用作選擇性t細(xì)胞抑制劑和抗淋巴惡性腫瘤藥物的n-?；暄苌锏闹谱鞣椒?br>【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新型N-?；暄苌?，并且更特別地涉及具有選擇性T細(xì)胞抑制活性 和/或抗淋巴惡性腫瘤活性的新型N-?；暄苌?，其立體異構(gòu)體，其藥學(xué)上可接受的鹽， 其用于制備藥物組合物的用途，包含上述的藥物組合物，使用所述組合物的治療方法，以及 制備新型N-?；暄苌锏姆椒?。
【背景技術(shù)】
[0002] 免痔抑制藥物
[0003] 移植領(lǐng)域的關(guān)鍵問(wèn)題是抑制導(dǎo)致移植物排斥的免疫應(yīng)答。因此，研發(fā)能夠選擇性 且有效地調(diào)節(jié)特異性針對(duì)移植物的免疫應(yīng)答的免疫抑制藥物是提高移植成功率的關(guān)鍵問(wèn) 題。T細(xì)胞是防止移植排斥的主要靶標(biāo)，并且大多數(shù)臨床上使用的免疫抑制藥物抑制T細(xì)胞 應(yīng)答。
[0004] 硫唑嘌呤是首個(gè)在器官移植中使用的免疫抑制劑。然而，硫唑嘌呤抑制DNA合成， 導(dǎo)致諸如白細(xì)胞減少、骨髓抑制和大紅細(xì)胞癥的副作用，因此，在引入環(huán)孢素后變?yōu)槎€療 法。環(huán)孢素和他克莫司是鈣神經(jīng)素抑制劑，目前在器官移植中被用作一線療法。
[0005] 所述兩種藥物通過(guò)抑制鈣神經(jīng)素來(lái)阻滯白細(xì)胞介素-2(IL_2)的表達(dá)。此外，這些 藥物可抑制在初始階段的T細(xì)胞活化，并因此強(qiáng)烈地抑制導(dǎo)致移植物排斥的免疫應(yīng)答。然 而，這些藥物需要被長(zhǎng)時(shí)間給藥，并引起副作用，包括中毒性腎損害、貧血和高血壓，以及由 免疫系統(tǒng)的虛弱引起的傳染病和腫瘤。近年來(lái)，為了降低鈣神經(jīng)素抑制劑的副作用，已將嗎 替麥考酚酯（其為核苷酸合成的抑制劑）與鈣神經(jīng)素抑制劑聯(lián)合給藥，但是已顯示諸如消 化性疾病、白細(xì)胞減少和貧血的副作用。
[0006] 西羅莫司和依維莫司（其為mTOR(雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)）的抑制劑）是通過(guò) 阻滯IL-2受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)抑制T細(xì)胞增殖的藥物。主要將這些藥物與鈣神經(jīng)素抑制劑聯(lián) 合給藥，因?yàn)楫?dāng)將它們單獨(dú)給藥時(shí)有效性較弱。然而，這些藥物增加鈣神經(jīng)素抑制劑的副作 用，如高脂血癥和血小板減少。
[0007]FTY720 (鞘氨醇-1-磷酸酯的拮抗劑）是通過(guò)阻滯T細(xì)胞由淋巴器官向移植物的 迀移來(lái)降低免疫應(yīng)答的藥物，并且具有與其它藥物相比低毒性的優(yōu)點(diǎn)。然而，當(dāng)將FTY720 與其它藥物（例如全身麻醉藥和阻斷劑）一起給藥時(shí)，其可導(dǎo)致心臟病發(fā)作。在器官 移植領(lǐng)域，用環(huán)孢素的聯(lián)合療法在臨床試驗(yàn)中（參見(jiàn)NEnglJMed. 351,2715-2729;NEngl JMed. 352, 1371-1373;NatMed. 11，605-613businessInsights. 2010,BI00022-067) 〇
[0008] 如上所述，目前用于防止移植排斥的免疫抑制藥是有毒性的，并且導(dǎo)致許多副作 用，如感染的發(fā)生和由免疫系統(tǒng)的虛弱引起的腫瘤。因此，研發(fā)能夠選擇性減少響應(yīng)于移植 抗原的T細(xì)胞的新藥物是需要的。
