一種生物可降解支架的存儲方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明一種生物可降解支架的存儲方法。該方法通過不透氣包裝袋將生物可降解支架和脫氧劑、干燥劑中的一種或者兩種進行密封包裝，然后進行放射線滅菌，從而提高了生物可降解支架的穩(wěn)定性。
【專利說明】一種生物可降解支架的存儲方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明一種生物可降解支架的存儲方法，旨在提高生物可降解支架的穩(wěn)定性。
【背景技術(shù)】
[0002]支架作為治療血管狹窄的重要器械已經(jīng)在心血管疾病領(lǐng)域得到了越來越廣闊的應(yīng)用。但目前廣泛應(yīng)用于臨床的金屬支架，由于其在完成治療任務(wù)后將永久存留于人體，存在削弱冠狀動脈的MRI或CT影像、干擾外科血運重建、阻礙側(cè)枝循環(huán)的形成、抑制血管正性重塑等缺陷?；谶@些問題，生物可降解支架作為可能的一種替代解決方案引起了人們的廣泛關(guān)注。
[0003]生物可降解支架由可降解的聚合物材料或金屬材料制成，在植入病變位置后可以在短期內(nèi)起到支撐血管的作用，實現(xiàn)血運重建。在治療完成以后，生物可降解支架在人體環(huán)境內(nèi)會降解成為可被人體吸收、代謝的有機物，最終該支架會消失。
[0004]生物可降解聚合物材料(如聚乳酸及其共聚物等)已被美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)為可應(yīng)用于人體的生物工程材料。以生物可降解聚合物材料為原材料的生物可降解支架是目前的研究熱點。
[0005]聚合物支架作為醫(yī)療器械，滅菌是不可缺少的一道工序，常用的滅菌工藝有高壓蒸汽滅菌、環(huán)氧乙烷(EO)滅菌和放射線滅菌。聚合物支架一般不耐受高壓蒸汽滅菌，高壓蒸汽容易弓I起聚合物支架形狀發(fā)生變化。而環(huán)氧乙烷滅菌后，聚合物支架中的環(huán)氧乙烷殘留量高，很難去除，這對于支架的生物相容性有很大的安全隱患。放射線滅菌不會影響支架滅菌前后的形狀，同時相比環(huán)氧乙烷滅菌更為環(huán)保，同時不引起環(huán)氧乙烷殘留，已經(jīng)逐漸成為醫(yī)療器械的主要滅菌方法之一。放射線滅菌包括α射線、β射線、Y射線、電子束、中子束和X射線。然而，放射線滅菌容易引起聚合物分解和性能劣化，放射線輻射聚合物會造成聚合物分解產(chǎn)生自由基，自由基與氧氣反應(yīng)，從而引起支架物理性能變化，同時由于水分的存在和影響，性能進一步惡化。
[0006]支架在生產(chǎn)完成后，在植入人體之前，需要經(jīng)歷一段時間的存儲，聚合物在溫度、時間和氧氣的作用下，滅菌后的自由基與氧氣、水分的反應(yīng)會導(dǎo)致支架逐漸發(fā)生老化，影響支架的物理性能，如支架的抗擠壓性能和徑向回縮等。導(dǎo)致支架的存儲壽命縮短，支架的穩(wěn)定性變差，應(yīng)用受到限制。
[0007]為了解決支架儲存的穩(wěn)定性，已有眾多專利申請?zhí)岢隽私鉀Q方案。例如，W02009155206提供了一種提高支架材料穩(wěn)定性的方法，包括在支架材料中添加自由基捕捉齊IJ，過氧化物分解劑，催化劑活性減弱劑，水分捕捉劑和金屬捕捉劑等助劑。通過助劑捕獲自由基從而提高材料的穩(wěn)定性，該方法需要將助劑直接添加至聚合物支架中，對支架的生物學(xué)相容性有較大的影響。同時由于助劑的添加，對支架的物理性能，如力學(xué)強度等，也會有一定的削弱作用。
[0008]美國專利申請N0.2005129570Α1將生物體交聯(lián)材料與脫氧劑一起密封滅菌，在常溫下進行滅菌。該專利申請解決了交聯(lián)材料，特別是膠原材料滅菌前后的強度下降，但并未提及滅菌環(huán)境對材料滅菌后存儲穩(wěn)定性改進方法。
[0009]美國專利N0.7297758B2公開了將穩(wěn)定劑材料和可降解聚酯共混制備成支架，避免支架制備過程中由于聚酯降解導(dǎo)致的支架性能劣化。但由于支架內(nèi)存在穩(wěn)定性材料，支架的生物學(xué)性能存在隱患。
[0010]美國專利N0.7297758B2公開了將半結(jié)晶聚合物支架在材料玻璃化轉(zhuǎn)變溫度?熔融溫度區(qū)域內(nèi)進行退火，從而提高支架的貨架壽命。該法能在一定程度上消除支架制備過程中的應(yīng)力，但不能解決支架滅菌過程中產(chǎn)生的自由基從而引發(fā)的支架存儲穩(wěn)定性變差的問題。
[0011]美國專利申請N0.2008010947A1公開了將支架置于密閉腔內(nèi)，密閉腔內(nèi)充入干冰或液氮等冷卻氣體進行低溫(0° C以下)輻照滅菌，該法降溫效果顯著，但冷卻氣體不能保持較長的降溫時間，材料輻射產(chǎn)生的自由基引發(fā)的老化時間較長，對支架的存儲穩(wěn)定性沒
