用于緩解尿頻的延長釋放制劑及其使用方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了緩解尿頻的方法和組合物。一種方法包括向有此需要的受試者施用一種有效量的以延長釋放制劑配制的包含鎮(zhèn)痛劑的藥物組合物。另一種方法包括向有此需要的受試者施用一種有效量的被配制成延長釋放的包含多種活性成分的藥物組合物。
【專利說明】用于緩解尿頻的延長釋放制劑及其使用方法
[0001] 本申請要求享有在2012年3月19日提交的序號為13/424,000的美國專利申請 (即現(xiàn)在的美國專利號8, 236, 857)和在2012年6月4日提交的序號為13/847, 348的美國 專利申請的優(yōu)先權(quán)。通過參考的方式將上述提到的專利申請全部并入本申請。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本申請主要涉及用于抑制肌肉收縮的方法和組合物，具體地，涉及用于抑制膀胱 的平滑肌收縮的方法和組合物。

【背景技術(shù)】
[0003] 逼尿肌是膀胱壁的一層，它是由以螺旋纖維束、縱向纖維束和環(huán)狀纖維束排列的 平滑肌纖維構(gòu)成的。當(dāng)膀胱被拉伸時(shí)，這會向副交感神經(jīng)系統(tǒng)傳遞信號以收縮逼尿肌。這 促進(jìn)膀胱通過尿道排除尿液。
[0004] 為使尿液排出膀胱，自主控制（autonomically controlled)的內(nèi)括約肌和隨意控 制（voluntarily controlled)的外括約肌必須是開放的。這些肌肉出現(xiàn)問題可能會導(dǎo)致 失禁。如果尿量達(dá)到膀胱的絕對容量的100%，隨意括約肌變?yōu)榉请S意的，且尿液會被立刻 排出。
[0005] 成年人的膀胱通?？梢匀菁{300至350ml的尿液（工作容積），但是根據(jù)個(gè)體的不 同，一個(gè)充滿的成人膀胱可容納高達(dá)約1000ml (絕對容積）。隨著尿液的增加，因膀胱壁的 折疊（皺褶）而形成的脊變平，且膀胱壁隨其拉伸而變薄，從而使膀胱儲存更大量的尿液而 內(nèi)部壓力沒有顯著增加。
[0006] 對于多數(shù)個(gè)體來說，當(dāng)膀胱中的尿液的體積達(dá)到大約200ml時(shí)通常開始有排尿的 欲望。在這個(gè)階段，如果個(gè)體需要，他很容易抑制排尿沖動。隨著膀胱繼續(xù)充滿，排尿欲望 變得越來越強(qiáng)且更難忽視。最終，膀胱將被充滿到排尿沖動不可被抵抗的程度時(shí)，個(gè)體將不 能再忽視它。對于某些個(gè)體，在膀胱相對于其工作容積小于100%被充滿時(shí)就開始產(chǎn)生了此 排尿的欲望。這種增強(qiáng)的排尿欲望可能會干擾正?；顒?，包括提供充足的不間斷休息的睡 眠能力。在某些情況下，這種增強(qiáng)的排尿欲望可能與內(nèi)科狀況相關(guān)，如男性良性前列腺增生 或前列腺癌，或女性妊娠。然而，增強(qiáng)的排尿欲望也發(fā)生在不被另外的內(nèi)科狀況影響的男性 和女性個(gè)體中。
[0007] 因此，需要對于遭受膀胱與其工作容積相比小于100%充滿尿時(shí)產(chǎn)生排尿欲望困 擾的男性或女性患者進(jìn)行治療的組合物和方法。所述組合物和方法被需要用于抑制肌肉收 縮，從而使當(dāng)膀胱內(nèi)尿液的體積超過大約其工作容積的100%時(shí)所述患者才開始有排尿欲 望。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本申請的一個(gè)方面涉及一種緩解尿頻的方法。所述方法包括向有此需要的受試者 施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：活性成分，所述活性成分以每劑50-400mg的 量包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘 普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚，其中，所述藥物組合物被配制成延長釋放，使 得所述活性成分在5-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù)釋放。所述方法可用于治療夜尿癥或膀胱過 度活動癥。
[0009] 本申請的另一個(gè)方面涉及一種緩解尿頻的方法。所述方法包括向有此需要的受試 者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：活性成分，所述活性成分以每劑50-400mg 的量包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、 萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚，其中，所述藥物組合物被配制成以兩段釋 放曲線為特點(diǎn)的延長釋放，在該釋放曲線中，所述活性成分的20-60%在施用兩小時(shí)內(nèi)被釋 放，而所述活性成分的剩余部分在5-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù)釋放。所述方法可用于治療夜 尿癥或膀胱過度活動癥。
[0010] 本申請的另一個(gè)方面涉及一種緩解尿頻的方法，其包括：向有此需要的受試者施 用有效量的肉毒桿菌毒素，其中，所述肉毒桿菌毒素是通過注射到膀胱肌肉來施用的；和向 所述受試者經(jīng)口施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：活性成分，所述活性成分以每 劑50-400mg的量包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布 洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚，其中，所述藥物組合物被配 制成延長釋放。所述方法可用于治療夜尿癥或膀胱過度活動癥。
[0011] 本申請的另一個(gè)方面涉及一種緩解尿頻的方法，其包括向有此需要的受試者施用 有效量的一種或多種鎮(zhèn)痛劑和有效量的唑吡坦。所述方法可用于治療夜尿癥或膀胱過度活 動癥。
[0012] 本申請的另一個(gè)方面涉及一種緩解尿頻的方法，其包括向有此需求的受試者施用 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：一種或多種鎮(zhèn)痛劑；和抗利尿劑，其中，所述一種 或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延遲釋放，以及其中，所述抗利尿劑被配制成立即釋放。所述方法可 用于治療夜尿癥或膀胱過度活動癥。
[0013] 本申請的另一個(gè)方面涉及一種藥物組合物，其包含：含有一種或多種鎮(zhèn)痛劑、唑吡 坦的活性成分和藥學(xué)可接受的載體。
[0014] 本申請的另一個(gè)方面涉及一種藥物組合物，其包含：一種或多種鎮(zhèn)痛劑和抗利尿 齊U，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延遲釋放，以及其中，所述抗利尿劑被配制成立 即釋放。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0015] 圖IA和圖IB是顯示在缺少LPS下（圖1A)或存在LPS下（圖1B)鎮(zhèn)痛劑調(diào)節(jié) Raw264巨噬細(xì)胞的輔刺激分子的表達(dá)的圖。細(xì)胞在鎮(zhèn)痛劑單獨(dú)存在或與鼠傷寒沙門氏菌 (Salmonella typhimurium) LPS (0? 05 u g/ml)共同存在下培養(yǎng) 24 小時(shí)。結(jié)果是 CD40+CD80+ 細(xì)胞的平均相對百分比。

【具體實(shí)施方式】
[0016] 提出以下的詳細(xì)說明以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員實(shí)施和使用本發(fā)明。為了解釋的目 的，以下闡述具體術(shù)語以充分理解本發(fā)明。然而，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，顯然這些具 體的細(xì)節(jié)并不需要在本發(fā)明中實(shí)施。提供具體應(yīng)用的表述僅用作典型的實(shí)施例。本發(fā)明并 不意欲限于所示的實(shí)施方式，而是希望包括與在此公開的原理和特征相一致的可能的最寬 范圍。
[0017] 在此使用的術(shù)語"有效量"是指達(dá)到選定的結(jié)果所需的量。
