優(yōu)選含有泊沙康唑和hpmcas的固體分散體形式的口服藥物組合物的制作方法
【專利說明】優(yōu)選含有泊沙康唑和HPMCAS的固體分散體形式的口服藥 物組合物
[0001] 本申請是申請日2009年4月15日、申請?zhí)?00980122487. 8、發(fā)明名稱"優(yōu)選含有 泊沙康唑和HPMCAS的固體分散體形式的口服藥物組合物"的中國專利申請的分案申請。
[0002]
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請公開了包含泊沙康唑的新型固體組合物和包含其的藥物制劑。
【背景技術(shù)】
[0004] 這部分中或本申請的任何部分中的任何公開文獻(xiàn)的標(biāo)識并非承認(rèn)此類公開文獻(xiàn) 是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
[0005] 泊沙康唑是具有抗真菌性質(zhì)的唑類化合物。例如在美國專利No. 5, 703, 079(1997 年12月30日頒發(fā))和相關(guān)專利5, 661，151( 1997年8月26日頒發(fā))(兩者均頒發(fā)給Saksena 等人)中描述了該化合物及其合成。在2005年10月25日頒發(fā)給Andrews等人的美國專利 No. 6, 958, 337中描述了泊沙康唑的穩(wěn)定結(jié)晶形式和制備該結(jié)晶形式的方法。在2002年4 月1日提交和2003年3月20日公開的公開美國專利申請No. 2003/0055067中描述了包 含這種結(jié)晶形式的懸浮液的藥物制劑(可作為Noxafil?購得）及其制備方法。
[0006] 含結(jié)晶形式的泊沙康唑（40毫克/毫升）的懸浮液尤其在美國和歐洲已作為 Noxaf il?被批準(zhǔn)用于口服治療侵入性真菌感染，例如治療oropharangyl念珠菌病，包括耐 受其它唑類抗真菌劑治療的感染，和用作預(yù)防性治療以預(yù)防由于嚴(yán)重免疫缺失而非?？赡?發(fā)生這些感染的患者，如具有移植物抗宿主?。℅VHD)的造血干細(xì)胞移植（HSCT)受體或具 有來自化療的長期嗜中性白血球減少癥的血液惡性腫瘤患者中的真菌感染。Noxaf i 1?被要 求隨食物，優(yōu)選高脂膳食(或在不能承受攝食的嚴(yán)重嗜中性白血球減少癥患者中，在給予營 養(yǎng)補充劑后）口服給藥以確保實現(xiàn)泊沙康唑的充足血漿濃度。如PDR中所報道，Noxafil? 隨高脂膳食給予患者使得藥物血漿濃度與向禁食患者(在本文中也稱作"禁食狀態(tài)"）給予 等量Noxafil?后觀察到的濃度相比提高4X，并使與營養(yǎng)補充劑一起給予患者時的血漿濃 度與向禁食患者給予Noxafil?后觀察到的濃度相比提高3X。伴隨膳食或營養(yǎng)補充劑的泊 沙康唑制劑給藥在本文中也統(tǒng)稱為在"進(jìn)食狀態(tài)"下給藥。
[0007] 適用于制備口服固體劑型的包含泊沙康唑的固體組合物的供給迄今受制于泊沙 康唑游離堿化合物的差可溶性和弱堿性。泊沙康唑在低PH下可溶。例如，在胃的環(huán)境中（大 約pH 1 )，泊沙康唑游離堿具有大約0. 8毫克/毫升的溶解度。但是，當(dāng)溶解在胃液中的泊 沙康唑到達(dá)腸環(huán)境(通常酸性小于大約pH 6. 4)時，顯著量的已溶解的泊沙康唑沉淀，從而 阻礙腸中的吸收。已經(jīng)確定，在pH為大約pH 6. 4或更堿性的環(huán)境中，泊沙康唑游離堿的溶 解度小于大約1微克/毫升。
[0008] 已經(jīng)研宄羥丙基甲基纖維素-衍生物聚合物（HPMC-衍生物聚合物）作為用在制 劑(其中活性藥物成分（API)在腸中吸收但在腸環(huán)境中難溶或略溶）中時提供產(chǎn)生改進(jìn)的 生物利用率的組合物的手段。2007年6月26日授予Crew等人的美國專利No. 7, 235, 260 (' 260專利）描述了羥丙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素-衍生物聚合物中的糖原磷酸 化酶抑制劑。通過含有溶解在共用溶劑中的磷酸化酶抑制劑和羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀 酸酯（HPMC-AS)的溶液的噴霧干燥制備'260專利中描述的組合物。2005年4月19日授予 Hayes等人的美國專利No. 6, 881，745 (' 745專利）大致描述了包含唑類抗真菌化合物和 聚合物的組合物。