注射用阿洛西林鈉的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)用藥品制備工藝領(lǐng)域，具體地，涉及一種注射用阿洛西林鈉的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]阿洛西林鈉，其化學(xué)名稱為:(2S，5R，6R)-3, 3_ 二甲基-6-[(R)_2_(2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基)-2_本乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉土卜
ΠΤΤ.0
[0003]阿洛西林鈉由德國(guó)拜耳公司率先開(kāi)發(fā)的，1977年5月上市，二十世紀(jì)80年代以來(lái)，在美、英等國(guó)應(yīng)用，1983年收入美國(guó)藥典20版補(bǔ)充卷中，1985年21版美國(guó)藥典任然收載，它對(duì)綠膿桿菌的殺菌作用比羧芐青霉素大十倍左右，同時(shí)也有氨芐青霉素的抗革蘭式陽(yáng)性菌的作用，并且保留羧芐青霉素對(duì)腸道細(xì)菌的活性，因此從上世紀(jì)80年代以來(lái)，在美、英等國(guó)家獲得廣泛應(yīng)用。我國(guó)與1996年I月向浙江康恩貝集團(tuán)有限公司頒發(fā)了新藥證書及生產(chǎn)許可證，并且由該公司生產(chǎn)出了阿樂(lè)欣注射粉針劑。
[0004]如何提高注射用藥的效果和安全性一直都是藥品生產(chǎn)企業(yè)希望解決的問(wèn)題，注射用藥的效果和安全主要從兩個(gè)方面解決，一是處方設(shè)計(jì)確保用藥的效果和安全，二是藥品的生產(chǎn)制備工藝確保藥品的效果和安全。注射用阿洛西林鈉最為一個(gè)現(xiàn)有的注射用劑，其處方單一，確保其藥品的效果和安全主要途徑就是通過(guò)對(duì)其制備工藝進(jìn)行控制。
[0005]現(xiàn)有的注射用阿洛西林鈉的制備工藝導(dǎo)致注射用阿洛西林鈉的藥用效果降低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種的注射用阿洛西林鈉的制備工藝，以克服現(xiàn)有的注射用阿洛西林鈉的制備工藝導(dǎo)致的注射用阿洛西林鈉的藥用效果降低的問(wèn)題。
[0007]本發(fā)明解決上述問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是:注射用阿洛西林鈉的制備工藝，包括以下步驟:
(1)、阿洛西林鈉的合成:將二氯甲烷和氨芐西林按重量比為1:0.064?1:0.068混合，調(diào)節(jié)溶液PH呈堿性，得到縮合反應(yīng)溶液，在攪拌下將1-氯甲?；?2-咪唑烷酮以、二氯甲烷投入到上述縮合反應(yīng)溶液中，1-氯甲?；?2-咪唑烷酮、二氯甲烷與縮合反應(yīng)溶液的重量比為1:4.5:28?1:4.8:31 ;調(diào)節(jié)溶液pH呈弱堿性，繼續(xù)攪拌，得到縮合反應(yīng)物料，采用水對(duì)上述縮合反應(yīng)物料進(jìn)行逐次萃取分離，將水層轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐中，用酸調(diào)節(jié)pH，結(jié)晶后離心的結(jié)晶體，對(duì)結(jié)晶體進(jìn)行洗滌并烘干的阿洛西林，將阿洛西林在反應(yīng)罐夾層通入冷卻介質(zhì)的條件下溶解與罐內(nèi)的水，溶解后加入氫氧化鈉溶液，加入碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH，再向溶液中加入脫色劑，經(jīng)過(guò)濾、滅菌，得到阿洛西林鈉濕品；
(2)、將合成的阿洛西林鈉濕品冷凍干燥并通過(guò)粉碎制備成粉末狀并過(guò)篩；
(3)、阿洛西林鈉的制備工藝:首先清洗用于盛裝阿洛西林鈉粉末的試劑瓶，然后將阿洛西林鈉粉末按規(guī)格定量裝入上述清潔完成的試劑瓶充入氮?dú)?，然后蓋上經(jīng)預(yù)處理的膠塞，再用鋁蓋進(jìn)行扎蓋處理，使得產(chǎn)品密封，對(duì)扎蓋后的試劑瓶依次貼內(nèi)標(biāo)簽、包裝、燈檢，然后在包裝盒上貼外標(biāo)簽，再進(jìn)行檢驗(yàn)、打包?，F(xiàn)有的注射用阿洛西林鈉的制備工藝導(dǎo)致的注射用阿洛西林鈉的藥用效果降低。本發(fā)明的阿洛西林鈉合成在無(wú)菌得到反應(yīng)罐內(nèi)完成，避免了細(xì)菌的引入導(dǎo)致的影響阿洛西林鈉的藥用效果的問(wèn)題，本發(fā)明在阿洛西林鈉的制備工藝中嚴(yán)格對(duì)各個(gè)工序進(jìn)行把控，從洗瓶、分裝、扎蓋到外包裝，從使用設(shè)備到工作環(huán)境都進(jìn)行滅菌處理，避免子啊制備過(guò)程中導(dǎo)致的阿洛西林鈉的性能受損導(dǎo)致的其使用效果降低的問(wèn)題，如此，本發(fā)明克服了現(xiàn)有的注射用阿洛西林鈉的制備工藝導(dǎo)致的注射用阿洛西林鈉的藥用效果降低的問(wèn)題。
