用于制備分散體和固體的裝置和方法
【專利說(shuō)明】用于制備分散體和固體的裝置和方法
[0001] 本發(fā)明涉及用于通過(guò)受控的沉淀、共沉淀和自組織過(guò)程在微射流反應(yīng)器中制備分 散體和固體的裝置和方法，其中包含至少一種目標(biāo)分子的溶劑的射流與非溶劑的射流分別 以一定壓力和流速在微射流反應(yīng)器的反應(yīng)器室中在碰撞點(diǎn)相遇，其中微射流反應(yīng)器具有用 于反應(yīng)器室進(jìn)氣的氣體進(jìn)口和用于將反應(yīng)物輸送到氣體流中的反應(yīng)物出口。由此實(shí)現(xiàn)非常 快的沉淀、共沉淀或化學(xué)反應(yīng)，在其背景下產(chǎn)生微米顆?；蚣{米顆粒。
[0002] 本發(fā)明還涉及用于制備水溶性和水不溶性物質(zhì)的微米顆?；蚣{米顆粒的裝置，其 具有至少兩個(gè)具有相應(yīng)的所分配的栗和輸入管道的噴嘴，以分別將液態(tài)介質(zhì)噴射到被反應(yīng) 器外殼包圍的反應(yīng)器室中在共同的碰撞點(diǎn)上，其中在反應(yīng)器外殼中設(shè)置第一個(gè)孔，通過(guò)其 可引導(dǎo)氣體以維持反應(yīng)器室中，特別是液體射流的碰撞點(diǎn)中的氣體氛圍，或使所產(chǎn)生的產(chǎn) 物冷卻，和設(shè)置另一個(gè)孔，以從反應(yīng)器外殼去除所產(chǎn)生的產(chǎn)物和剩余氣體。
[0003] 許多工業(yè)行業(yè)，特別是醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域，記錄了對(duì)大顆粒的微米化和納米化的高 度需求。特別地，在藥學(xué)領(lǐng)域，總是經(jīng)常利用這樣的方法以提高活性物質(zhì)的生物利用率，或 將一種或多種活性物質(zhì)有針對(duì)性地帶至其作用位點(diǎn)。
[0004] 生物利用率，在此理解為這樣的程度，以該程度可以將活性物質(zhì)在其施用后提供 給目標(biāo)組織。已知許多可以影響生物利用率的因素，例如物質(zhì)在水中的溶解度、釋放速率或 粒度。因此在差的水溶性物質(zhì)的情況下，可以通過(guò)微米化或納米化，通過(guò)要么溶解度要么釋 放速率的提高來(lái)改善生物利用率。
[0005] 用于提高生物利用率的另一個(gè)可能性為所謂的"藥物靶向"或"藥物遞送"，其如此 地基于顆粒在目標(biāo)組織中根據(jù)其粒度或由于顆粒結(jié)構(gòu)的分布，即顆粒擁有適當(dāng)?shù)谋砻嫘?飾，其使顆粒能夠有針對(duì)性地到達(dá)吸收或作用的位點(diǎn)。
[0006] 此類用于制備微米顆粒和納米顆粒的方法描述于不同的專利申請(qǐng)和專利，例如US 5,833,891 A、US 5、534,270 A、US 6,862,890 B、US 6,177,103 B、DE 10 2005 053 862 A1、US 5,833,891 A、US 5,534,270 A、US 6,862,890 B、US 6,177,103 B、DE 10 2005 017 777 A1 和DE 10 2005 053 862 A1 中。
[0007] 在WO 02/60275 A1中描述了用于制備納米顆粒的方法，其中使兩種不相混溶的液 體荷電以實(shí)現(xiàn)包囊。在該情況下，不排除毒性物質(zhì)的使用，其會(huì)導(dǎo)致對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的顯著影 響。此外，用該方法不可能控制粒度。
[0008] 在US 2009/0214655 A1中，再次使用兩種不相混溶的液體并且雖然在那里使用了 微型反應(yīng)器以制備納米顆粒，但在此僅描述了乳狀的制備。此外，制備在裝滿液體的室內(nèi)發(fā) 生，其中再次不可能的是，控制粒度或顆粒性質(zhì)，和此外，由于在微管道中進(jìn)行反應(yīng)的事實(shí)， 容易發(fā)生裝置的堵塞。
[0009] 然而，已知的用于制備納米顆粒的技術(shù)具有許多缺點(diǎn)。