[0018] 在此使用的術(shù)語"鎮(zhèn)痛劑"是指用于緩解疼痛且包含抗炎化合物的試劑、化合物或 藥物。示例性的鎮(zhèn)痛和/或抗炎試劑、化合物或藥物包括但不限于下列物質(zhì)：非留體抗炎藥 (NSAIDs)、水楊酸鹽、阿司匹林、水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦、柳氮 磺吡啶、對氨基苯酚的衍生物、乙酰苯胺、對乙酰氨基酚、非那西丁、滅酸酯、甲滅酸、甲氯滅 酸酯、甲氯滅酸鈉、雜芳基乙酸衍生物、托美丁、酮咯酸、雙氯芬酸、丙酸衍生物、布洛芬、萘 普生鈉、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦；烯醇酸、昔康（oxicam)衍生物、批 羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、安批昔康、屈 1I惡昔康、匹伏昔康（pivoxicam)、批唑酮衍生物、 保泰松、羥基保泰松、安替比林、氨基比林、安乃近、考昔類藥物、塞來考昔、羅非考昔、萘丁 美酮、阿扎丙宗、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、異丁基苯基丙酸、魯米考昔（lumiracoxib)、 艾托考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、替拉考昔（tiracoxib)、依托度酸、達(dá)布非酮、右酮洛芬、醋 氯芬酸、利克飛龍（licofelone)、溴芬酸、氯索洛芬、普拉洛芬、吡羅昔康、尼美舒利、西唑來 汀、3-甲?；被?7-甲基磺?；被?6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、美洛昔康、氯諾 昔康、右旋吲哚布芬、莫苯唑酸、呱氨托美?。╝mtolmetin)、普拉洛芬、托芬那酸、氟比洛芬、 舒洛芬、奧沙普秦、扎托洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸，及其藥用鹽、其水合物和其溶劑合物。 [0019] 在此使用的術(shù)語"考昔（coxib) "和"C0X抑制劑"是指含有能夠抑制C0X-2酶的 活性或表達(dá)或者能夠抑制或緩解嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)的的嚴(yán)重程度（包括疼痛和腫脹）的化合 物的組合物。
[0020] 在此使用的術(shù)語"衍生物"是指化學(xué)改性的化合物，其中所述改性是被普通的熟練 化學(xué)工作者認(rèn)為是慣用手段，例如，酸的酯或酰胺，保護(hù)基（例如對于醇或硫醇的芐基和對 于胺的叔丁氧羰基）。
[0021] 在此使用的術(shù)語"類似物"是指包括特定的化合物或其類的化學(xué)修飾形式且保持 所述化合物或所述那類化合物的藥學(xué)的和/或藥理學(xué)的活性特征的化合物。
[0022] 在此使用的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指所公開的化合物的衍生物，其中，母體化合 物通過形成其酸或堿鹽而被改性。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括，但不限于，堿性殘基（例 如胺）的礦物鹽或有機(jī)酸鹽；酸性殘基（例如羧酸）的堿鹽或有機(jī)鹽；等等。所述藥學(xué)上可 接受的鹽包括（例如，由非毒性的無機(jī)酸或有機(jī)酸）形成的母體化合物的常規(guī)的非毒性鹽 或者季銨鹽。例如，這樣常規(guī)的非毒性鹽包括：由無機(jī)酸得到的鹽，如鹽酸的、氫溴酸的、硫 酸的、氨基磺酸的、磷酸的、硝酸的等等；以及由有機(jī)酸制備的鹽，如乙酸的、丙酸的、琥珀酸 的、羥乙酸的、硬脂酸的、乳酸的、蘋果酸的、酒石酸的、檸檬酸的、抗壞血酸的、雙羥萘酸的、 馬來酸的、羥基馬來酸的、苯乙酸的、谷氨酸的、苯甲酸的、水楊酸的、對氨基苯磺酸的、2-乙 酰氧基苯甲酸的、反丁烯二酸的、甲苯磺酸的、甲磺酸的、乙烷二磺酸的、草酸的、羥乙磺酸 的等。
[0023] 在此使用的短語"藥學(xué)上可接受的"是同化合物、材料、組合物和/或劑型一起使 用，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合與人類和動物的組織接觸使用，具有合理的利益/風(fēng) 險(xiǎn)比而無過高的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)、或其它問題或并發(fā)癥。
[0024] 在此使用的術(shù)語"受試者"或"患者"包括哺乳動物。一方面，所述哺乳動物是指 人類。另一方面，所述哺乳動物是非人類靈長類，例如黑猩猩和其它猿和猴類。一方面，所 述哺乳動物是家畜，例如兔、狗或貓。另一方面，所述哺乳動物是農(nóng)場動物，如牛、馬、綿羊、 山羊或豬。另一方面，所述哺乳動物是實(shí)驗(yàn)室動物，其包括嚙齒類動物，例如大鼠、小鼠和豚 鼠等。
[0025] 膀胱有兩個(gè)重要的功能：儲存尿液和排空。儲存尿液發(fā)生在低壓力下，這意味著在 填充階段逼尿肌松弛。膀胱的排空需要協(xié)調(diào)的逼尿肌的收縮和尿道括約肌的松弛。儲存功 能的紊亂可導(dǎo)致下泌尿道癥狀，如尿急、尿頻和欲望性尿失禁，膀胱過度活動綜合征的組成 部分。膀胱過度活動綜合征（這可能是由于在儲存階段膀胱平滑肌（逼尿?。┑姆亲灾魇?縮）是一種常見和被低估的問題，在最近才評估其患病率。
[0026] 本申請的一個(gè)方面涉及一種緩解尿頻的方法，所述方法通過向有此需要的人施用 以延長釋放制劑配制的藥物組合物。所述藥物組合物包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑，和非必須地， 一種或多種抗毒蕈堿劑、一種或多種抗利尿劑、一種或多種解痙劑和/或唑吡坦。所述方法 可以用于夜尿癥和/或膀胱過度活動癥的治療。
[0027] "延長釋放"，又稱持續(xù)釋放（sustained-release、SR)、持續(xù)作用 (sustained-action、SA)、限時(shí)釋放（time-release、TR)、控制釋放（controlled-release、 CR)、改良釋放（modified release、MR)或緩釋（continuous_release、CR)，是一種在藥物片 劑或膠囊中使用以隨著時(shí)間的過去緩慢溶解和釋放活性成分的機(jī)制。延長釋放的片劑或膠 囊的優(yōu)勢在于，它們通常能夠比同樣藥物的立即釋放制劑更少頻次的施用，而且，它們在血 流中保持更穩(wěn)定的藥物水平，從而延長藥物作用的持續(xù)時(shí)間并且降低藥物在血流中的峰值 量。例如，延長釋放的鎮(zhèn)痛劑能夠使人整夜安睡而不會起夜。
[0028] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物通過在不溶物質(zhì)（如丙烯酸酯類或甲殼質(zhì)） 的基質(zhì)中包埋活性成分而被配制成延長釋放的。延長釋放形式被設(shè)計(jì)為通過在特定時(shí)段內(nèi) 維持恒定的藥物水平而以預(yù)定的速率釋放鎮(zhèn)痛劑化合物。這可以通過不同的制劑實(shí)現(xiàn)，包 括，但不限于，脂質(zhì)體和藥物-聚合物共軛體，如水凝膠。
[0029] 延長釋放的制劑可被設(shè)計(jì)為以預(yù)定的速率釋放活性劑以維持特定的延長的時(shí)段 內(nèi)的恒定的藥物水平，例如，在施用后或在與藥物延遲釋放相關(guān)的遲滯期后的最高至約24 小時(shí)、約20小時(shí)、約16小時(shí)、約12小時(shí)、約10小時(shí)、約9小時(shí)、約8小時(shí)、約7小時(shí)、約6小 時(shí)、約5小時(shí)、約4小時(shí)、約3小時(shí)、約2小時(shí)或約1小時(shí)。
[0030] 在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，活性劑在約2小時(shí)至約10小時(shí)之間的時(shí)間間隔期間被 釋放。或者，活性劑可以在約3小時(shí)、約4小時(shí)、約5小時(shí)、約6小時(shí)、約7小時(shí)、約8小時(shí)、 約9小時(shí)、約10小時(shí)、約12小時(shí)、約16小時(shí)、約20小時(shí)或約24小時(shí)內(nèi)被釋放。在其他一 些實(shí)施方式中，活性劑在施用后約3小時(shí)至約8小時(shí)之間的時(shí)段內(nèi)被釋放。
[0031] 在一些實(shí)施方式中，延長釋放制劑包括活性核，所述活性核由一種或多種惰性粒 子組成，各自以其表面上包被有藥物（例如，以含藥物的包衣或成膜組合物的形式（使用 例如流化床技術(shù)或本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的其他方法））的珠、丸劑、藥丸、顆粒粒子、微膠 囊、微球、微顆粒、納米膠囊或納米球的形式。所述惰性粒子可以是不同大小的，只要其足夠 大以保持不易溶解。或者，所述活性核可以通過含有藥物成分的聚合物組合物的造粒和碾 磨和/或通過擠出和滾圓來制備。