有顯著改善。
[0012]由此可見，本領(lǐng)域?qū)θ绾胃纳坪吞岣呱锟山到庵Ъ艿拇鎯Ψ€(wěn)定性仍存在迫切的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明提供一種提高生物可降解支架穩(wěn)定性的方法，包括滅菌和存儲過程中的支架穩(wěn)定性。支架在滅菌存儲后，仍然能保持較高的力學(xué)性能。
[0014]具體而言，本發(fā)明提供一種提高生物可降解支架穩(wěn)定性的方法，其特征在于，通過不透氣包裝袋將生物可降解支架和脫氧劑、干燥劑中的一種或者兩種進行密封包裝，然后進行放射線滅菌。
[0015]包裝袋內(nèi)可進行空氣脫除并充入惰性氣體。滅菌在低溫下進行，效果會更好。
[0016]放射線滅菌包括α射線、β射線、Υ射線、電子束、中子束和X射線。
[0017]生物可降解支架是指生物可降解材料，通過一系列步驟的加工成型制備而成的支架。加工成型的步驟包括但不限于:材料擠出、注塑或吹塑管材成型，支架的切割成型，支架表面藥物涂層工藝，支架壓握等工藝形成的支架等。
[0018]生物可降解材料包括但不限于聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚對二氧環(huán)己酮(ΡΗ)0)、聚酸酐、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、聚酯酰胺、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚羥基丁酸戊酯(PHBV)、聚乙酰谷氨酸和聚正酯(POE)及其共聚物、共混物等。
[0019]密封包裝過程中，包裝袋內(nèi)可以有殘余空氣，但優(yōu)選的是在脫氣或填充惰性氣體進行的狀態(tài)下包裝。
[0020]本發(fā)明中的脫氧劑是指能從對方物質(zhì)中奪取氧氣的物質(zhì)，由于需要與可降解支架一起密封包裝，所以必須是無毒，且具有一定生物學(xué)相容性。脫氧劑在奪取氧氣或射線輻射時不釋放其他氣體。脫氧劑的材料包括但不限于下列材料中的一種或多種:可與氧氣發(fā)生反應(yīng)的聚合物材料,如PharmaKeep?;可與氧氣發(fā)生反應(yīng)的活潑金屬及其氧化物，如鋁、鋅、鐵等；糖類、多糖類、維生素C、抗壞血酸、殼聚糖、活性炭、沸石、分子篩和硅膠等具有吸收氧氣能力的物質(zhì)。[0021]本發(fā)明中的干燥劑是指能夠吸收水分的物質(zhì)。干燥劑與可降解支架一起密封包裝，所以和脫氧劑一樣，需要無毒，且具有一定生物學(xué)相容性。在吸收水分或射線輻射時不釋放其他氣體。干燥劑的材料包括但不限于下列材料中的一種或多種:物理吸附劑，如硅膠、氧化鋁凝膠、分子篩、活性炭、骨炭、木炭、礦物干燥劑，或活性白土等；化學(xué)干燥劑，如無水硫酸銅、氯化鈣等。
[0022]本發(fā)明中脫氧劑、干燥劑是獨立包裝，和支架系統(tǒng)沒有直接接觸，不影響支架的生物相容性。
[0023]不透氣包裝材料是指氧氣和水分難以透過的材料，具體是指在溫度-20-40° C，濕度5?70%，大氣壓下的氧氣透過系數(shù)小于0.1cm3/ (m2.24h.0.1Mpa),水蒸氣透過量小于
0.1cm3/(m2.24h.0.1Mpa)。包裝材料包括但不限于招箔袋、聚酯、聚乙烯等。
[0024]低溫滅菌是指將支架置于低溫環(huán)境下(低于室溫環(huán)境，0° C以下較佳)進行滅菌。降溫方式包括但不限于下列方法中的一種或多種:冰塊、化學(xué)冰袋；低溫箱等。
[0025]通過本發(fā)明方法，生物可降解支架的穩(wěn)定性得到提高，支架滅菌前后以及支架存儲一段時間后的支架物理性能不發(fā)生顯著變化。例如，支架的力學(xué)性能在滅菌后以及存儲一段時候后，相比滅菌前支架的性能不發(fā)生變化。
[0026]本發(fā)明通過改善支架的滅菌和存儲環(huán)境，對支架自身的生物相容性沒有任何影響，也不會降低支架的物理性能等。
【具體實施方式】
[0027]為了進一步理解本發(fā)明，下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的優(yōu)選方案進行描述。這些描述只是舉例說明本發(fā)明方法的特征和優(yōu)點，而非限制本發(fā)明的保護范圍。
[0028]實施例1
[0029]將聚乳酸材料通過加工成型，制備成生物可降解聚乳酸支架(PLA支架)。將PLA支架與脫氧劑(:PharmaKeep? KD-20)、干燥劑(Desi Pak κ )一起用鋁箔袋進行密封包裝，包裝過程中脫除空氣，并充入氮氣。鋁箔袋容量約為1000ml，鋁箔袋外面用冰床覆蓋，在15kGy的輻射劑量下對PLA支架進行滅菌，滅菌后支架從冰床上取出。
[0030]PLA支架在常溫下存儲6個月后，將支架從鋁箔袋中取出，進行支架的徑向抗擠壓性能和徑向回縮性能測試。相比較滅菌前，支架的徑向抗擠壓性能下降5.2%左右，徑向回縮性能下降4.5%左右，支架性能基本保持穩(wěn)定。