[0010] 所謂的"自頂向下（Top-down)"技術(shù)，其大多數(shù)包含機(jī)械粉碎方法，如干或濕的研 磨，包含微生物污染，由磨球的磨損或活性物質(zhì)的降解造成的污染的危險(xiǎn)，特別地，因?yàn)閷?duì) 于活性物質(zhì)的微米化需要非常長(zhǎng)的研磨時(shí)間。盡管如此，在干研磨的情況下甚至在非常長(zhǎng) 的研磨時(shí)間后，僅取得大約100微米的最小粒度。
[0011] 給出了一系列用于生產(chǎn)納米顆粒的所謂"自底向上(Bottom-up)"-方法，如鹽析、 乳化、溶劑蒸發(fā)或超臨界液體的霧化蒸發(fā)。
[0012] 不管遵循這些方法的哪個(gè)以制備藥物納米顆粒，在每個(gè)情況下，都取得了相比于 具有大約Ιμπι尺寸的顆粒而言的表面放大。
[0013] 表面和表面相互作用的放大可以積極地影響釋放速率并且使得控制藥物的藥代 動(dòng)力學(xué)特性成為可能。盡管如此，這些方法的大多數(shù)由此受到限制，即它要求高的能量投 入，卻帶來(lái)很小的成效，顯示了"規(guī)?；?（從實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)至工業(yè)生產(chǎn)的過(guò)渡）中的問(wèn)題，困難 的是，控制粒度和顆粒特性，必須使用相對(duì)毒性的有機(jī)溶劑或者方法本身難以施行。這些因 素限制了其用于納米顆粒商業(yè)生產(chǎn)的使用。
[0014] 在這些不同的方法之中，在US 5，118,529 Α中描述了納米沉淀或溶劑交換方法。 這些相對(duì)簡(jiǎn)單的方法包括在一個(gè)步驟中借助于溶劑-非溶劑沉淀的納米顆粒形成。在理想 情況下，聚合物和活性物質(zhì)溶解在自身的溶劑中，以隨后在與非溶劑(大多數(shù)為水)相接觸 的情況下析出納米顆粒。
[0015] 納米顆粒的快速形成取決于作為在溶劑與非溶劑的碰撞點(diǎn)上的渦流和溶劑在非 溶劑中的擴(kuò)散的結(jié)果的馬拉高尼(Maragon i)效應(yīng)。
[0016] 沉淀導(dǎo)致通過(guò)使用不同的聚合物，以具有相對(duì)狹窄的粒度分布的100至300nm大小 量級(jí)納米顆粒的產(chǎn)生。在此在所有情況下都不需要表面修飾。作為溶劑，通常僅使用非毒性 的溶劑。
[0017]所描述的現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了特別是在制藥工業(yè)中需要新型的方法，其避免具有與上 面描述的傳統(tǒng)方法相關(guān)的缺點(diǎn)。
[0018] 在DE 10 2009 008 478 A1中，描述了這樣的方法，其中進(jìn)行在表面活性分子存在 下用原位霧化干燥的溶劑沉淀/抗溶劑沉淀法，其中按照EP 1 165 224 B1，使用微射流反 應(yīng)器。這樣的微射流反應(yīng)器具有至少兩個(gè)對(duì)置的具有相應(yīng)的所分配的栗和用于噴射的輸入 管道的噴嘴，以分別將液態(tài)介質(zhì)噴射到被反應(yīng)器外殼包圍的反應(yīng)器室中在共同的碰撞點(diǎn) 上，其中在反應(yīng)器外殼中設(shè)置第一個(gè)孔，通過(guò)其引導(dǎo)氣體、蒸發(fā)液體、冷卻液體或冷卻氣體 以維持反應(yīng)器室內(nèi)部中，特別是液體射流的碰撞點(diǎn)中的氣體氛圍，或使所產(chǎn)生的產(chǎn)物冷卻， 和設(shè)置另一個(gè)孔，以從反應(yīng)器外殼移開(kāi)所產(chǎn)生的產(chǎn)物和剩余氣體。因此，通過(guò)一個(gè)孔將氣 體、蒸發(fā)液體或冷卻氣體引入反應(yīng)器室中以維持反應(yīng)器室內(nèi)部中，特別是液體射流的碰撞 點(diǎn)中的氣體氛圍，或使所產(chǎn)生的產(chǎn)物冷卻，和通過(guò)一個(gè)孔從反應(yīng)器外殼通過(guò)氣體進(jìn)口側(cè)上 的過(guò)壓或通過(guò)產(chǎn)物出口側(cè)或氣體出口側(cè)上的低壓移開(kāi)所產(chǎn)生的產(chǎn)物和剩余氣體。如果在這 樣的微射流反應(yīng)器中進(jìn)行溶劑/非溶劑沉淀，例如在EP 2 550 092 A1中所描述的那樣，那 么可以獲得沉淀顆粒的分散體。用這樣的反應(yīng)器成功地產(chǎn)生特別小的顆粒。"溶劑/非溶劑 沉淀"，在該背景下理解為，將物質(zhì)溶解于溶劑中并作為液體射流與第二個(gè)液體射流相碰 撞，其中所溶解的物質(zhì)重新沉淀。在溶劑/非溶劑沉淀的情況下不利的是這樣的事實(shí)，所溶 解和重新沉淀的物質(zhì)在沉淀后特別地存在于溶劑/非溶劑混合物中。在此溶劑份額引起，在 許多顆粒的情況下，時(shí)間依賴地出現(xiàn)奧氏熟化，其引起顆粒的生長(zhǎng)。