[0032] 所述活性劑可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)被引入到惰性載體，例如藥物分 層、粉末包衣、擠出/滾圓、滾壓或造粒。在所述核中的藥物的量將取決于所需要的劑量，且 通常為從約5至90wt %變化。通常，基于包衣粒子的重量，根據(jù)所需的延滯時(shí)間和/或所選 擇的聚合物和包衣溶劑，在活性核上的聚合物包衣為1至50%。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠 選擇在核上包被或引入核合適量的藥物以實(shí)現(xiàn)所需的劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，無活性的 核可以是糖球或緩沖晶體或封裝緩沖晶體，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、富馬酸、酒石酸等，它們改 變藥物的微環(huán)境以促進(jìn)其釋放。
[0033] 所述延長釋放的制劑可使用各種延長釋放包衣或有助于活性劑隨時(shí)間逐漸釋放 的機(jī)制。在一些實(shí)施方式中，延長釋放的制劑包含通過控制溶解釋放而控制釋放的聚合物。 在特別的實(shí)施方式中，活性劑被并入含有不溶的聚合物和由不同厚度的聚合物材料包被的 藥物粒子或顆粒的基質(zhì)中。聚合物材料可包括含有蠟狀材料的類脂屏障，如巴西棕櫚蠟、蜂 錯(cuò)、鯨錯(cuò)、小燭樹錯(cuò)、紫膠錯(cuò)（shellacwax)、可可豆脂、十六十八醇（cetostearyl alcohol)、 部分氫化的植物油、地蠟、石蠟、地蠟、肉豆蘧醇、硬脂醇、鯨蠟醇和硬脂酸，同時(shí)存在的還有 表面活性劑，如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯（polyoxyethylene sorbitan monooleate)。 當(dāng)與水性介質(zhì)（如生物體液）接觸時(shí)，根據(jù)聚合物包衣的厚度，在預(yù)定的滯后時(shí)間以后，聚 合物包衣被乳化或侵蝕。所述滯后時(shí)間與胃腸蠕動、PH值或在胃內(nèi)的滯留時(shí)間（gastric residence)無關(guān)。
[0034] 在其他實(shí)施方式中，延長釋放的制劑包含實(shí)現(xiàn)控制擴(kuò)散釋放的聚合物基質(zhì)。所述 基質(zhì)可包含一種或多種親水的和/或水溶脹性的形成基質(zhì)的聚合物，依賴于PH值的聚合物 和/或不依賴于pH值的聚合物。
[0035] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述延長釋放的制劑包含水溶性的或水溶脹性的形成基質(zhì)的 聚合物，非必須地包含一種或多種增溶輔料和/或促進(jìn)釋放制劑。隨著水溶性聚合物的增 溶作用，活性劑溶解（如果可溶），且通過基質(zhì)的含水部分逐漸擴(kuò)散。由于更多的水滲入到 基質(zhì)核中，凝膠層隨時(shí)間生長，增加了凝膠層的厚度并提供了藥物釋放的擴(kuò)散屏障。隨著外 層變得完全水化，聚合物鏈完全舒展，且不能再保持凝膠層的完整性，導(dǎo)致在基質(zhì)的表面上 的外層水化的聚合物解開纏結(jié)和侵蝕。水繼續(xù)通過凝膠層向核滲入，直到其完全被侵蝕?？?溶的藥物通過這種擴(kuò)散和侵蝕的聯(lián)合作用釋放，而對于不溶性藥物，不論劑量如何，侵蝕都 是主要機(jī)制。
[0036] 與此相似的，水溶脹性聚合物通常在生物體液中水化并溶脹形成勻質(zhì)的基質(zhì)結(jié) 構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在藥物釋放期間保持其形狀，并作為用于藥物的載體、增溶劑和/或釋放促進(jìn) 齊IJ。初始的基質(zhì)聚合物水合階段導(dǎo)致了藥物的緩慢釋放（遲滯階段）。一旦水溶脹性聚合 物完全水合并溶脹，基質(zhì)中的水可以同樣地溶解藥物物質(zhì)，并使其通過基質(zhì)包衣擴(kuò)散出來。
[0037] 此外，由于依賴pH值的釋放促進(jìn)劑的浸出，基質(zhì)的孔隙率能夠增加，從而以更快 的速率釋放藥物。隨后，藥物釋放速率變?yōu)楹愣?，且其成為通過水合的聚合物凝膠的藥物擴(kuò) 散的函數(shù)。從基質(zhì)的釋放速率依賴于不同的參數(shù)，包括聚合物類型和等級；藥物溶解性和劑 量；聚合物與藥物的比例；填料類型和等級；聚合物與填料的比例；藥物和聚合物的粒徑； 以及基質(zhì)的孔隙率和形狀。
[0038] 示例性的親水性的和/或水溶脹性的形成基質(zhì)的聚合物包括，但不限于，纖維素 聚合物，包括羥烷基纖維素和羧烷基纖維素，如羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素 (HPC)、羥乙基纖維素（HEC)、甲基纖維素（MC)、羧甲基纖維素（CMC)、粉狀纖維素，如微晶 纖維素、乙酸纖維素、乙基纖維素、其鹽、及其組合物；藻酸鹽、樹膠，包括雜多糖膠以及同多 糖膠，如黃原膠、黃芪膠、果膠、阿拉伯膠、梧桐膠、藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、硅 酸鎂鋁、角叉藻聚糖、豆角膠、膠凝糖膠及其衍生物；丙烯酸樹脂，包括丙烯酸、甲基丙烯酸、 丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物和共聚物，以及交聯(lián)的聚丙烯酸衍生物，如卡波姆 (例如，Carbopol?，如，包括Carbopol? 71GNF，具有不同分子量等級，來自Noveon公司，俄 亥俄州辛辛那提市）；鹿角菜膠；聚乙酸乙烯酯（例如，丨(olHDO^ SR);聚乙烯吡咯烷酮及 其衍生物，如交聚維酮；聚氧化乙烯；以及聚乙烯醇。優(yōu)選的親水性和水溶脹性聚合物包括 纖維素聚合物，特別是HPMC。
[0039] 所述延長釋放制劑可進(jìn)一步包含至少一種粘合劑，該粘合劑能夠使親水性化合物 交聯(lián)以在水性介質(zhì)（包含生物體液）中形成親水性聚合物基質(zhì)（即，凝膠基質(zhì)）。
[0040] 示例性的粘合劑包括同多糖，如半乳甘露聚糖膠、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、羥丙基 纖維素（HPC;如Klucel EXF)以及豆角膠。在其他實(shí)施方式中，所述粘合劑為海藻酸衍生 物、HPC或微晶纖維素（MCC)。其他的粘合劑包括，但不限于，淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維 素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
[0041] 在一個(gè)實(shí)施方式中，引入方法為通過向惰性載體上噴射活性劑和粘合劑的懸浮液 的藥物分層。
[0042] 所述粘合劑可以在珠型制劑中以約0. Iwt %至約15wt %，且優(yōu)選約0. 2wt %至約 IOwt %的量存在。
[0043] 在一些實(shí)施方式中，親水性聚合物基質(zhì)可進(jìn)一步包含離子聚合物、非離子聚合物 或不溶于水的疏水性聚合物，以提供更強(qiáng)大的凝膠層和/或減少基質(zhì)中孔隙的數(shù)量和尺 寸，從而減慢擴(kuò)散和侵蝕速度以及伴隨的活性劑的釋放。這可以額外抑制最初爆發(fā)效果，并 產(chǎn)生更穩(wěn)定的活性劑的"零級釋放"。
[0044] 示例性的用于減慢溶出速率的離子聚合物包含陰離子聚合物和陽離子聚合物。示 例性的陰離子聚合物包括，例如，羧甲基纖維素鈉（Na CMC)、海藻酸鈉、丙烯酸或卡波姆的 的聚合物（如CarbopoP 934、940、974PNF);腸溶聚合物（enteric polymer),如聚醋酸乙烯 鄰苯二甲酸酯（PVAP)、甲基丙烯酸共聚物（如EUDRAGIT? L100、L30D55、A和FS30D)、羥 丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯（AQUAT HPMCAS);以及黃原膠。示例性的陽離子聚合物包括， 例如，甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物（例如，eudragit1; Eioo)。與僅有親水性聚合物 相比，陰離子聚合物，尤其是腸溶聚合物的引入對于形成針對弱堿性的藥物的不依賴于PH 值的釋放曲線是有用的。
[0045] 示例性的用于減慢溶出速率的非離子聚合物包括，例如，羥丙基纖維素（HPC)和 聚氧化乙烯（PEO)(例如，P0LY0X?)。