通過將該唑類化合物和聚合物溶解在共用溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、乙 醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯或丙酮或其中兩種或更多種的混合物中并通過使用常規(guī)噴霧干 燥設(shè)備將該溶液噴霧干燥來形成固體顆粒組合物，制備所述組合物。' 745專利中所述的含 唑類的組合物的實例是通過含有活性藥物成分(API)和聚合物的溶液的噴霧干燥制成的含 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMC鄰苯二甲酸酯）聚合物衍生物的伊曲康唑。這些組 合物據(jù)報道表現(xiàn)出伊曲康唑生物利用率的改進(jìn)和消除與伊曲康唑的給藥聯(lián)系在一起的食 物效應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 最好有以較低的患者間生物利用率差異向患者群提供泊沙康唑的口服給藥制劑， 由此在被給予該制劑的患者群中提供一致的PK參數(shù)，例如在被給予固定量的制劑的患者 群中較窄的Cmax和AUC值的觀察范圍。此外，最好有提供比現(xiàn)有制劑可實現(xiàn)的高的泊沙康 唑生物利用率的口服給藥制劑，由此產(chǎn)生由獲自被給予給定量泊沙康唑的患者的血液測得 的更高血漿濃度(在本文中為方便起見也被稱作"血漿濃度")。此外，最好有在給予禁食狀 態(tài)患者時提供可接受的泊沙康唑血漿濃度的口服給藥制劑。
[0010] 需要適合口服給藥于禁食狀態(tài)患者并提供治療性血漿濃度和充足的泊沙康唑暴 露（AUC)以產(chǎn)生治療益處的泊沙康唑組合物和包含泊沙康唑組合物的藥物制劑。另外，需 要以在通過胃環(huán)境時基本不可溶但一旦進(jìn)入小腸環(huán)境就容易釋放泊沙康唑的形式提供泊 沙康唑的口服給藥用藥物制劑。還需要在給藥于患者代表（cross-section)后表現(xiàn)出比現(xiàn) 有制劑可實現(xiàn)的低的患者間藥物動力學(xué)參數(shù)（PK)差異的制劑。
[0011] 通過本發(fā)明實現(xiàn)這些需要和其它目的和/或優(yōu)點，本發(fā)明一方面提供包含溶解或 分子分散在羥丙基甲基纖維素-衍生物聚合物（HPMC-衍生物聚合物）中的泊沙康唑的新 型組合物。在一些實施方案中，該HPMC-衍生物聚合物優(yōu)選是羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀 酸酯聚合物（HPMC-AS)。在一些實施方案中，優(yōu)選提供固體密度為至少大約1.2克/毫升 的組合物。在一些實施方案中，優(yōu)選提供微粒形式的該組合物，其中該微粒形式具有至少 大約0. 6克/毫升的堆密度并在將包含相當(dāng)于大約100毫克泊沙康唑游離堿的量的泊沙康 唑的一定量的該組合物給藥于禁食狀態(tài)患者時提供至少大約10, 〇〇〇小時.納克/毫升的 AUC (tf)或至少大約300納克/毫升的Cmax。在一些實施方案中，優(yōu)選提供堆密度為大約0. 6 克/毫升至大約〇. 7克/毫升的本發(fā)明的經(jīng)研磨的組合物。在一些實施方案中，優(yōu)選提供 微粒形式的該組合物，其在以包含大約80至大約500毫克泊沙康唑，優(yōu)選大約100毫克至 大約400毫克泊沙康唑的量給藥于禁食狀態(tài)患者時產(chǎn)生至少大約300納克/毫升，優(yōu)選至 少大約335納克/毫升的C max。在一些實施方案中，優(yōu)選提供根據(jù)制造藥物的US FDA標(biāo)準(zhǔn) 具有所需量的大約80%至大約125%的泊沙康唑的劑型。
[0012] 本文所用的術(shù)語"堆密度"具有其常規(guī)含義，優(yōu)選通過將測定體積的粒子形式的材 料稱重來測定(下文也稱作"體積法")。本文所用的術(shù)語"固體密度"是指重量/被材料樣 品占據(jù)的固體體積。測定固體密度的一個方法是將已稱重的材料樣品放入密度低于該固 體且該固體在其中不可溶的液體中，由此通過被該固體排開的液體量測定該材料的固體體 積，并將樣品重量除以該樣品的測得體積。要認(rèn)識到，可以使用具有至少相當(dāng)?shù)木_度的其 它測定固體密度和堆密度的方法。
