研磨的粒子也令人驚訝地具有大于大約0. 6克/毫升的堆密度，通常大約0. 6克/毫升 至大約0. 7克/毫升的堆密度。相反，在使用相同技術(shù)測定堆密度時，噴霧干燥并經(jīng)研磨的 微粒組合物(通過包含泊沙康唑和用于提供本發(fā)明的組合物的相同HPMC-衍生物聚合物的 溶液的噴霧干燥制成)在研磨至相同粒度范圍時通常具有小于大約0.4克/毫升，通常大約 〇. 3克/毫升的堆密度。
[0077] 本發(fā)明的組合物可以以其制成形式，例如微粒、丸?；驍D出形式給藥于患者，或該 固體分散體可以通過進(jìn)一步加工摻入一劑型，例如片劑或膠囊劑型中。在一些實(shí)施方案中， 微粒形式的該組合物可以與一種或多種賦形劑，例如額外的粒子羥丙基甲基纖維素衍生 物，例如HPMC-AS他充當(dāng)稀釋劑的粘合劑)、聚維酮(粘合劑)、羥丙基纖維素(粘合劑)、微晶 纖維素(稀釋劑)、低取代的羥丙基纖維素(崩解劑)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(崩解劑)、二氧化硅 (助流劑）和鎂態(tài)(潤滑劑）進(jìn)一步摻合。在與所需賦形劑摻合后，可以使用標(biāo)準(zhǔn)壓片機(jī)將該 摻合物壓實(shí)成片劑?；蛘撸摻?jīng)研磨的組合物可通過灌裝到膠囊，例如明膠膠囊中來直接使 用。還要認(rèn)識到，可以通過在膠囊中直接灌裝液體或半固體形式的包含本發(fā)明的組合物的 熔體和使該熔體在該膠囊中固化來制備方便的劑型。使用這些方式中的任一種，本發(fā)明如 上表1至IV中所示以比包含通過噴霧干燥制成的組合物的劑型或其它劑型更生物有效大 約3倍至大約19倍的形式提供口服給藥用的包含泊沙康唑的劑型。
[0078] 本發(fā)明人已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用pH為大約pH 1的含水溶出介質(zhì)對本發(fā)明 的組合物(溶解或分子分散在HPMC-衍生物聚合物，例如HPMC-AS聚合物中的泊沙康唑游離 堿）施以溶出試驗(yàn)時，該組合物(和包含該組合物的劑型）經(jīng)1小時釋放少于大約20 w/w的 該組合物中存在的泊沙康唑，在將相同組合物(或包含該組合物的劑型）的等分試樣置于包 含足以提供pH為大約pH 6. 4至大約pH 6. 8的溶出介質(zhì)的量的NaH2POdPNa2HPOd^ 50 mM 磷酸鹽緩沖水溶液中時，該組合物(或包含該組合物的劑型）在位于酸性較低的溶出介質(zhì)中 大約20分鐘內(nèi)釋放多于大約20 w/w的泊沙康唑。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在U. S. P.槳式溶出 儀II中進(jìn)行的第二測定中獲得類似的溶出結(jié)果，其中在該試驗(yàn)開始時的溶出介質(zhì)是〇. IN HCl水溶液。在這種后一試驗(yàn)中，將本發(fā)明的組合物(包含本發(fā)明的組合物的劑型)的等分試 樣置于該溶出介質(zhì)中并攪拌大約1小時，同時提取該溶出介質(zhì)的等分試樣并分析其中的泊 沙康唑含量。在1小時后，通過添加合適量的混合物NaH 2POjP Na 2ΗΡ04，將該溶出介質(zhì)的酸 度調(diào)節(jié)至大約pH 6. 4至大約pH 6. 8的pH值，由此提供在指定pH范圍內(nèi)的包含50 mM磷 酸鹽緩沖溶液的溶出介質(zhì)。繼續(xù)攪拌，同時不斷定期取樣和分析該溶出介質(zhì)等分試樣的泊 沙康唑含量。這種后一試驗(yàn)顯示相同結(jié)果，即在酸性較高的介質(zhì)中，在1小時內(nèi)釋放該樣品 中所含的少于大約20 w/w的泊沙康唑，在改變該溶出介質(zhì)的pH后，在位于酸性較低的環(huán)境 中大約20分鐘內(nèi)釋放該樣品中所含的多于大約20 w/w的泊沙康唑。在進(jìn)行這些溶出試驗(yàn) 的任一方法中，使用50 rpm或100 rpm的槳速進(jìn)行測定并使溶出溶劑保持在37°C。本發(fā)明 人還已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，使用不同等級的HPMC-AS聚合物時，和在使用相同等級的HPMC-AS 聚合物和不同的聚合物/泊沙康唑比率的組合物中，保持這些溶出特征。