[0046] 示例性的疏水性聚合物包括乙基纖維素（例如，ethocel?，Sureleasek )、乙酸 纖維素、甲基丙烯酸共聚物（例如，EUDRAG丨T? NE30D)、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物（如， Eudragitk RLioo或PO rsioo)、聚乙酸乙烯酯、甘油單硬脂酸酯、脂肪酸，如檸檬酸乙酰 基三丁酯，及其組合和衍生物。
[0047] 所述溶脹性聚合物可以以Iwt %至50wt %，優(yōu)選5wt %至40wt %，最優(yōu)選5wt %至 20wt %的比例并入制劑中。所述可溶脹性聚合物和粘合劑可以在造粒前或者造粒后并入制 劑中。所述聚合物也可以分散在有機(jī)溶劑或水性醇中并在造粒期間被噴射。
[0048] 示例性的促進(jìn)釋放劑包括依賴于pH值的腸溶聚合物，所述依賴于pH值的腸 溶聚合物在pH值低于約4.0時(shí)保持完整，且在pH值高于4.0,優(yōu)選高于5.0,最優(yōu)選高 于6.0時(shí)溶解，且認(rèn)為其在本發(fā)明中作為促進(jìn)釋放劑是有用的。示例性的依賴pH值的 聚合物包括，但不限于，甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（如 德國 Rohm 股份有限公司的 EUDRAGIrP1 LlOO (A 型）、EUDRAGT，SI 00 (B 型））；甲 基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（如德國Rohm股份有限公司的EUDRAGIT?L100-55(C 型）和EUDRAG丨TU0D-55共聚物分散）；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯 酸甲酯的共聚物（EUDRAGIT?: FS);甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸乙酯的三元 共聚物；醋酸鄰苯二甲酸纖維素（CAP);羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)(例 如，日本信越化學(xué)的即-55、即-50、即-555);聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯（?￥4?)(例如， COATERIC?, OPADRY?腸道白（entericwhite)0Y-P-7171);聚乙酸丁酸乙烯酉旨；醋酸纖 維素琥珀酸酯（CAS);羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯（HPMCAS)，例如，HPMCASLF級、MF 級、HF級，包括AQOAT?: LF和AQOAT? MF (日本信越化學(xué)）；日本信越化學(xué)）；蟲膠（例 如，MARC0AT?125和MARC0AT?125N);乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物；苯乙烯-馬來單酯共 聚物（styrene-maleic monoester copolymer);羧甲基乙基纖維素（CMEC，F(xiàn)reund 公司，日 本）；醋酸鄰苯二甲酸纖維素（cap)(例如，Aquaterick );乙酸-1，2,4-苯三酸纖維素 (CAT);以及重量比在約2:1至約5:1的其兩種或更多種混合物，例如，如重量比為約3:1至 約2:1的Eudragit m lioo-55和eudragit?;sioo的混合物，或重量比為約3:1至約5:1 的EUDRAGIT?:L30D-55 和EUDRAGIT? FS 的混合物。
[0049] 這些聚合物可以單獨(dú)使用或者組合使用，或者與上述以外的聚合物一起使用。優(yōu) 選的依賴PH值的腸溶聚合物為藥學(xué)上可接受的甲基丙烯酸共聚物。這些共聚物為基于甲 基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物，且其優(yōu)選具有約135, 000的平均分子量。在 這些共聚物中，自由羧基與甲酯化的羧基的比例的范圍為，例如，1:1至1:3,如，大約1:1 或1:2。此聚合物在商業(yè)上以Eudragir商標(biāo)名有售，如Eudragit L系列，例如，Eudragit L 12.5?、Eudragit L 12.5P?1、Eudragit L10(F、Eudragit L 100-55' Eudragit L-30D*1、 Eudragit L-30D-55'Eudragit Sri 系列，例如，Eudragit S 12.5'Eudragit S 12.5P?、 Eudragit SIOOk。釋放促進(jìn)劑并不限于依賴于pH值的聚合物。其他迅速溶解且迅速浸出劑 型而留下多孔結(jié)構(gòu)的親水性分子也可用于相同的目的。
[0050] 在一些實(shí)施方式中，所述基質(zhì)可包括促進(jìn)釋放劑和增溶劑的組合。所述增溶劑可 以是離子型或非離子型表面活性劑、絡(luò)合劑、親水性聚合物、PH值調(diào)節(jié)劑（如酸化劑和堿化 齊U)以及通過分子包埋增加難溶性藥物的溶解度的分子。幾種增溶劑可以同時(shí)使用。
[0051] 所述增溶劑可包括表面活性劑，如多庫酯鈉、硫酸月桂酯鈉、硬脂酰醇富馬酸鈉、 吐溫類（Tweens?)和司盤類（Spans) (PE0改性的山梨醇單酯和脂肪酸山梨醇酯）、聚（環(huán)氧 乙烷）_聚環(huán)氧丙烷-聚（環(huán)氧乙烷）嵌段共聚物（又名PLUR0NICS?);絡(luò)合劑，如低分子 量聚乙烯吡咯烷酮和低分子量羥丙基甲基纖維素；通過分子包埋而有助于溶解度的分子， 如環(huán)糊精；以及PH值調(diào)節(jié)劑，包括酸化劑，如檸檬酸、富馬酸、酒石酸和鹽酸；以及堿化劑， 如葡甲胺和氫氧化鈉。
[0052] 所述增溶劑通常構(gòu)成劑型的Iwt %至80wt %，優(yōu)選Iwt %至60wt %，更優(yōu)選Iwt % 至50wt%，且其可以以不同的方式并入。它們可以在造粒前以干燥或濕潤的方式并入制劑 中。它們也可以在其他材料造?；蛘咂渌に囈院蠹尤胫苿┲?。在造粒期間，增溶劑可以 以添加或者不添加粘合劑的溶液形式噴射。
[0053] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述延長釋放制劑包含不溶于水的透水聚合物包衣或者基 質(zhì)，其包括形成在活性核上的一種或多種不溶于水的透水膜。所述包衣可額外包括一種或 多種水溶性的聚合物和/或一種或多種增塑劑。不溶于水的聚合物包衣包含用于釋放核中 的活性劑的隔離包衣，其中，與較高粘度等級相比，較低分子量（粘度）等級顯示出更快的 釋放速率。
[0054] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，不溶于水的成膜聚合物包括一種或多種烷基纖維素醚，如 乙基纖維素及其混合物，（例如，等級為PR100、PR45、PR20、PRlO和PR7的乙基纖維素； ETHOCELk , Dow 公司）。
[0055] 示例性的水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮（POVIDONE? )、羥丙基甲基纖維素、 羥丙基纖維素及其混合物。
[0056] 在一些實(shí)施方式中，不溶于水的聚合物在不需要增塑劑的情況下提供了合適的性 能（例如，延長釋放特性、機(jī)械性能和包被性能）。例如，可以使用含有如下物質(zhì)的包衣而 無需增塑劑：聚乙酸乙烯酯（PVA)、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯的中性共聚物（如，由Evonik Industries的商業(yè)可用的Eudragit NE30D)、乙基纖維素與輕丙基纖維素共同應(yīng)用、錯(cuò)等。
[0057] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，不溶于水的聚合物基質(zhì)可進(jìn)一步包括增塑劑。所需的增塑 劑的含量取決于增塑劑、不溶于水聚合物的性能以及最終所需的包衣的性能。相對于包衣 的總重量，增塑劑的合適的水平為約Iwt %至約20wt %、約3wt %至約20wt %、約3wt %至約 5界1：(%、約7￥1：(%至約1〇￥1：(%、約12￥1： (%至約15￥1：(%、約17￥1：(%至約2〇￥1：(%、或約1￥1： (%、約 2wt %、約 3wt %、約 4wt %、約 5wt %、約 6wt %、約 7wt %、約 8wt %、約 9wt %、約 IOwt %、約 15wt %或約20wt %，包括其中的所有范圍和子范圍。