[0013] 在一些實施方案中，優(yōu)選選擇泊沙康唑的游離堿形式在其中可溶的HPMC-衍生物 聚合物且其中該聚合物具有大約120°C至大約137°C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（T g)。在一些實施 方案中，優(yōu)選選擇泊沙康唑的游離堿形式在其中可溶的聚合物且其中該聚合物具有大約 120°C至大約1351的T g。在一些實施方案中，優(yōu)選選擇羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯 (HPMC-AS)作為HPMC-衍生物聚合物，優(yōu)選為玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為大約120°C至大約130°C的 HPMC-AS聚合物。在一些實施方案中，優(yōu)選選擇這樣的聚合物：泊沙康唑在其中可溶且在泊 沙康唑溶解到該聚合物中后表現(xiàn)為熔點低于泊沙康唑熔點的低共熔混合物。
[0014] 在使用HPMC-AS的一些實施方案中，優(yōu)選選擇聚合度為大約70的聚合物。在一些 實施方案中，優(yōu)選選擇下列至少一種作為HPMC-AS聚合物：（i)具有平均8重量％乙?；?量和15重量％琥珀酰基含量的HPMC-AS聚合物；（ii)具有平均9重量％乙酰基含量和11 重量％琥珀?；康腍PMC-AS聚合物；或（iii)具有平均12重量％乙?；亢?重 量％琥珀?；康腍PMC-AS聚合物，更優(yōu)選為具有大約70的聚合度以及平均9重量％乙 ?；亢?1重量％琥珀?；康腍PMC-AS聚合物。
[0015] 在一些實施方案中，優(yōu)選使用一定類型和一定量的HPMC-AS聚合物--其產(chǎn)生具 有小于大約ll〇°C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（T g)，優(yōu)選大約70°C至大約110°〇的Tg，更優(yōu)選大約 80°C至大約95°C的T g的本發(fā)明的HPMC-AS/泊沙康唑組合物。在使用HPMC-AS的一些實施方 案中，在該組合物中優(yōu)選包括使HPMC-AS:泊沙康唑游離堿比等于大約95重量％ HPMC-AS: 5重量％泊沙康唑游離堿，至大約50重量％ HPMC-AS: 50重量％泊沙康唑游離堿的量的泊 沙康唑游離堿。在一些實施方案中，優(yōu)選具有大約1:3泊沙康唑：HPMC-AS的泊沙康唑游離 堿和HPMC-AS重量比。
[0016] 在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物另外包含：一種或多種增塑劑，例如維生素 E、steric acid或TEC (trietyl citrate);-種或多種防腐劑和/或抗氧化劑，例如維生 素 C或/和丁基化羥基甲苯（BHT)。
[0017] 本發(fā)明的另一方面是制備包含分子分散或溶解在羥丙基甲基纖維素-衍生物聚 合物中的泊沙康唑游離堿的組合物的方法。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物中所用的 聚合物優(yōu)選選自提供下列性質(zhì)的那些HPMC-衍生物聚合物：（i )泊沙康唑可溶于該聚合物； (ii)泊沙康唑形成表現(xiàn)為熔點低于泊沙康唑熔點的低共熔物的溶液或分散體；（iii)當(dāng) 泊沙康唑與所選聚合物混合并加熱時，其明顯充當(dāng)助熔劑以促進(jìn)該聚合物的熔融和促進(jìn)泊 沙康唑溶解到該聚合物中。在一些實施方案中，制備本發(fā)明的組合物的方法包括：（i)形 成泊沙康唑和所選聚合物的摻合物；（ii)通過將該摻合物加熱至高于大約60°C和低于大 約169°C的溫度，形成熔融分散體，任選同時攪拌該熔融分散體；（iii)冷卻步驟（ii)中提 供的分散體以形成固體；和（iv)任選在冷卻步驟（iii)之前或同時由該分散體成型成成 型體。在一些實施方案中，該HPMC-衍生物聚合物優(yōu)選是羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯 (HPMC-AS)聚合物。在所選聚合物是HPMC-AS的一些實施方案中，優(yōu)選通過如下方法制備該 組合物，該方法包括： (i) 干摻合泊沙康唑游離堿的顆?；蛄Ｗ雍土u丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯聚合物 (HPMC-AS)的混合物，由此形成摻合物； (ii) 通過將來自步驟（i)的摻合物加熱至一定溫度，形成溶解在HPMC-AS聚合物中的 泊沙康唑游離