[0008]進(jìn)一步地，二氯甲烷和氨芐西林按重量比為1:0.065。二氯甲烷和氨芐西林按重量比設(shè)置為1:0.065能使二者快速溶解。
[0009]進(jìn)一步地，1-氯甲?；?2-咪唑烷酮、二氯甲烷與縮合反應(yīng)溶液的重量比為1:4.6:28.5。提高了 1-氯甲?；?2-咪唑烷酮、二氯甲烷與縮合反應(yīng)溶液的溶解效率。
[0010]進(jìn)一步地，試劑瓶的清洗過(guò)程依次為超聲洗滌、水沖、空氣烘干、烘箱烘干、滅菌。確保試劑瓶的清潔徹底和無(wú)菌環(huán)境，避免試劑瓶影響到阿洛西林鈉的質(zhì)量。
[0011]進(jìn)一步地，試劑瓶扎蓋用的膠塞采用膠塞清洗機(jī)清洗并滅菌處理。避免膠塞影響到試劑瓶的使用。
[0012]進(jìn)一步地，鋁蓋需經(jīng)過(guò)與處理，預(yù)處理的具體步驟為:將鋁蓋倒入潔凈的有孔的不銹鋼框中，加入電熱干燥箱內(nèi)，保溫一小時(shí)后關(guān)閉電源。
[0013]綜上，本發(fā)明的有益效果是:
1、本發(fā)明在阿洛西林鈉的制備工藝中嚴(yán)格對(duì)各個(gè)工序進(jìn)行把控，從洗瓶、分裝、扎蓋到外包裝，從使用設(shè)備到工作環(huán)境都進(jìn)行滅菌處理，避免在制備過(guò)程中導(dǎo)致的阿洛西林鈉的性能受損導(dǎo)致的其使用效果降低的問(wèn)題。
[0014]2、本發(fā)明通過(guò)將二氯甲烷和氨芐西林按重量比設(shè)置為1:0.065、1_氯甲?；?2-咪唑烷酮、二氯甲烷與縮合反應(yīng)溶液的重量比為1:4.6:28.5，加快溶液的混勻速度，提高了整個(gè)阿洛西林鈉合成的效率。
【具體實(shí)施方式】
[0015]下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)發(fā)明作進(jìn)一步地的詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0016]實(shí)施例:
注射用阿洛西林鈉的制備工藝，包括以下步驟:
(1)、阿洛西林鈉的合成:將二氯甲烷和氨芐西林按重量比為1:0.065混合，調(diào)節(jié)溶液PH呈堿性，得到縮合反應(yīng)溶液，在攪拌下將1-氯甲?；?2-咪唑烷酮、二氯甲烷投入到上述縮合反應(yīng)溶液中，1-氯甲?；?2-咪唑烷酮、二氯甲烷與縮合反應(yīng)溶液的重量比為1:4.6:28.5 ;調(diào)節(jié)溶液pH呈弱堿性，繼續(xù)攪拌，得到縮合反應(yīng)物料，采用水對(duì)上述縮合反應(yīng)物料進(jìn)行逐次萃取分離，將水層轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐中，用酸調(diào)節(jié)PH，結(jié)晶后離心的結(jié)晶體，對(duì)結(jié)晶體進(jìn)行洗滌并烘干的阿洛西林，將阿洛西林在反應(yīng)罐夾層通入冷卻介質(zhì)的條件下溶解與罐內(nèi)的水，溶解后加入氫氧化鈉溶液，加入碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH，再向溶液中加入脫色劑，經(jīng)過(guò)濾、滅菌，得到阿洛西林鈉濕品；
(2)、將合成的阿洛西林鈉濕品冷凍干燥并通過(guò)粉碎制備成粉末狀并過(guò)篩； (3)、阿洛西林鈉的制備工藝:首先清洗用于盛裝阿洛西林鈉粉末的試劑瓶，試劑瓶的清洗過(guò)程依次為超聲洗滌、水沖、空氣烘干、烘箱烘干、滅菌，然后將阿洛西林鈉粉末按規(guī)格定量裝入上述清潔完成的試劑瓶充入氮?dú)?，然后蓋上經(jīng)預(yù)處理的膠塞，再用鋁蓋進(jìn)行扎蓋處理，使得產(chǎn)品密封，對(duì)扎蓋后的試劑瓶依次貼內(nèi)標(biāo)簽、包裝、燈檢，然后在包裝盒上貼外標(biāo)簽，再進(jìn)行檢驗(yàn)、打包，所述膠塞采用膠塞清洗機(jī)清洗并滅菌處理，所述鋁蓋需經(jīng)過(guò)與處理，預(yù)處理的具體步驟為:將鋁蓋倒入潔凈的有孔的不銹鋼框中，加入電熱干燥箱內(nèi)，保溫一小時(shí)后關(guān)閉電源。