參照顯示包含1:1 比率的HPMC-AS MF-等級(菱形跡線)、3:1 HPMC-AS MF-等級：泊沙康唑比率(三角形跡 線)和3:1 HPMC-AS LF等級：泊沙康唑比率(實(shí)心圓形跡線)的組合物在pH 1環(huán)境中的溶 出曲線的圖1A，可以看出，在上述測試條件下僅溶解各組合物中所含的少量泊沙康唑。參照 顯示包含1:1比率的HPMC-AS MF-等級(實(shí)心圓形跡線)、3:1 HPMC-AS MF-等級：泊沙康 唑比率(菱形跡線）和3:1 HPMC-AS LF等級：泊沙康唑比率（正方形跡線）的組合物在pH 6.4環(huán)境(磷酸鹽緩沖劑）中的溶出曲線的圖1B，可以看出，在圖IB中所述的測試條件下溶 出各組合物中所含的顯著量的泊沙康唑。因此，圖IA和IB表明，本發(fā)明的組合物防止泊沙 康唑在例如人胃中存在的酸性環(huán)境中溶出，并促進(jìn)泊沙康唑在例如人腸道中存在的酸性較 低的環(huán)境中溶出。
[0079] 下面是舉例說明本發(fā)明但不限制本發(fā)明的非限制性實(shí)施例。在下列實(shí)施例中，已 經(jīng)使用錘磨機(jī)舉例說明由本發(fā)明的大塊（bulk)固體組合物制備微粒材料，但是，要認(rèn)識到， 可以使用任何方式，例如通過研磨、粒化或以其它方式機(jī)械加工該固體分散體以產(chǎn)生微粒 形式來將本發(fā)明的固體分散體轉(zhuǎn)化成粒狀的微粒形式。 實(shí)施例
[0080] 下面是制備包含制備包含分散在HPMC-AS聚合物中的泊沙康唑的本發(fā)明的組合 物、將本發(fā)明的固體組合物轉(zhuǎn)化成藥物制劑和各種劑型的實(shí)施例，和由制劑給藥于人類對 象而得的PK結(jié)果。
[0081] 實(shí)施例1:本發(fā)明的擠出組合物的制各 實(shí)施例?α -小塑中試裝詈規(guī)樽的擠m制各 通過在Bohle箱式低剪切摻合機(jī)中將7. 5千克HPMC-AS (M等級，Shin-Etsu AQOAT，為 獲自制造商的原樣，具有大約5微米至1毫米的粒度范圍）和被分析為相當(dāng)于2. 5千克泊 沙康唑游離堿的量的含泊沙康唑游離堿的材料(分析25%活性，總重量10. 0千克材料，微粉 化，為獲自制造商，Schering-Plough corporation的原樣)摻合在一起，制備泊沙康挫游離 堿和HPMC-AS聚合物的摻合物。將該進(jìn)料摻合直至制成均勻摻合物。
[0082] 使如上制成的摻合物的等分試樣通過具有18毫米直徑、450毫米長的共旋轉(zhuǎn)螺桿 的Leistritz ZSE雙螺桿擠出機(jī)，直至制成10千克包含本發(fā)明的組合物的擠出物。在擠出 物的制備過程中，通過配有1:1減振器和雙槳攪拌器的KCL-KT20重力送料器將該摻合物送 入擠出機(jī)。該擠出機(jī)的出口配有口型板，其制造4毫米直徑"面條"，其在出口處被切成長度 為1毫米至4毫米的長度不定的丸粒。在不同的流程中，該口型板選自具有單個4毫米圓 形開口的口型板或具有兩個4毫米圓形開口的口型板?？谛桶宓倪x擇不影響生產(chǎn)速率。在 擠出過程中，送料器攪拌器在足以在擠出機(jī)出口處提供1. 4至4. 0千克/小時組合物的擠 出速率的速度運(yùn)行。擠出機(jī)螺桿在擠出過程中以140 RPM運(yùn)行。在此速度下，根據(jù)材料送 入擠出機(jī)的進(jìn)料速率，該摻合物和由其形成的組合物在該擠出機(jī)中經(jīng)過不多于45秒，通常 15至45秒的停留時間。相應(yīng)地，該摻合物和由其形成的熔體在該擠出過程中在該擠出機(jī)中 經(jīng)受升高的溫度少于1分鐘。
[0083] 在該擠出過程中，在穿過該擠出機(jī)的同時由沿擠出機(jī)筒固定的加熱塊向該摻合物 提供熱能。設(shè)定加熱塊的功率以保持由安裝在擠出機(jī)筒內(nèi)的熱電偶測得的120°C至135°C 的擠出機(jī)筒溫度。在擠出物離開擠出機(jī)后，其經(jīng)由傳送帶輸送到制丸機(jī)，切碎，并使所得丸 粒在室內(nèi)空氣的環(huán)境溫度下進(jìn)一步冷卻。在該傳送帶上運(yùn)輸?shù)倪^程中，風(fēng)扇冷卻該擠出物。