[0019]因此，經(jīng)常困難的是控制來(lái)自溶劑/非溶劑沉淀的分散體的粒度，特別是阻止粒度 的時(shí)間依賴性增長(zhǎng)。
[0020] 在DE 10 2009 008 478 A1中，活性物質(zhì)與表面活性分子一起溶解在可水混溶的 有機(jī)相中。該有機(jī)溶液和用作非溶劑的水，借助于兩個(gè)栗通過(guò)總是固有的不銹鋼毛細(xì)管以 恒定的流速和壓力栗出并在微型反應(yīng)器(所謂的微射流反應(yīng)器)中作為"碰撞的射流"（垂直 相遇的射流)相互碰撞。溶劑和非溶劑在這里面非?？斓叵嗷旌希渲谢钚晕镔|(zhì)作為納米顆 粒析出并且如此產(chǎn)生的納米顆粒懸浮液從微射流反應(yīng)器要么與高度加熱的壓縮空氣要么 與惰性氣體一起排出。
[0021] 在這種情況下，氣體使有機(jī)溶劑和水蒸發(fā)，其中活性物質(zhì)-納米顆粒用表面修飾分 子覆蓋，之后兩個(gè)液態(tài)相蒸發(fā)。在過(guò)程結(jié)束時(shí)，納米顆粒以粉末存在。
[0022] 在DE 10 2009 008 478 A1中的基本要素因此是與表面修飾劑一起這樣使用加熱 的空氣或惰性氣體，即在活性物質(zhì)沉淀期間，使溶劑和非溶劑蒸發(fā)并且表面修飾劑包裹納 米顆粒，以如此阻止顆粒的進(jìn)一步聚集和奧氏(Oswald)生長(zhǎng)。
[0023] 雖然通過(guò)在DE 10 2009 008 478 A1中描述的方法可以有效地控制粒度，但表面 修飾劑使用的必要性意味著在使用對(duì)于微米顆粒或納米顆粒的不同生產(chǎn)策略的技術(shù)時(shí)的 限制。
[0024] 霧化干燥器是用于從溶液通過(guò)溶劑的蒸發(fā)來(lái)制備固體的廣泛傳播的工具并且例 如從DE 40 28 341 A1已知。用霧化干燥器本身能夠濃縮溶液或分散體或加工干物質(zhì)，但是 不能進(jìn)行溶劑/非溶劑-沉淀。
[0025] 本發(fā)明的任務(wù)在于，提供這樣的裝置，以如此進(jìn)行溶劑/非溶劑-沉淀，即產(chǎn)生盡可 能小的顆粒，其在所產(chǎn)生的分散體中盡可能地沒(méi)有奧氏熟化。
[0026] 該任務(wù)在根據(jù)本發(fā)明的裝置的情況下由此得到解決，即在反應(yīng)物出口上連接霧化 干燥單元和設(shè)置調(diào)節(jié)回路以優(yōu)化和維持霧化干燥單元的操作參數(shù)。
[0027] 根據(jù)微射流反應(yīng)器的工作原理，這產(chǎn)生氣溶膠-空氣流，其中氣溶膠小滴由溶劑/ 非溶劑混合物和在其中分散的剛沉淀的顆粒組成。沉淀顆粒的陳化，在緊接著氣溶膠從微 射流反應(yīng)器流出后，為小于100毫秒。
[0028] 與流過(guò)的氣體一起，將氣溶膠吹入緊接的具有功率合理地加熱的氣體的側(cè)輸入的 蒸發(fā)器段，霧化干燥單元中。氣溶膠-空氣流因此緊接著從反應(yīng)器流出后匯入霧化干燥器單 元中。
[0029] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將霧化干燥器單元構(gòu)造為具有一個(gè)或多個(gè)空 氣流或惰性氣體流的側(cè)供應(yīng)的與微射流反應(yīng)器的反應(yīng)物出口相連接的管道段。
[0030] 霧化干燥器單元由具有一個(gè)或多個(gè)量調(diào)節(jié)或溫度調(diào)節(jié)的空氣流或惰性氣體流的 側(cè)供應(yīng)的管道段構(gòu)成。該氣體流優(yōu)選地接納氣溶膠小滴的容易蒸發(fā)的溶劑部分，從而較容 易沸騰的溶劑從氣溶膠小滴蒸發(fā)。余下的氣溶膠以具有大多數(shù)在Uim以下粒度的穩(wěn)定的、精 細(xì)的分散體獲得。
[0031] 對(duì)于沉淀顆粒的氣溶膠小滴的可溶性隨溶劑組分從溶劑/非溶劑混合物的富集如 此地降