[0017]如上所述，可較好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.注射用阿洛西林鈉的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟: (1)、阿洛西林鈉的合成:將二氯甲烷和氨芐西林按重量比為1:0.064?1:0.068混合，調(diào)節(jié)溶液PH呈堿性，得到縮合反應(yīng)溶液，在攪拌下將1-氯甲?；?2-咪唑烷酮、二氯甲烷投入到上述縮合反應(yīng)溶液中，1-氯甲?；?2-咪唑烷酮、二氯甲烷與縮合反應(yīng)溶液的重量比為1:4.5:28?1:4.8:31 ;調(diào)節(jié)溶液pH呈弱堿性，繼續(xù)攪拌，得到縮合反應(yīng)物料，采用水對(duì)上述縮合反應(yīng)物料進(jìn)行逐次萃取分離，將水層轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐中，用酸調(diào)節(jié)pH，結(jié)晶后離心的結(jié)晶體，對(duì)結(jié)晶體進(jìn)行洗滌并烘干的阿洛西林，將阿洛西林在反應(yīng)罐夾層通入冷卻介質(zhì)的條件下溶解與罐內(nèi)的水，溶解后加入氫氧化鈉溶液，加入碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH，再向溶液中加入脫色劑，經(jīng)過(guò)濾、滅菌，得到阿洛西林鈉濕品； (2)、將合成的阿洛西林鈉濕品冷凍干燥并通過(guò)粉碎制備成粉末狀并過(guò)篩； (3)、阿洛西林鈉的制備工藝:首先清洗用于盛裝阿洛西林鈉粉末的試劑瓶，然后將阿洛西林鈉粉末按規(guī)格定量裝入上述清潔完成的試劑瓶充入氮?dú)?，然后蓋上經(jīng)預(yù)處理的膠塞，再用鋁蓋進(jìn)行扎蓋處理，使得產(chǎn)品密封，對(duì)扎蓋后的試劑瓶依次貼內(nèi)標(biāo)簽、包裝、燈檢，然后在包裝盒上貼外標(biāo)簽，再進(jìn)行檢驗(yàn)、打包。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用阿洛西林鈉的制備工藝，其特征在于，所述二氯甲烷和氨節(jié)西林按重量比為1:0.065。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用阿洛西林鈉的制備工藝，其特征在于，所述1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮、二氯甲烷與縮合反應(yīng)溶液的重量比為1:4.6:28.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用阿洛西林鈉的制備工藝，其特征在于，所述試劑瓶的清洗過(guò)程依次為超聲洗滌、水沖、空氣烘干、烘箱烘干、滅菌。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的注射用阿洛西林鈉的制備工藝，其特征在于，所述試劑瓶扎蓋用的膠塞采用膠塞清洗機(jī)清洗并滅菌處理。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射用阿洛西林鈉的制備工藝，其特征在于，所述鋁蓋需經(jīng)過(guò)與處理，預(yù)處理的具體步驟為:將鋁蓋倒入潔凈的有孔的不銹鋼框中，加入電熱干燥箱內(nèi)，保溫一小時(shí)后關(guān)閉電源。
【專利摘要】本發(fā)明涉及注射用阿洛西林鈉的制備工藝，包括以下步驟：阿洛西林鈉的合成；將合成的阿洛西林鈉烘干并制備成粉末狀；阿洛西林鈉粉末的制備工藝：首先清洗用于盛裝阿洛西林鈉粉末的試劑瓶，然后將阿洛西林鈉粉末按規(guī)格定量裝入上述清潔完成的試劑瓶，充入氮?dú)?，然后蓋上經(jīng)預(yù)處理的膠塞，再用鋁蓋進(jìn)行扎蓋處理，使得產(chǎn)品密封，對(duì)扎蓋后的試劑瓶依次貼內(nèi)標(biāo)簽、包裝、燈檢，然后在包裝盒上貼外標(biāo)簽，再進(jìn)行檢驗(yàn)、打包。本發(fā)明克服了現(xiàn)有的注射用阿洛西林鈉的制備工藝導(dǎo)致的注射用阿洛西林鈉的藥用效果降低的問(wèn)題。
【IPC分類】A61K31-431, A61P31-04, A61K9-14, C07D499-68, C07D499-16, A61J3-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104771367
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510200598
【發(fā)明人】劉萍, 王強(qiáng), 張靜文
【申請(qǐng)人】四川制藥制劑有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2015年4月27日