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包含三種不同類型聚合物的持續(xù)釋放制劑及由其制備的片劑的制作方法

文檔序號(hào):966123閱讀:296來源:國知局
專利名稱:包含三種不同類型聚合物的持續(xù)釋放制劑及由其制備的片劑的制作方法
有關(guān)申請(qǐng)的交叉參考該申請(qǐng)是1995年3月1日提出的在先的同時(shí)待批的申請(qǐng)08/395,565的部分繼續(xù),特別將該公開全文引入本文供參考。
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于制備以控制速度將所述藥物釋放到宿主的胃和/或胃腸道中的持續(xù)釋放藥物形式的制劑。尤其,本發(fā)明涉及一種用于制備持續(xù)釋放片劑的改善的儲(chǔ)存藥物形式。
本發(fā)明背景在臨床應(yīng)用中,有時(shí)需要從其控制釋放劑量形式的藥物的零級(jí)釋放速度。用于配制零級(jí)釋放劑量形式的技術(shù)是公知的。將藥物包埋在基質(zhì)中是配制具有零級(jí)釋放速度的持續(xù)釋放片劑的一般方法。
已經(jīng)有人報(bào)道,可通過單獨(dú)使用藻酸鹽(參見美國專利5,132,295),使用藻酸鹽和聚丙烯酸酯(參見美國專利5,230,901)以及使用藻酸鹽和與pH無關(guān)的碳?xì)浠衔锬z凝劑如羥丙基甲基纖維素(參見美國專利4,792,452)制備用于控制藥物釋放的儲(chǔ)存藥物劑量。也已知單獨(dú)使用藻酸鹽通常存在壓片、膜包衣和貯存困難。
將聚丙烯酸酯加到所述藻酸鹽制劑中可將這些困難克服到某種程度,然而,用藻酸鹽和聚丙烯酸酯制備的片劑通常具有與pH有關(guān)的溶出速度。在低pH環(huán)境下,藻酸鹽和聚丙烯酸酯不適當(dāng)?shù)厝苊浐停蛉芙?。這導(dǎo)致藥物按照擴(kuò)散機(jī)制通過非粘性毛細(xì)血管釋放,產(chǎn)生與高pH環(huán)境下不同的溶出速度。另一方面,在高pH環(huán)境下,藻酸鹽溶脹并成為可溶的,而聚丙烯酸酯可能這樣或不這樣。這導(dǎo)致藥物以不同于低pH下釋放速度的速度通過溶蝕和擴(kuò)散釋放。
在包含藻酸鹽和與pH無關(guān)的膠凝聚合物如羥丙基甲基纖維素的制劑中,在低pH下,所述聚合物水合產(chǎn)生用于藥物釋放的粘性凝膠層。然而,在高pH下,在藥物釋放過程中,由于聚合物的溶蝕,片劑變得越來越小,這導(dǎo)致表面積減小,因此可影響溶出速度。
本發(fā)明概要本發(fā)明的新穎性在于它提供一種減少并且也許完全消除這些問題的持續(xù)釋放制劑。尤其,本發(fā)明提供一種控制釋放的藥物制劑,包含1)與pH有關(guān)的膠凝聚合物如藻酸鹽物質(zhì)、羧基乙烯基聚合物或羧甲基纖維素鈉,2)腸溶性聚合物如醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸纖維素羥丙基甲基醚、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、1,2,4-苯三酸醋酸纖維素、紫膠或聚丙烯酸酯物質(zhì)如Eudragit,L或EudragitS,和3)與pH無關(guān)的膠凝聚合物如羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、黃原膠或聚氧化乙烯。所述組分的組合有利于生產(chǎn)操作并改善藥物溶出速度。
在本發(fā)明制劑中,與pH有關(guān)的膠凝聚合物提供良好的約束性和控釋性,因此有利于生產(chǎn)操作。在溶出過程中,與pH無關(guān)的膠凝聚合物在低pH下水合形成控制藥物釋放的凝膠層。在高pH下,腸溶性聚合物增加溶蝕速度以便于保持恒定的溶出速度,與片劑的大小無關(guān)。所以減小片劑的大小不降低釋放速度。因此,與上述現(xiàn)有技術(shù)的制劑相比,本發(fā)明制劑提供改善的藥物釋放速度。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明提供用藥物組合物、與pH有關(guān)的膠凝聚合物、腸溶性聚合物和與pH無關(guān)的膠凝聚合物的混合物配制的持續(xù)釋放片劑,其中所述藥物組合物可以以控制的速度從所述片劑中釋放。在特別優(yōu)選的本發(fā)明劑型中,所述制劑可用于提供控制釋放含維拉帕米的藥物組合物的儲(chǔ)存藥物形式。然而,所述制劑也可以與其它各種藥物或活性組合物包括水溶性組合物、水微溶性組合物和水不溶性組合物一起使用,因此認(rèn)為,本發(fā)明不受在控制條件下從中釋放的確切組合物和/或藥物或其它活性組合物特性的限制。