[0058] 示例性的增塑劑包括，但不限于，三乙酸甘油酯、乙酰單酸甘油乙酯，油（蓖麻油、 氫化蓖麻油、菜籽油、芝麻油、橄欖油等）；檸檬酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；阴ァ?檸檬酸乙酰基三丁酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙?；□ァ⑧彵蕉姿岫阴?、鄰苯二 甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丙 酯、對羥基苯甲酸丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三丁酸酯、取代甘油三酯和甘油 月旨、單乙酰化和雙乙酰化甘油脂（如MYVACF/T 9-45)、單硬脂酸甘油酯、甘油三丁酸酯、 聚山梨醇酯80、聚乙二醇（如PEG-4000、PEG-400)、丙二醇、1，2-丙二醇、甘油、山梨醇、草 酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、富馬酸二乙酯、二乙基丙二酸酯、丁二酸二丁酯、脂肪酸、甘油、山 梨醇、草酸二乙酯、二乙基蘋果酸酯、馬來酸二乙酯、延胡索酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、丙二 酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯及其混合物。所述增塑劑可以具有表面活性劑 的性質(zhì)，從而其可以作為釋放調(diào)節(jié)劑。例如，可以使用非離子型洗滌劑，如Brij58(聚氧乙 ?。?0)十TK燒基釀）等。
[0059] 增塑劑可以是用于賦予其他的硬或脆的聚合物材料彈性的高沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑，且 其能影響活性劑的釋放曲線。增塑劑通常會引起沿聚合物鏈的內(nèi)聚的分子間作用力的減 少，從而導(dǎo)致多種聚合物性能的變化，包括聚合物的抗拉強(qiáng)度的降低、伸長率的增加以及玻 璃化轉(zhuǎn)變溫度或軟化溫度的下降。增塑劑的含量和選擇可以影響片劑的硬度，甚至可以影 響其溶解或崩解性能，以及其物理和化學(xué)穩(wěn)定性。一些增塑劑可以增加包衣的彈性和/或 可撓性，從而降低包衣的脆性。
[0060] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述延長釋放制劑包含至少兩種形成凝膠的聚合物的組 合，其包括至少一種非離子型形成凝膠的聚合物和/或至少一種陰離子型形成凝膠的聚合 物。由形成凝膠的聚合物的組合形成的凝膠提供了控制釋放，使得當(dāng)制劑被攝入并接觸到 胃腸液時(shí)，最接近表面的聚合物水合以形成粘性凝膠層。由于高粘度，粘性層僅能逐漸溶解 掉，以相同的過程露出下面的材料。因此，物質(zhì)緩慢溶解掉，從而慢慢將活性成分釋放到胃 腸液。至少兩種形成凝膠的聚合物的組合使得產(chǎn)生的凝膠的性能（如粘性）能夠被操縱以 提供所需的釋放曲線。
[0061] 在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，所述制劑包含至少一種非離子型形成凝膠的聚合物和 至少一種陰離子型形成凝膠的聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述制劑包含兩種不同的非 離子型形成凝膠的聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述制劑包含相同化學(xué)性質(zhì)但具有不同 的溶解度、粘度和/或分子量的非離子型的形成凝膠的聚合物的組合（例如不同粘度等級 的羥丙基甲基纖維素的組合，如HPMC KlOO和HPMC K15M或HPMC K100M)。
[0062] 示例性的陰離子型形成凝膠的聚合物包括但不限于，羧甲基纖維素鈉（Na CMC);羧甲基纖維素（CMC);陰離子型多糖，如海藻酸鈉、海藻酸、果膠、聚葡糖醛酸（聚 a -和-0 -1，4-葡萄糖醛酸）、聚半乳糖醛酸（果膠酸）、硫酸軟骨素、角叉藻聚糖、帚叉藻 聚糖（furcellaran);陰離子膠，如黃原膠；丙烯酸或卡波姆的聚合物（如Carbopol? 934、 940、974P NF) ;CarbopoP 共聚物；Pemu|en'<^合物；聚卡波非等。
[0063] 示例性的非離子型的形成凝膠的聚合物包括，但不限于，聚維酮（PVP，聚乙烯吡咯 烷酮）、聚乙烯醇、PVP和聚乙酸乙烯酯的共聚物、HPC(羥丙基纖維素）、HPMC(羥丙基甲基 纖維素）、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、明膠、聚環(huán)氧乙烷、阿拉伯樹膠、糊精、淀粉、聚甲基 丙烯酸羥乙酯（PHEM)、水溶性非離子型聚甲基丙烯酸酯及其共聚物、改性纖維素、改性多 糖、非離子型膠、非離子型多糖和/或其混合物。
[0064] 所述制劑可非必須地包含上述的腸溶聚合物，和/或至少一種賦形劑，如填料、粘 合劑（如上所述）、崩解劑、和/或流動性助劑或助流劑。
[0065] 示例性的填料包括但不限于，乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、磷酸二鈣、糖醇，也稱"糖 多醇",如山梨醇、甘露醇（manitol)、拉克替醇、木糖醇、異麥芽酮糖醇（isomalt)、赤蘚糖醇 和氫化淀粉水解物（多種糖醇的混合物）、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基纖維素鈉、乙基纖 維素、乙酸纖維素、腸溶聚合物，或其混合物。
[0066] 示例性的粘合劑包括但不限于，水溶性親水性聚合物，如聚維酮（PVP :聚乙烯吡 咯烷酮），共聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物），低分子量的HPC (羥丙 基纖維素），低分子量的HPMC (羥丙基甲基纖維素），低分子量的羧甲基纖維素，乙基纖維 素，明膠，聚環(huán)氧乙烷，阿拉伯樹膠，糊精，硅酸鎂鋁，淀粉和聚甲基丙烯酸酯類，如Eudragit NE30D，Eudragit RUEudragit RS、Eudragit E，聚乙酸乙烯酯以及腸溶聚合物，或其混合 物。
[0067] 示例性的崩解劑包括但不限于，低取代的羧甲基纖維素鈉，交聚維酮（交聯(lián)聚乙 烯吡咯烷酮），羧甲基淀粉鈉（淀粉乙醇酸鈉），交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（交聯(lián)羧甲纖維素）， 預(yù)糊化淀粉（淀粉1500)，微晶纖維素，不溶于水的淀粉，羧甲基纖維素鈣，低取代羥丙基纖 維素，以及硅酸鎂或硅酸鋁。
[0068] 示例性的助流劑包括但不限于，鎂、二氧化硅、滑石、淀粉、二氧化鈦等。
[0069] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述延長釋放制劑通過用包被材料以及非必須的成孔物和 其他賦形劑包被含有水溶性/水分散性藥物的顆粒而形成，所述顆粒如珠或珠群體（如上 所述）。所述包被材料優(yōu)選選自纖維素聚合物，如乙基纖維素（如，surelease' k )、甲基纖 維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素和醋酸鄰苯二甲酸纖維素；聚乙烯醇； 丙烯酸類聚合物，如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯及其共聚物；以及其它的基于水或基于溶 劑的包被材料。用于給定的珠的群體的控制釋放包衣可以通過控制釋放包衣的至少一個(gè)參 數(shù)而控制，例如包衣的性能、包衣水平、成孔物類型以及濃度、工藝參數(shù)以及其組合。由此， 通過改變參數(shù)（如成孔物濃度）或者固化條件，允許改變活性劑由任意給定的珠的群體釋 放，從而允許制劑有選擇地調(diào)整為預(yù)定的釋放曲線。
[0070] 在此，適合用在控制釋放包衣中的成孔物可為有機(jī)或無機(jī)試劑，且包括能夠在使 用環(huán)境中從包衣溶解、提取或浸出的材料。示例性的成孔劑包括但不限于，有機(jī)化合物，如 單糖、寡糖和多糖類，包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、甘露糖、半乳糖、山梨醇、支鏈淀粉、 葡聚糖；在使用環(huán)境中可溶的聚合物，如水溶性親水聚合物，羥基烷基纖維素，羧基烷基纖 維素，羥丙基甲基纖維素，纖維素醚，丙烯酸類樹脂，聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷 酮，聚環(huán)氧乙烷，碳蠟（Carbowa xes)，聚羧乙烯等，二醇，多元醇，多元醇，聚亞烷基二醇，聚 乙二醇，聚丙二醇，或其嵌段聚合物，聚二醇，聚（a-Q)亞烷基二醇；無機(jī)化合物，如堿金 屬鹽類，碳酸鋰、氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、醋酸鈉、檸檬酸鈉、適當(dāng)?shù)拟}鹽、 其組合物等。
[0071] 所述控制釋放包衣可進(jìn)一步包含本領(lǐng)域公知的其它添加劑，如增塑劑、抗粘劑、助 流劑（或流動性助劑）以及消泡劑。