[0009] 務(wù)棺物抗宿豐病
[0010]異體（allogeneic)造血干細(xì)胞移植（HSCT)是對(duì)于多種惡性血液病和免疫缺陷 病的最有效和持久的治療方法，并且在全世界每年被用于治療約20, 000或更多的患者(CenterforInternationalBloodandMarrowTransplantResearch報(bào)道）。近年來(lái)，已 嘗試將HSCT應(yīng)用于自身免疫病、實(shí)體癌癥和器官移植領(lǐng)域。雖然在過(guò)去20年間異體造血干 細(xì)胞移植快速進(jìn)展（例如HLA鑒定技術(shù)和新免疫抑制劑的進(jìn)展），移植物抗宿主?。℅VHD) (由供體T細(xì)胞導(dǎo)致的并發(fā)癥）仍然是移植后死亡的主要原因。在血緣關(guān)系的HLA配型的 情況下，急性6￥冊(cè)(11-1￥級(jí)）（主要在移植后前100天發(fā)生）在25-60%的患者中出現(xiàn)，在 非血緣關(guān)系的情況下，在45-70%的患者中出現(xiàn)，并且70%或更多的患有所述疾?。↖II-IV 級(jí)）的患者死亡。急性GVHD以三個(gè)階段進(jìn)展。在第一階段中，由在移植前的高劑量化學(xué)療 法和全身放射療法產(chǎn)生的促炎因子（TNF-a和LPS)激活外周淋巴器官的樹(shù)突細(xì)胞。在第 二階段，由活化的樹(shù)突細(xì)胞引起異型抗原特異性T細(xì)胞增殖，并分化為效應(yīng)細(xì)胞。在最后階 段，異型抗原特異性效應(yīng)T細(xì)胞迀移至腸、肝和皮膚（其為主要的靶標(biāo)器官），并導(dǎo)致對(duì)組織 的炎癥性損傷。
[0011] 作為防止急性GVHD的一線療法的鈣神經(jīng)素抑制劑的應(yīng)答率為約低于50%，因此 與器官移植相比，預(yù)防率非常低。GVHD進(jìn)展后的治療依賴(lài)于留族化合物療法，但是留族化合 物療法表現(xiàn)低于50%的應(yīng)答率，并因此被歸類(lèi)為具有高療法相關(guān)死亡率的高風(fēng)險(xiǎn)療法（參 見(jiàn)AnnuRevImmunol. 25, 139-170 ；Blood. 114, 4327-4336 ；Lancet.373, 1550-1561,Curr OpinImmunol. 11,509-515)。因此，研發(fā)用于防止和治療急性GVHD的新的有效藥物是迫切 需要的。
[0012] 多發(fā)件硬化
[0013] 多發(fā)性硬化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)的炎性疾病，其為由響應(yīng)于源自髓磷脂的抗原 的T細(xì)胞引起的自身免疫病。其在進(jìn)展的初始階段表現(xiàn)復(fù)發(fā)-緩解模式，然后由于腦和脊 髓病損的進(jìn)行性蓄積，進(jìn)展為繼發(fā)性進(jìn)展性多發(fā)性硬化。腦和脊髓病損的蓄積導(dǎo)致視力損 失、運(yùn)動(dòng)和平衡病癥、語(yǔ)言和感覺(jué)病癥、截癱、性功能損傷以及排尿和排泄紊亂，并且當(dāng)蓄積 嚴(yán)重時(shí)，其導(dǎo)致全身麻痹。
[0014] 用于治療多發(fā)性硬化的療法大致分為急性加重的管理、疾病改善療法、治標(biāo)療法 和預(yù)防療法。急性加重的管理施用于弱的炎癥，并提供免疫抑制效果，施用疾病改善療法來(lái) 延緩疾病的進(jìn)展以防止疾病發(fā)展為進(jìn)展性多發(fā)性硬化。