[0084] 在配有兩種不同篩號的Fitzmill錘磨機(jī)中研磨來自前一步驟的冷卻丸粒：在第 一研磨步驟中0. 065";和在第二研磨步驟中0. 020"。經(jīng)研磨的粒子在機(jī)械分離篩中通過分 開的50目和200目篩分級以分離出大約4. 0千克粒度為大約75微米至大約300微米的微 粒材料。超過300微米的粒子再循環(huán)到研磨過程中。所選的75微米至300微米的粒子級 分隨后用于制備膠囊和片劑劑型。
[0085] 實(shí)施例1B大塑中試裝詈規(guī)樽的擠出制各 通過在鼓式摻合機(jī)中裝入15. 0千克HPMC-AS (M等級，Shin-Etsu AQ0AT，粒狀，原樣 使用）和被分析為相當(dāng)于5. 0千克泊沙康唑游離堿的量的含泊沙康唑游離堿的材料(分析 25%活性，總重量20. 0千克微粉化材料，以獲自制造商的原樣使用），制備泊沙康唑游離堿 和HPMC-AS聚合物的摻合物。將該進(jìn)料摻合直至制成均勻摻合物。
[0086] 使用具有25毫米直徑、700毫米長的共旋轉(zhuǎn)螺桿的Berstorff雙螺桿擠出機(jī)由該 摻合物制備擠出物。通過配有1:1減振器和雙槳攪拌器的KCL-KT40重力送料器向該擠出 機(jī)送料。該送料器在足以在擠出機(jī)出口處保持6. 0至10. 0千克/小時擠出速率的速度運(yùn) 行。擠出機(jī)螺桿以140 RPM運(yùn)行以使擠出材料在該擠出機(jī)中的停留時間為15至55秒，因 此，該摻合物在升高的溫度下保持少于1分鐘。該擠出機(jī)配有沿機(jī)筒的加熱塊，它們設(shè)定成 保持由安裝在擠出機(jī)內(nèi)的熱電偶測得的120 °C至135°C的溫度。將之前制成的摻合物裝入 料斗直至經(jīng)由該擠出機(jī)加工總共20. 0千克摻合物。
[0087] 該擠出機(jī)出口配有具有兩個4毫米圓形開口的口型板，以使擠出物成型成兩條4 毫米直徑"面條"，它們在出口處被切成長度為1毫米至4毫米的長度不定的丸粒。使丸粒 在室內(nèi)空氣中冷卻。
[0088] 在Fitzmill錘磨機(jī)中在第一研磨步驟中使用0. 065"篩和在第二研磨步驟中使用 0. 020"篩研磨來自前一步驟的干燥丸粒。收集經(jīng)研磨的產(chǎn)物，并在機(jī)械篩分操作中通過分 開的50目和200目篩分級。由此分離出20. 0千克粒度范圍為大約75微米至大約300微 米的微粒材料級分。超過300微米的所得粒子再循環(huán)到研磨過程中。75微米至300微米的 粒子級分隨后用于制備膠囊和片劑劑型。
[0089] 實(shí)施例2:包含本發(fā)明的組合物的片劑的制各 標(biāo)作"片劑I"的片劑的制各 向摻合機(jī)Bohle箱式摻合機(jī)中裝入4千克前一實(shí)施例中制成的含泊沙康唑的微粒材 料、0. 385千克HPMC-AS(M等級，Shin-Etsu AQ0AT，微粉化，原樣使用）、0. 5千克微晶纖維素 (Avicel PH102，NF等級，原樣使用）、0. 4千克低取代的羥丙基纖維素（LH-B1，Shin-Etsu， 原樣使用），并摻合該進(jìn)料直至獲得均勻的粉末摻合物。向該摻合物中裝入〇. 11千克二氧 化硅并重復(fù)該摻合步驟。在再獲得均勻的粉末摻合物后，向該混合物中裝入0. 025千克硬 脂酸鎂，并再摻合該摻合物直至均勻。
[0090] 將稱重為550毫克的前一步驟中制成的摻合的均勻摻合物的等分試樣裝入配有 橢圓形或膠囊形片劑模頭的Hata-18壓片機(jī)中，并通過直接壓制法壓成標(biāo)作類型"片劑I" 的片劑。
[0091] 標(biāo)作"片劑II"的片劑的制各 向摻合機(jī)Bohle箱式摻合機(jī)中裝入4千克實(shí)施例1中制成的含泊沙康唑的微粒材料、 0.385千克HPMC-AS (M等級，Shin-Etsu AQ0AT，微粉化，原樣使用）、0. 4千克聚維酮USP (USP Technologies，USP等級，原樣使用）、0. 5千克交聯(lián)羧甲纖維素鈉（FMC，NF等級，原樣 使用），并摻合該進(jìn)料直至獲得均勻的粉末摻合物。向該摻合物中裝入〇. 11千克二氧化硅 并重復(fù)該摻合步驟直至該摻合物再均勻。向來自前一摻合操作的均勻摻合物中裝入〇. 025 千克硬脂酸鎂，并再摻合該摻合物直至均勻。