[0072] 在一些實(shí)施方式中，包被的顆?；蛑榭赡芰硗獍?外包衣"，以提供例如，防潮、 減少靜電、味道掩蔽、調(diào)味、著色和/或磨光或其它對珠的裝飾作用。對于這樣的外包衣，合 適的包衣材料是本領(lǐng)域公知的，且包括，但不限于，纖維素聚合物，如羥丙基甲基纖維素、羥 丙基纖維素和微晶纖維素或其組合（例如，多種OPADRY k包衣材料）。
[0073] 包被的顆粒或珠可額外包含增強(qiáng)劑，例如，其可示例性但不限制地為增強(qiáng)溶解劑、 增強(qiáng)溶出劑、吸收促進(jìn)劑、滲透促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑、酶抑制劑、P-糖蛋白抑制劑以及多 藥耐藥蛋白抑制劑?；蛘?，所述制劑也可包含與包衣的顆粒分開的增強(qiáng)劑，例如在單獨(dú)的珠 的群體中或者作為粉末。在另一個(gè)實(shí)施方式中，增強(qiáng)劑可以包含在包被顆粒上的單獨(dú)的層 中，可以在控制釋放包衣的下方或上方。
[0074] 在其他實(shí)施方式中，所述延長釋放制劑被配制成通過滲透機(jī)制釋放活性劑。例如， 膠囊可制成單滲透單元，或者其可包含2、3、4、5或6個(gè)封裝在硬明膠膠囊內(nèi)的推拉單元，藉 此，每個(gè)雙層推拉單元包含滲透推層和藥物層，且兩者都被半透膜包圍。在與藥物層相鄰的 膜上鉆通一個(gè)或多個(gè)孔。這層膜可另外被依賴PH值的腸溶包衣覆蓋，以防止釋放，直到胃 排空后。明膠膠囊在攝入后立即溶解。隨著推拉單元進(jìn)入小腸，腸溶包衣分解，然后讓液體 流動以通過半透膜，使?jié)B透推部分溶脹，從而迫使藥物以一定速率通過小孔，所述速率由水 通過半透膜的速率而精確控制。藥物的釋放可以以恒定速率進(jìn)行長達(dá)24小時(shí)以上。
[0075] 所述滲透推層包含一種或多種產(chǎn)生用于使水通過半透膜進(jìn)入遞送載體的核 的驅(qū)動力的滲透劑。一類滲透劑包括水溶脹性親水性聚合物，也被稱為"滲透聚合物 (osmopolymers)"和"水凝膠"，其包括但不限于，親水性乙烯基和丙烯酸聚合物、如海藻酸 鈣的多糖，聚氧化乙烯（PEO)、聚乙二醇（PEG)、聚丙二醇（PPG)、聚（甲基丙烯酸2-羥乙 酯）、聚（丙烯酸）、聚（甲基丙烯酸）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、交聯(lián)PVP、聚乙烯醇（PVA)、 PVA/PVP共聚物、具有如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的疏水單體的PVA/PVP共聚物、含有 大PEO嵌段的親水性聚氨酯、交聯(lián)甲羧纖維素鈉、角叉藻聚糖、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基 纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素（CMC)和羧乙基纖維素（CEC)、海藻 酸鈉、聚卡波非、明膠、黃原膠和淀粉羥乙酸鈉。
[0076] 另一類滲透劑包括酶原，其能夠吸取水分以實(shí)現(xiàn)穿過半透膜的滲透壓梯度。酶 原的例子包括但不限于，無機(jī)鹽，如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸 鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、和硫酸鈉；糖，如右旋糖（dextrose)、果糖、葡萄糖 (glucose)、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有機(jī)酸，如 抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、對甲 苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；以及它們的混合物。
[0077] 有助于形成半透膜的材料包括不同級別的丙烯酸樹脂、乙烯樹脂、醚類、聚酰胺 類、聚酯類和纖維素衍生物，這些材料在生理相關(guān)的PH值下透水且不溶于水，或者，這些材 料易于通過化學(xué)改變，例如交聯(lián)而呈現(xiàn)不溶于水的性能。
[0078] 在一些實(shí)施方式中，所述延長釋放制劑可包括抵抗胃和腸內(nèi)的侵蝕的多糖包衣。 這種聚合物只能在包含了大量的微生物的結(jié)腸中降解，所述微生物含有可生物降解的酶， 所述可生物降解的酶分解例如多糖包衣，從而以可控的依賴時(shí)間的方式釋放藥物內(nèi)容物。 示例性的多糖包衣可包括，例如，直鏈淀粉、阿拉伯半乳聚糖、殼聚糖、硫酸軟骨素、環(huán)糊精、 葡聚糖、瓜爾豆膠、果膠、木聚糖及其組合或衍生物。
[0079] 在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物被配制成延遲的延長釋放。在此使用的術(shù)語 "延遲釋放"是指一種不會立刻將活性成分崩解和釋放到體內(nèi)的藥物治療。在一些實(shí)施方式 中，術(shù)語"延遲的延長釋放"參照具有這樣的釋放曲線的藥物制劑使用：在所述釋放曲線中， 在施用后藥物的釋放中具有預(yù)設(shè)定的延遲。在一些實(shí)施方式中，延遲的延長釋放制劑包括 由腸溶包衣包被的延長釋放制劑，這是應(yīng)用于口服藥物的隔離，以防止在藥物到達(dá)小腸之 前釋放。如腸溶包衣的延遲釋放制劑防止對胃有刺激作用的藥物（如阿司匹林）在胃中溶 解。這種包衣還用于保護(hù)對酸不穩(wěn)定的藥物，防止其暴露在胃的酸性環(huán)境中，而是將其遞送 到堿性pH環(huán)境中（腸道的pH值為5. 5以上），在所述堿性環(huán)境下其不會降解，并給予他們 所需的作用。
[0080] 術(shù)語"脈沖式釋放"是延遲釋放的一種，其在此參照以下使用：在預(yù)定的遲滯期以 后，在短時(shí)期內(nèi)立即提供迅速且瞬時(shí)的藥物釋放的藥物制劑，從而產(chǎn)生在施用藥物后藥物 的"脈沖"血漿分布。制劑可以被設(shè)計(jì)為在施用后預(yù)定的時(shí)間間隔下提供單脈沖式釋放或 多脈沖式釋放，或者在一個(gè)時(shí)段的延長釋放（例如，活性成分剩余部分的連續(xù)釋放）后提供 脈沖式釋放（例如，活性成分的20-60% )。
[0081] 延遲釋放或脈沖式釋放制劑通常包括一種或多種由隔離包衣覆蓋的元件，其在一 個(gè)特定的遲滯期以后溶解、侵蝕或破裂。在一些實(shí)施方式中，本申請的藥物組合物被配制成 延長釋放或者延遲的延長釋放，且其包含在單個(gè)單位劑量中施用的給定活性劑的總劑量的 100 %。在其他實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含延長/延遲釋放組分以及立即釋放組分。 在一些實(shí)施方式中，所述立即釋放組分和延長/延遲釋放組分含有相同的活性成分。在其 它一些實(shí)施方式中，所述立即釋放組分和延長/延遲釋放組分含有不同的活性成分（例如， 在一個(gè)組分中為鎮(zhèn)痛劑，而在另一個(gè)組分中為抗毒蕈堿劑）。在一些實(shí)施方式中，所述第一 和第二組分各自包含鎮(zhèn)痛劑，其選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對 乙酰氨基酚。在其他實(shí)施方式中，所述延長/延遲釋放組分由腸溶包衣包被。在其他實(shí)施 方式中，所述立即釋放組分和/或所述延長/延遲釋放組分進(jìn)一步包含抗毒蕈堿劑，其選自 奧昔布寧、索非那新、達(dá)非那新和阿托品。在其他實(shí)施方式中，在各個(gè)組分中的鎮(zhèn)痛劑以每 日口 服劑量 5mg 至 2000mg、20mg 至 1000mg、50mg 至 500mg 或 250mg 至 IOOOmg 施用。在其 他實(shí)施方式中，所述立即釋放組分和/或所述延長/延遲釋放組分進(jìn)一步包含抗利尿劑、抗 毒蕈堿劑或兩者都有。在其他實(shí)施方式中，該治療方法包括在靶時(shí)間點(diǎn)（如就寢時(shí)間）之 前至少8或7小時(shí)向受試者施用利尿劑，以及在祀時(shí)間點(diǎn)前2小時(shí)內(nèi)向受試者施用包含立 即釋放組分和/或延長/延遲釋放組分的藥物組合物。
[0082] 在其他實(shí)施方式中，"立即釋放"組分提供將要通過藥物制劑遞送的活性劑的總劑 量的約5至50%，且"延長釋放"組分可以提供將要通過藥物制劑遞送的活性劑的總劑量的 約50至95%。例如，立即釋放組分提供將要通過藥物制劑遞送的活性劑的總劑量的約20 至 60%，或約 20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%。延長釋放組分可以提供 將要通過制劑遞送的活性劑的總劑量的約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75或 80%。在一些實(shí)施方式中，延長釋放組分進(jìn)一步包括隔離包衣，以延遲活性劑的釋放。