[0031]實施例2
[0032]將PLGA材料通過加工成型，制備成生物可降解PLGA支架。將PLGA支架與脫氧劑(抗壞血酸)、干燥劑(分子篩)一起用鋁箔袋進行密封包裝，包裝過程中脫除空氣，并充入氦氣。鋁箔袋的容量約為1000ml，鋁箔袋外面用化學(xué)冰袋覆蓋，在25kGy的輻射劑量下對PLGA支架進行滅菌，滅菌后PLGA支架從化學(xué)冰袋中取出。
[0033]PLGA在常溫下存儲8個月，將支架從鋁箔袋中取出，進行支架的徑向抗擠壓性能和徑向回縮性能測試。相比較滅菌前，支架的徑向抗擠壓性能下降10.5%左右，徑向回縮性能下降8.2%左右，支架性能基本保持穩(wěn)定。
[0034]對比例I
[0035]將與實施例1相同的支架用鋁箔袋進行密封包裝，包裝袋中不添加脫氧劑和干燥齊U，包裝過程中不去除空氣和注入氮氣。鋁箔袋在常溫下進行15kGy的輻射劑量滅菌。
[0036]支架在常溫下存儲6個月后，將支架從鋁箔袋中取出，進行支架的徑向抗擠壓性能和徑向回縮性能測試，相比較滅菌前，支架的徑向抗擠壓性能下降30%左右，徑向回縮性能下降30%左右?？梢院苊黠@的看出，本發(fā)明能夠較好的保持支架在滅菌后以及滅菌存儲一段時間的支架性能穩(wěn)定性。
[0037]本發(fā)明的有益效果
[0038]本發(fā)明可以使支架在滅菌過程中，處于一個低溫、無氧、無水的環(huán)境，通過隔絕氧氣和水分，并降低輻射反應(yīng)的溫度，使得支架在滅菌過程中因為輻射反應(yīng)而導(dǎo)致的產(chǎn)品性能劣化得到降低，同時由于抑制了輻射反應(yīng)的連鎖反應(yīng)，使得支架的存儲穩(wěn)定性提高。
[0039]本發(fā)明只是改變了支架滅菌的環(huán)境，不改變支架材料本體，對支架的生物學(xué)性能沒有影響。同時具有工藝簡便，可操作性強的特點。
[0040]以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明方法進行若干改進和修飾，但這些改進和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求請求保護的范圍內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種提高生物可降解支架穩(wěn)定性的方法，其特征在于，通過不透氣包裝袋將生物可降解支架和脫氧劑、干燥劑中的一種或者兩種進行密封包裝，然后進行放射線滅菌。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中包裝袋內(nèi)可進行空氣脫除并充入惰性氣體。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中滅菌在低溫下，優(yōu)選0°C以下進行。
4.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中放射線滅菌包括α射線、β射線、Y射線、電子束、中子束和X射線。
5.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中密封包裝過程中，包裝袋內(nèi)可以有殘余空氣，但優(yōu)選的是在脫氣或填充惰性氣體進行的狀態(tài)下包裝。
6.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中脫氧劑選自下列材料中的一種或多種:可與氧氣發(fā)生反應(yīng)的聚合物材料，如PhamiaKeep?;可與氧氣發(fā)生反應(yīng)的活潑金屬及其氧化物，如鋁、鋅、鐵等；糖類、多糖類、維生素C、抗壞血酸、殼聚糖、活性炭、沸石、分子篩和硅膠等具有吸收氧氣能力的物質(zhì)。
7.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中干燥劑選自下列材料中的一種或多種:物理吸附劑，如硅膠、氧化鋁凝膠、分子篩、活性炭、骨炭、木炭、礦物干燥劑，或活性白土等；化學(xué)干燥劑，如無水硫酸銅、氯化鈣等。
8.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中脫氧劑、干燥劑是獨立包裝，和支架系統(tǒng)沒有直接接觸。
9.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中不透氣包裝材料選自鋁箔袋、聚酯和聚乙烯。
【文檔編號】B65D81/20GK103879669SQ201210559608
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月20日
【發(fā)明者】陳樹國, 王一涵, 孟娟, 羅七一 申請人:上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團）有限公司