鼓形定位口和喇機(jī)形定位口的支架網(wǎng)管； 在所述的可生物降解支架骨架表面覆蓋有一層緩釋藥物層。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的可生物降解賁門支架，其特征在于，所述的可生物降解高分子材料為左旋聚乳酸、聚己內(nèi)酯或左旋聚乳酸和聚己內(nèi)酯的共混物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的可生物降解賁門支架，其特征在于，所述的緩釋藥物層包括藥物載體和藥物，所述藥物載體與藥物的重量份數(shù)比為O. 3^1. O。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的可生物降解賁門支架，其特征在于，所述藥物載體為可生物降解的高分子聚合物；所述藥物為紫杉醇和/或西羅莫司。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的可生物降解賁門支架，其特征在于，支架兩端鼓形定位口與支撐網(wǎng)管之間有金屬定位標(biāo)記，用于X光透視下支架釋放過程中的準(zhǔn)確定位。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的可生物降解賁門支架，其特征在于，所述的賁門支架的還包括一抗腐蝕膜層；所述抗腐蝕膜層覆蓋于所述可生物降解支架骨架表面，而所述緩釋藥物層覆蓋于所述抗腐蝕膜層表面；所述抗腐蝕膜層采用醫(yī)用級(jí)柔性硅膠膜材制成。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的可生物降解賁門支架，其特征在于，所述的抗腐蝕膜層厚度為 O. 2 O. 4mm。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的可生物降解賁門支架，其特征在于，所述可生物降解支架骨架內(nèi)裝有至少一個(gè)防返流瓣；所述的防返流瓣位于所述鼓形定位口與支架網(wǎng)管的連接處或是所述喇叭形定位口與支架網(wǎng)管的連接處。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的可生物降解賁門支架，其特征在于，所述防返流瓣為向下端凸起的三瓣形結(jié)構(gòu)；且所述防返流瓣采用醫(yī)用柔性材料制備而成。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的可生物降解賁門支架，其特征在于，所述可生物降解支架骨架上端的鼓形定位口上裝有用于向心收縮所述鼓形定位口的回收線。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種可生物降解賁門支架，包括一可生物降解支架骨架，所述可生物降解支架骨架采用可生物降解高分子材料細(xì)絲編制而成；在所述的可生物降解支架骨架表面覆蓋有一層緩釋藥物層。本發(fā)明的支架骨架及藥物載體采用高分子可生物降解材料制成，在完成治療時(shí)間窗后可安全自行降解，避免了支架取出的麻煩，而且本發(fā)明的藥物釋放層通過藥物緩釋技術(shù)平穩(wěn)釋放抗炎藥物，從而有效抑制食管修復(fù)反應(yīng)引起的成纖維細(xì)胞增生，減少后續(xù)的瘢痕組織增生和肥厚，抑制支架植入后的支架表面的組織增生，從而延長支架植入治療的時(shí)間窗，增加支架對(duì)管壁的支撐力，降低遠(yuǎn)期的復(fù)發(fā)。
文檔編號(hào)A61L31/06GK102973340SQ20111026016
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2011年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月5日
發(fā)明者程英升, 朱悅琦, 賈夢(mèng)虹, 常江, 崔文國 申請(qǐng)人:上海市第十人民醫(yī)院, 上海交通大學(xué)