[0083] 根據(jù)目的，用于延遲釋放的隔離包衣可以由各種不同的材料組成。此外，制劑可包 括多個(gè)隔離包衣以助于以時(shí)間方式釋放。該包衣可以是糖包衣、薄膜包衣（例如，基于羥丙 基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸酯共 聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮）、或基于甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸乙酸纖維 素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯 二甲酸酯、蟲膠和/或乙基纖維素的包衣。此外，所述制劑可另外包括時(shí)間延遲材料，例如， 單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0084] 在一些實(shí)施方式中，所述延遲的延長釋放制劑包括腸溶包衣，所述腸溶包衣包含 有助于活性劑在胃腸道的近端或遠(yuǎn)端區(qū)域中釋放的一種或多種聚合物。在此使用的術(shù)語 "腸溶聚合物包衣"是指包含具有依賴PH或者不依賴pH值的釋放曲線的一種或多種聚合物 的包衣。腸溶包衣的藥丸將不溶于酸性胃液中（pH值?3)，但它們會溶于小腸或結(jié)腸中存 在的堿性（pH值7-9)環(huán)境中。腸溶聚合物包衣通常抑制活性劑釋放，直到在施藥后約3? 4小時(shí)的胃排空的遲滯期后的某時(shí)。
[0085] 依賴pH值的腸溶包衣包含一種或多種依賴pH值或?qū)H值敏感的聚合物，其能在 較低PH值的條件下（如在胃部）保持它們的結(jié)構(gòu)完整，而在胃腸道更遠(yuǎn)端的區(qū)域（如小 腸）的較高PH值的環(huán)境下溶解，從而釋放出藥物內(nèi)容物。對于本發(fā)明的目的，"依賴pH值" 被定義為具有根據(jù)環(huán)境pH值而變化的特性（例如，溶解）。示例性的依賴pH值的聚合物 包括，但不限于，甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（如德國Rohm股 份有限公司的EUDRAGIT?: LlOO (A型）、EUDRAGIT? SlOO (B型））；甲基丙烯酸-丙烯酸 乙酯共聚物（如德國Rohm股份有限公司的Eudragitk lioo-55(c型）和eudragit?: L30D-55共聚物分散體）；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物 (EUDRAGrr FS);甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸乙酯的三元共聚物；鄰苯二甲 酸乙酸纖維素（CAP);羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)(例如，日本信越化學(xué)的 HP-55、HP-50、HP-55S);聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP)(例如，COATERIC 11、OPADRYid 腸道白（enteric white) 0Y-P-7171);醋酸纖維素琥珀酸酯（CAS);羥丙基甲基纖維素醋酸 酯琥珀酸酯（HPMCAS)，例如，HPMCASLF 級、MF 級、HF 級，包括AQOATk LF 和 AQOATw]MF (日 本信越化學(xué)）；日本信越化學(xué)）；蟲膠（例如，Marcoat?125和Marcoat?125N);羧甲基乙基 纖維素（CMEC，F(xiàn)reund公司，日本）、鄰苯二甲酸乙酸纖維素（CAP)(例如，AQUATERIC? ); 乙酸-1，2, 4-苯三酸纖維素（CAT);以及重量比在約2:1至約5:1的其兩種或更多種的混 合物,例如,重量比為約3:1至約2:1的Eudragit r lioo-55和Eudragitr Sioo的混合 物，或重量比為約3:1至約5:1的EUDRAGIT?: L30D-55和EUDRAGIT? FS的混合物。
[0086] 依賴pH值的聚合物通常顯示出特有的對于溶解的最適pH值。在一些實(shí)施方式 中，依賴pH的聚合物顯示出在約5. 0和5. 5之間、約5. 5和6. 0之間、約6. 0和6. 5之間或 約6. 5和7. 0之間的最適pH值。在另一些的實(shí)施方式中，依賴pH的聚合物顯示出彡5. 0、 彡5. 5、彡6. 0、彡6. 5或彡7. 0的最適pH值。
[0087] 這些聚合物可以單獨(dú)使用或者組合使用，或者與上述以外的聚合物一起使用。優(yōu) 選的依賴PH值的腸溶聚合物為藥學(xué)上可接受的甲基丙烯酸共聚物。這些共聚物為基于甲 基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物，且其優(yōu)選具有約135, 000的平均分子量。在 這些共聚物中，自由羧基與甲酯化的羧基的比例的范圍為，例如，1:1至1:3,如，大約1:1 或1:2。此聚合物在商業(yè)上以Eudragit?商標(biāo)名有售，如Eudragit L系列，例如，Eudragit L 12.5屯、Eudragit L 12,5P?、Eudragit L100?、Eudragit L 1〇〇-55起、Eudragit L-30D?、 Eudragit L-30 D-55⑧，Eudragit S⑨系列，例如，Eudragit S 12.5⑧、Eudragit S 12.5P?、 Eudragit SlOO氣釋放促進(jìn)劑并不限于依賴于pH值的聚合物。其他迅速溶解且迅速浸出劑 型而留下多孔結(jié)構(gòu)的親水性分子也可用于相同的目的。
[0088] 在一些實(shí)施方式中，包衣方法采用一種或多種依賴pH值和一種或多種不依賴pH 值的聚合物的混合。一旦可溶性聚合物到達(dá)了其溶解的最適pH值,依賴pH值和不依賴pH 值的聚合物的混合可以減小活性成分的釋放速率。
[0089] 在一些實(shí)施方式中，"時(shí)間控制的"或"依賴時(shí)間的"釋放曲線可以使用包含一種 或多種活性劑的不溶于水的膠囊體而獲得，其中，所述膠囊體在其一端以不溶的、但可滲透 的且可溶脹的水凝膠塞封閉。當(dāng)與胃腸液或溶解介質(zhì)接觸時(shí)，所述塞溶脹，將其自身推出膠 囊，并在預(yù)定的延滯時(shí)間（該時(shí)間可通過，例如，塞的位置和尺寸控制）以后，釋放藥物。所 述膠囊體可以進(jìn)一步由保持膠囊完整的外部的依賴PH值的腸溶包衣包被，直到其到達(dá)小 腸。合適的塞的材料包含，例如，聚甲基丙烯酸酯類、可侵蝕的壓縮聚合物（例如，HPMC，聚 乙烯醇）、凝結(jié)的熔融聚合物（如甘油單油酸酯）和酶控制的可侵蝕的聚合物（例如，多糖， 如直鏈淀粉、阿拉伯半乳聚糖、殼聚糖、硫酸軟骨素、環(huán)糊精、葡聚糖、瓜爾豆膠、果膠和木聚 糖）。
[0090] 在另一些的實(shí)施方式中，膠囊或雙層片可被配制成包含含有藥物的核，其由溶脹 層以及外部不溶但可半滲透的聚合物包衣或膜覆蓋。在破裂前的延滯時(shí)間可通過聚合物包 衣的滲透和機(jī)械性能，以及溶脹層的溶脹行為所控制。通常，溶脹層包含一種或多種溶脹性 齊U，如溶脹且在其結(jié)構(gòu)中保留水分的可溶脹的親水聚合物。
[0091] 示例性的在延遲釋放的包衣中使用的可水溶脹的材料包含，但不限于，聚環(huán)氧乙 烷（例如，平均分子量為1，〇〇〇, 〇〇〇至7, 000, 000,例如，如POLYOX? )、甲基纖維素、羥 丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素；重均分子量為100, 〇〇〇至6, 000, 000的聚環(huán)氧烷，包含 但不限于聚甲醒（poly (methyleneoxide)、）聚環(huán)氧丁燒；分子量為25, 000至5, 000, 000 的聚（甲基丙烯酸羥烷基酯）；與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯(lián)、具有低級縮醛殘基且聚合度 為200至30, 000的聚乙烯醇；甲基纖維素、交聯(lián)瓊脂和羧甲基纖維素的混合物；形成水凝 膠的共聚物，其通過以下制備：形成極細(xì)分開的馬來酸酐與苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或異 丁烯的共聚物的分散體，其在共聚物中以每摩爾馬來酸酐〇. 001至〇. 5摩爾的飽和交聯(lián)劑 交聯(lián)；分子量為450, 000至4, 000, 000的CARBOPOL?酸性羧基聚合物；CYANAMER? 聚丙烯酰胺；交聯(lián)的可水溶脹的茚馬來酸酐聚合物；分子量為80,000至200,000的 Goodritek聚內(nèi)'烯酸；淀粉接枝共聚物；由縮合的葡萄糖單元（如二酯交聯(lián)的聚葡聚糖） 組成的AQUA-KEEPS"丙烯酸酯聚合物多糖；0. 5 %至1 % w/v水溶液下粘度為3, 〇〇〇至 60, OOOmPa的卡波姆；纖維素醚，如1 % w/w水溶液（25°C )下粘度約1，000至7, OOOmPa的 羥丙基纖維素；2% w/v水溶液下粘度為約1000以上、優(yōu)選2, 500以上、最高至25, OOOmPa 的羥丙基甲基纖維素；在20°C，10% w/v水溶液下粘度為約300至700mPa的聚乙烯吡咯烷 酮；以及它們的混合物。