在優(yōu)選的形式中,本發(fā)明制劑可包含1)與pH有關(guān)的膠凝聚合物,如以水溶性藻酸鹽形式存在的藻酸鹽組分,以2%(重量)水溶液形式存在,在25℃下,當(dāng)通過Brookfield LV粘度計(jì)測(cè)定時(shí),其粘度范大約為60-10,000厘泊,并且優(yōu)選大約為100-6,000厘泊;2)腸溶性聚合物的組合物組分如纖維素衍生物或甲基丙烯酸共聚物(優(yōu)選Eudragit,L/S);和3)與pH無關(guān)的膠凝聚合物組分,如纖維素衍生物或聚氧化乙烯,以2%(重量)水溶液形式存在,在20℃下,其粘度范圍大約為10-100,000厘泊,并且優(yōu)選大約為50-15,000厘泊。
在整個(gè)片劑中活性藥物的含量可優(yōu)選為大約0.5%-70%(重量)。在整個(gè)片劑中膠凝聚合物和腸溶性聚合物的總量優(yōu)選為大約8%-65%(重量)。在整個(gè)片劑中與pH有關(guān)的膠凝聚合物的總量優(yōu)選為大約2%-60%(重量)。在整個(gè)片劑中與pH無關(guān)的聚合物總量優(yōu)選為大約2%-55%(重量)。優(yōu)選地,在整個(gè)片劑中腸溶性聚合物的總量大約為1%-55%(重量)。
例如,在美國專利5,230,901中描述了適宜的腸溶性聚丙烯酸酯物質(zhì),將所述公開全文引入本文供參考。在這點(diǎn)上,本文所使用的術(shù)語聚丙烯酸酯包括在’901專利中公開的聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯和丙烯酸與甲基丙烯酸的共聚物。例如,這些物質(zhì)也在Houben-Weyl,Methoden derorganischen Chemie,Thieme-Verlag,Stutt,1961中描述。以Eudragit例如EudragitL或EudragitS為商品名在市場(chǎng)上可得到的產(chǎn)品是特別適宜的。其它適宜的腸溶性聚合物包括,例如纖維素衍生物如鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸纖維素羥丙基甲基醚、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、1,2,4-苯三酸醋酸纖維素、和如聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸酯、紫膠和聚甲基丙烯酸酯等的物質(zhì)。
在本發(fā)明制劑中可包含或不包含的其它組分包括1)一種或多種粘合劑如聚烯吡酮(聚乙烯吡咯烷酮)、改性淀粉、低粘度羥丙基甲基纖維素等;2)一種或多種填充劑如微晶纖維素、乳糖、淀粉、硫酸鈣等;3)一種或多種潤滑劑,如硬脂酸鎂、硬脂酸等;4)一種或多種包衣膜形成劑如Opadry(以羥丙基甲基纖維素為基礎(chǔ)的包衣系統(tǒng));和5)一種或多種著色劑如FD&C綠色染料。粘合劑可以占整個(gè)制劑重量的大約10%并且潤滑劑可以占整個(gè)制劑重量的大約0.1%-大約5.0%。
在下列闡述的具體實(shí)例中,舉例說明本發(fā)明三個(gè)用于釋放維拉帕米HCl的具體實(shí)施方案。這三個(gè)實(shí)例稱為A、B和C。
優(yōu)選實(shí)施方案的具體實(shí)例組分 各實(shí)例中組分的量ABC1、維拉帕米HCl 240MG120MG240MG2、藻酸鈉 250MG80MG 200MG3、羥丙基甲基纖維素50MG15MG-4、聚氧化乙烯 - - 60MG5、甲基丙烯酸共聚物(EudragitL/S) 120MG 30MG100MG6、聚烯吡酮50MG25MG40MG7、微晶纖維素 60MG80MG80MG8、硬脂酸鎂5MG 2MG 5MG將上述1-7項(xiàng)組分在混合器如高剪切混合器制粒機(jī)或行星式混合器中混合以便混合均勻。然后,將該混合物在水或其它適宜的制粒液體中制粒并在干燥器中干燥。然后,將干燥的顆粒物質(zhì)碾磨并在碾磨過程中加入第8項(xiàng)組分(潤滑劑)。然后,將潤滑的顆粒物質(zhì)用壓片機(jī)壓片。上述步驟是制片工業(yè)中使用的常規(guī)步驟。
在上述的優(yōu)選實(shí)例中,本發(fā)明制劑尤其可用于制備持續(xù)釋放的維拉帕米片劑。然而,本發(fā)明不僅僅局限于該藥物的應(yīng)用中。包含其它需要持續(xù)釋放藥物的片劑也在本發(fā)明范圍內(nèi)。期望本發(fā)明持續(xù)釋放制劑可與水溶性、水微溶性或水不溶性藥物一起使用。例如,在美國專利4,792,452中Howard等人列出了適宜的需要持續(xù)釋放并因此包含在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物,將該公開全文特別地引入本文供參考。
