專利名稱：制備帕羅西汀鹽酸鹽的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備具有藥物活性的化合物的方法，以及這樣制備的化合物在治療上的應用。本發(fā)明尤其涉及一種制備帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物的新方法，以及它在制備無水結晶形式帕羅西汀鹽酸鹽方面的用途。
US-A-3912743和US-A-4007196描述了具有抗抑郁和抗帕金森癥特性的藥品。其中一個特別有價值的化合物是帕羅西汀，即4-(4′-氟苯基)-3-(3′，4′-亞甲二氧基-苯氧基甲基)-哌啶的(-)反式異構體。該化合物臨床上以鹽酸鹽形式用于治療和預防抑郁癥、強迫性觀念和行為疾病(OCD)和恐慌癥。
文獻上已描述的帕羅西汀鹽酸鹽是半水合物結晶(見EP-A-223403，BeechamGroup)和不同的無水結晶形式(見WO96/24595，Smithkline Beecham)，WO96/24595描述了從中間體溶劑化物，使用有機溶劑如丙-2-醇，制備A型脫水合物。
以常規(guī)方法制備時(從無水丙-2-醇中結晶)，帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物的攪拌性能很差，很難于分離、洗滌和干燥；而且在真空條件下也很難通過加熱進行去溶劑化，在WO96/24595中，常規(guī)干燥方法不能有效脫除溶劑這一問題的解決辦法，是在產(chǎn)品進行最后干燥之前，增加一個額外的置換步驟。
本發(fā)明是基于以下發(fā)現(xiàn)用丙2-醇和共溶劑混合物結晶帕羅西汀鹽酸鹽，可以得到改良的結晶形式，它非常易于攪拌、過濾、洗滌和干燥，意料不到的是還發(fā)現(xiàn)結晶溶劑更容易通過加熱脫除。
因此，本發(fā)明提供了一種制備帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物的方法，包括在丙-2-醇和有效共溶劑的混合物中形成帕羅西汀鹽酸鹽溶液，并從該溶液結晶出帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物。
一般情況下有效的共溶劑是指，當它加入到帕羅西汀鹽酸鹽的丙-2-醇溶液時，形成清澈的溶液；而且它在結晶過程中不形成競爭性的溶劑化物。適當?shù)墓踩軇┌妆?、庚烷和己烷。盡管帕羅西汀鹽酸鹽的甲苯溶劑化物能夠存在，令人意想不到的是發(fā)現(xiàn)甲苯是特別適用的。
共溶劑混合物的形成可以在加入帕羅西汀鹽酸鹽之前，或者將共溶劑加入到帕羅西汀鹽酸鹽的丙-2-醇溶液，或者將丙-2-醇加入到帕羅西汀鹽酸鹽的有效共溶劑溶液。按照本發(fā)明，優(yōu)選的方法是，制備帕羅西汀鹽酸鹽的最后步驟在有效共溶劑中實施的，可以往其中加入丙-2-醇進行結晶。例如，如果甲苯用作共溶劑，宜將其用于前面的生產(chǎn)步驟，在洗滌和酸化之后，只需進行部分蒸發(fā)，然后加入丙-2-醇并結晶。
可以按照常規(guī)方法引發(fā)結晶，如冷卻熱溶液，或者通過蒸發(fā)或加熱除去溶劑。最好是加入帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物的晶種，晶種可以按照本發(fā)明方法或WO96/24595的方法制備。
將帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物加熱，除去結合的丙-2-醇，可以形成帕羅西汀鹽酸鹽的無水結晶，所得產(chǎn)物令人滿意地含有小于2％的結合溶劑，優(yōu)選小于1％，更優(yōu)選小于0.5％，最優(yōu)選小于0.1％。結晶產(chǎn)物最好是A型帕羅西汀鹽酸鹽無水結晶。
對治療應用而言，本發(fā)明的帕羅西汀鹽酸鹽無水結晶產(chǎn)物可以按照EP-A-223403或WO96/00477所述配制加工。
本發(fā)明帕羅西汀產(chǎn)物的醫(yī)療用途包括治療酒精中毒、焦慮、抑郁癥、強迫性行為和觀念疾病、恐慌癥、慢性疼痛、肥胖、老年性癡呆、偏頭痛、貪食癥、厭食癥、社會恐怖癥、經(jīng)前綜合癥(PMS)、青春期抑郁癥、拔毛發(fā)癖、胸腺機能障礙以及藥物濫用，以下表述為“疾病”。
因此，本發(fā)明還提供了用于治療或預防疾病的藥物組合物，其包括按照本發(fā)明制備的無水帕羅西汀鹽酸鹽以及可藥用載體。
按照本發(fā)明制備的無水帕羅西汀鹽酸鹽在制備治療或預防疾病的藥物方面的用途。
治療疾病的方法，包括對患有一種或多種上述疾病的患者施用有效量的或預防量的按照本發(fā)明制備的無水帕羅西汀鹽酸鹽。
通過以下實施例對本發(fā)明進行闡明
一部分產(chǎn)物在約20℃下真空干燥，得到組成比例大約為1∶1的帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物。
另一部分在65℃的終極溫度下進行真空干燥，得到含有約1.6％丙-2-醇的帕羅西汀鹽酸鹽。相比之下，常規(guī)方法制備的溶劑化物樣品在70℃干燥箱中加熱過夜24小時，含有4.1％的丙-2-醇。
權利要求
1.一種制備帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物的方法，該方法包括在丙-2-醇和有效共溶劑的混合物中形成帕羅西汀鹽酸鹽溶液，并由該溶液結晶出帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇常溶劑化物。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中的共溶劑包括甲苯、庚烷或己烷。
3.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中制備帕羅西汀鹽酸鹽的最后步驟在共溶劑中進行，隨后往其中加入丙-2-醇結晶。
4.一種制備帕羅西汀鹽酸鹽無水結晶的方法，該方法包括將采用前述任一項權利要求的方法得到的帕羅西汀鹽酸鹽丙-2-醇溶劑化物加熱，除去結合的丙-2-醇。
5.用于治療或預防疾病的藥物組合物，其包括按照權利要求4的方法制備的無水帕羅西汀鹽酸鹽和可藥用載體。
6.按照權利要求4的方法制備的無水帕羅西汀鹽酸鹽在制備治療或預防疾病用的藥物方面的用途。
7.一種治療疾病的方法，其包括對患有一種或多種疾病的患者施用有效量的或預防量的按照權利要求4的方法制備的無水帕羅西汀鹽酸鹽。
全文摘要
一種制備帕羅西汀鹽酸鹽丙－2－醇溶劑化物的方法,包括在丙－2－醇和有效共溶劑的混合物中形成帕羅西汀鹽酸鹽溶液,并從該溶液結晶出帕羅西汀鹽酸鹽丙－2－醇溶劑化物。
文檔編號A61K31/4525GK1281448SQ98811920
公開日2001年1月24日 申請日期1998年12月18日 優(yōu)先權日1997年12月19日
發(fā)明者N·瓦德, A·D·瓊斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司