[0015] 在急性加重的管理中，靜脈內(nèi)給藥高劑量（500-1000mg/kg)的糖皮質(zhì)激素3-5天 以緩解癥狀并防止永久性損傷。糖皮質(zhì)激素功能在于抑制免疫細(xì)胞向腦中的迀移或減少 水腫，從而抑制在急性階段發(fā)生的炎癥（參見(jiàn)ImmunologyandCellBiology. 76,55-64; Annu.Rev.Immunol. 20, 125-163)。盡管糖皮質(zhì)激素在急性階段表現(xiàn)優(yōu)異的效果，但是在疾 病改善療法中，它不能防止疾病的進(jìn)展。
[0016] 在疾病改善療法中，施用免疫療法以治療疾病并防止疾病的復(fù)發(fā)。USFDA批準(zhǔn)用于 免疫療法的藥物包括干擾素(IFN-0)、格拉默乙酸酯（GA)、米托蒽醌和那他珠單抗。然 而，它們表現(xiàn)下列副作用（參見(jiàn)NEnglJMed. 362,456-458):
[0017]IFN- 0是目前最常用的藥物，其具有抗炎和抗病毒效果，并且用以抑制抗原的表 達(dá)并防止T細(xì)胞的活化。此外，IFN-0激活共刺激分子以誘導(dǎo)自身反應(yīng)（self-reactive) 細(xì)胞的凋亡。然而，IFN-0僅可通過(guò)肌內(nèi)或皮下途徑給藥，因此，當(dāng)將其長(zhǎng)時(shí)間給藥時(shí)，其 在注射部位導(dǎo)致紅斑和水腫，并且導(dǎo)致副作用，包括肌肉疼痛、寒冷和自身免疫病。
[0018] 米托蒽醌（novatrone)具有非常低的分子量，因此通過(guò)腦膜以抑制腦膜中T細(xì)胞、 B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖以及抗原呈遞細(xì)胞（APC)的抗原呈遞功能，從而緩解多發(fā)性硬化 的癥狀。然而米托蒽醌具有以下缺點(diǎn)：由于其對(duì)心臟有高壓力，所以應(yīng)該限制劑量。
[0019] 格拉默乙酸酯（GA)是髓磷脂堿基蛋白（MBP)的類(lèi)似物。當(dāng)MBP結(jié)合至HLAII類(lèi) 分子時(shí)，GA形成GA/MHC復(fù)合物，因此當(dāng)其與T細(xì)胞受體（TCR)結(jié)合時(shí)，通過(guò)與MBP競(jìng)爭(zhēng)來(lái) 抑制MBP-反應(yīng)性T細(xì)胞的活化。DA具有減少?gòu)?fù)發(fā)-緩解多發(fā)性硬化的復(fù)發(fā)次數(shù)的作用，并 且當(dāng)多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)時(shí)，減輕多發(fā)性硬化的癥狀（像IFN-0 )，但是與IFN-0相比，表現(xiàn)增 加在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生持久性黑洞的頻率。
[0020] 那他珠單抗是人化的單克隆抗體，其直接結(jié)合至整聯(lián)蛋白VLA4 (極晚期抗原4) 的a4亞基（CD49;白細(xì)胞表面上的粘附分子），以防止白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合，從而 防止活性T細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。它表現(xiàn)出對(duì)于復(fù)發(fā)-緩解多發(fā)性硬化的優(yōu)異作用，但 是在給藥2年后，在0.3-0. 9%的患者中導(dǎo)致進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML)的副作用。
[0021] 芬戈莫德是對(duì)于多球殼菌素的S1P(鞘氨醇-1-磷酸酯）受體的合成類(lèi)似物，并且 是近期被USFDA批準(zhǔn)的首個(gè)口服給藥的藥物。
[0022] 芬戈莫德通過(guò)將S1PR結(jié)合至激活的1型輔助性T細(xì)胞起作用以防止激