可與維拉帕米以外其它藥物一起使用的本發(fā)明制劑的具體實(shí)例如下組分 各實(shí)例中組分的量AB1、己酮可可堿 400MG600MG2、藻酸鈉 60MG 80MG3、羥丙基乙基纖維素50MG 120MG4、EUDRAGIT20MG 20MG5、聚烯吡酮25MG 40MG6、微晶纖維素 42MG 55MG7、硬脂酸鎂3MG 5MG組分 各實(shí)例中組分的量A B1、硝苯地平 90MG60MG2、羧甲基纖維素鈉30MG12MG3、羥丙基甲基纖維素 30MG36MG4、鄰苯二甲酸醋酸纖維素 10MG12MG5、聚烯吡酮 16MG14MG6、乳糖 12MG74MG7、微晶纖維素30MG30MG8、硬脂酸鎂 2MG 2MG可利用與制備以混入維拉帕米的制劑為基礎(chǔ)的片劑基本相同的方法來制備以上述混入己酮可可堿和硝苯地平的制劑為基礎(chǔ)的片劑。
權(quán)利要求
1.一種持續(xù)釋放藥物的片劑,包含有效量以控制速度釋放的藥物和持續(xù)釋放制劑,所述持續(xù)釋放制劑包含至少三種不同類型的聚合物,其包括與pH有關(guān)的膠凝聚合物、與pH無關(guān)的膠凝聚合物和腸溶性聚合物。
2.權(quán)利要求1所闡述的片劑,其中所述與pH有關(guān)的膠凝聚合物包含一種或多種藻酸鹽、羧基乙烯基聚合物和羧甲基纖維素的鹽。
3.權(quán)利要求1所闡的片劑,其中所述與pH無關(guān)的膠凝聚合物包含一種或多種羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、黃原膠或聚氧化乙烯。
4.權(quán)利要求1所闡述的片劑,其中所述腸溶性聚合物包含一種或多種聚丙烯酸酯物質(zhì)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸纖維素羥丙基甲基醚、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、1,2,4-苯三酸醋酸纖維素或紫膠。
5.權(quán)利要求4所闡述的片劑,其中所述聚丙烯酸酯物質(zhì)包括甲基丙烯酸共聚物。
6.權(quán)利要求5所闡述的片劑,其中所述甲基丙烯酸共聚物是EudragitL。
7.權(quán)利要求5所闡述的片劑,其中所述甲基丙烯酸共聚物是EudragitS。
8.權(quán)利要求1所闡述的片劑,其中所述藥物包含一種或多種水溶性、水微溶性或水不溶性活性物質(zhì)。
9.權(quán)利要求1所闡述的片劑,其中所述藥物在所述制劑中的含量為其重量的大約0.5-大約70%。
10.權(quán)利要求1所闡述的片劑,其中所述膠凝和腸溶性聚合物在所述制劑中的總含量為其重量的大約8%-大約65%。
11.權(quán)利要求1所闡述的片劑,其中所述與pH有關(guān)的膠凝聚合物在所述制劑中的含量為其重量的大約2%-大約60%。
12.權(quán)利要求1所闡述的片劑,其中所述與pH無關(guān)的的膠凝聚合物在所述制劑中的含量為其重量的大約2%-大約55%。
13.權(quán)利要求1所闡述的片劑,其中所述腸溶性聚合物在所述制劑中的含量為其重量的大約1%-大約55%。
14.一種包含持續(xù)釋放制劑的用于持續(xù)釋放活性物質(zhì)的片劑,所述持續(xù)釋放制劑包含至少三種不同類型的聚合物,包括與pH有關(guān)的膠凝聚合物、與pH無關(guān)的膠凝聚合物和腸溶性聚合物。
15.一種持續(xù)釋放活性物質(zhì)的制劑,所述持續(xù)釋放制劑包含至少三種不同類型的聚合物,包括與pH有關(guān)的膠凝聚合物、與pH無關(guān)的膠凝聚合物和腸溶性聚合物。
全文摘要
儲(chǔ)存藥物制劑包含藥物本身和控制釋放速度的三組分基質(zhì)組合物。所述基質(zhì)組合物的三個(gè)組分是(1)與pH有關(guān)的膠凝聚合物如藻酸鹽組分;(2)腸溶性聚合物如
文檔編號(hào)A61K31/277GK1283112SQ98811856
公開日2001年2月7日 申請(qǐng)日期1998年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月5日
發(fā)明者張國華, 普拉薩德·平納馬拉朱, 默罕穆德·阿利 申請(qǐng)人:杜蘭米德藥品公司
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