[0092] 或者，藥物的釋放時(shí)間可通過崩解延滯時(shí)間來控制，所述崩解延滯時(shí)間取決于不 溶于水聚合物膜（如乙基纖維素，EC)的耐受性和厚度之間的平衡，所述不溶于水聚合物膜 包含在主體底部的預(yù)定的微孔，以及一定量的可溶脹的輔料，如低級取代的羥丙基纖維素 (L-HPC)和乙醇酸鈉?？诜o藥后，胃腸液滲透通過微孔，造成可溶脹的輔料的溶脹，這樣產(chǎn) 生使膠囊部分崩解的內(nèi)部壓力，所述膠囊部分包含含有可溶脹的材料的第一膠囊體、含有 藥物的第二膠囊體和附著在第一膠囊體上的外蓋。
[0093] 腸溶層可進(jìn)一步包含抗粘劑，如滑石或甘油單硬脂酸酯和/或增塑劑。腸溶層可 進(jìn)一步包含一種或多種增塑劑，所述增塑劑包括但不僅限于，檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰基 三乙酯、檸檬酸乙?；□?、聚乙二醇乙?；视鸵货ァ⒏视?、三醋酸甘油酯、丙二醇、鄰 苯二甲酸酯（如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯）、二氧化鈦、氧化鐵、蓖麻油、山梨 醇和癸二酸二丁酯。
[0094] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，延遲釋放制劑采用了透水但不溶的薄膜包衣以封裝活性成 分，以及滲透劑。隨著水從腸道通過薄膜慢慢擴(kuò)散進(jìn)入核，所述核溶脹直到膜破裂，從而釋 放活性成分?？梢哉{(diào)整膜包衣，以獲得不同速率的水滲透或釋放時(shí)間。
[0095] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，延遲釋放制劑采用了不透水的片狀包衣，藉此，水通過包衣 中的控制孔進(jìn)入，直到核突然破裂。當(dāng)片劑突然破裂時(shí)，藥物內(nèi)容物立即釋放，或者經(jīng)過較 長的時(shí)間釋放?？尚薷倪@些和其他技術(shù)，以在藥物開始釋放前允許形成預(yù)定的遲滯期。
[0096] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，活性劑以制劑形式被遞送，從而提供延遲釋放和延長釋放 (延遲-持續(xù)）。術(shù)語"延遲-延長-釋放"在此參照以下使用：在施用后的一個(gè)預(yù)定的時(shí) 間或者遲滯期，提供活性劑的脈沖式釋放的藥物制劑，然后是活性劑的延長釋放。
[0097] 在一些實(shí)施方式中，立即釋放、延長釋放、延遲釋放或延遲-延長釋放制劑包括活 性核，所述活性核由一種或多種惰性粒子組成，各自以其表面上包被有藥物（例如，以含藥 物的成膜組合物的形式（使用例如流化床技術(shù)或本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的其他方法））的 珠、丸劑、藥丸、顆粒粒子、微膠囊、微球、微顆粒、納米膠囊或納米球的形式。所述惰性粒子 可以是不同大小的，只要其足夠大而保持不易溶解。或者，所述活性核可以通過含有藥物成 分的聚合物組合物的造粒和碾磨和/或通過擠出和滾圓來制備。
[0098] 在核中的藥物量將取決于所需要的劑量，且通常從約5至90wt%變化。通常，基于 包衣粒子的重量，根據(jù)所需的延滯時(shí)間和釋放曲線的類型和/或所選擇的聚合物和包衣溶 齊U，在活性核上的聚合物包衣將為約1至50%。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠選擇合適量的在 核上包被或引入核以實(shí)現(xiàn)所需的劑量的藥物。在一個(gè)實(shí)施方式中，無活性的核可以是糖球 或緩沖晶體或封裝緩沖晶體，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、富馬酸、酒石酸等，它們改變藥物的微環(huán) 境以促進(jìn)其釋放。
[0099] 在一些實(shí)施方式中，例如，延遲釋放或延遲-延長釋放組合物是通過以不溶于水 的聚合物和腸溶聚合物的混合物包被水溶性/可分散的含藥顆粒（如珠）而形成，其中，不 溶于水的聚合物和腸溶聚合物可以4:1至1:1的重量比存在，且基于包被的珠的總重量， 包衣的總重量為10至60wt%。藥物分層的珠可非必須地包括控制內(nèi)溶出率的乙基纖維素 膜。優(yōu)化外層的組合物，以及聚合物膜的內(nèi)層和外層的單獨(dú)的重量，以對于給定的活性實(shí)現(xiàn) 理想的晝夜節(jié)律釋放曲線，這基于體外/體內(nèi)的相關(guān)性而預(yù)計(jì)得到。
[0100] 在另一些實(shí)施方式中，所述制劑可包含含有立即釋放的藥物的顆粒（沒有控制溶 出速率的聚合物膜）以及延遲-延長釋放的珠（其顯示出，例如在口服施藥以后2至4小 時(shí)的延滯時(shí)間）的混合物，從而提供雙脈沖釋放曲線。
[0101] 在一些實(shí)施方式中，活性核由一種或多種控制溶出速率的聚合物的層包被，從而 獲得理想的釋放曲線（有或沒有延滯時(shí)間）。內(nèi)層膜可以在吸取水或體液進(jìn)入核后在很大 程度上控制藥物釋放速率，而外層膜可以提供所需的延滯時(shí)間（在吸取水或體液進(jìn)入核后 沒有或很少的藥物釋放的時(shí)期）。內(nèi)層膜可包括不溶于水的聚合物，或不溶于水的聚合物和 水溶性聚合物的混合物。
[0102] 如上所述，在很大程度上控制延滯時(shí)間最長達(dá)6小時(shí)的適合于外膜的聚合物包括 腸溶聚合物，以及10至50wt %的不溶于水的聚合物。不溶于水的聚合物與腸溶聚合物的比 可從4:1至1:2變化，優(yōu)選所述聚合物以約1:1的比例存在。通常使用的不溶于水的聚合 物為乙基纖維素。
[0103] 不溶于水的聚合物的例子包括乙基纖維素、聚醋酸乙烯酯（來自BASF的 Kollicoat SR#0D)、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、具有季銨基團(tuán)的丙 烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物（如EudragidE、RS和RS30D、RL或RL30D等）。水溶性聚 合物的例子包括低分子量的HPMC ;HPC ;甲基纖維素；聚乙二醇（分子量>3000的PEG)，根據(jù) 在水和溶劑中的活性溶解度，或者基于所使用的包被制劑的乳液懸浮液，其范圍從lwt%高 至10wt%。不溶于水的聚合物與水溶性聚合物的比可通常從95:5至60:40,優(yōu)選從80:20 至65:35變化。
[0104] 在一些實(shí)施方式中，使用AMBERLITE? IRP69樹脂作為延長釋放的載體。 AMBERLITE? IRP69是一種不溶的強(qiáng)酸性鈉型陽離子交換樹脂，其適合作為陽離子（堿性） 物質(zhì)的載體。在其他實(shí)施方式中，使用DUOLITE? AP143/1093樹脂作為延長釋放的載體。 DUOLITE? AP143/1093是一種不溶的強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，其適合作為陰離子（酸性）物 質(zhì)的載體。
[0105] 當(dāng)作為藥物載體使用時(shí)，AMBERLITEIRP69或/和DUOLITE? AP143/1093樹脂提供 了向不溶性聚合物基質(zhì)上粘合藥劑的方法。通過形成樹脂-藥物復(fù)合物（藥物樹脂酸鹽 (酯））實(shí)現(xiàn)延長釋放。隨著藥物與高電解質(zhì)濃度達(dá)到平衡，藥物在體內(nèi)從樹脂中釋放，這是 典型的胃腸道藥物釋放。由于與陽離子交換系統(tǒng)的芳香結(jié)構(gòu)的疏水相互作用，通常，更多的 疏水性藥物會以較低的速率從樹脂中洗脫。
[0106] 在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物被配制成口服施用?？诜┬桶?，例如，片 齊IJ、膠囊、錠劑，并且也可以包括多個(gè)可被膠囊封裝或者不被膠囊封裝顆粒、珠、粉末或丸 齊IJ。片劑和膠囊代表最方便的口服劑型，在此情況下使用固體的藥物載體。
[0107] 在延遲釋放制劑中，可以向丸劑、片劑或膠囊應(yīng)用一個(gè)或多個(gè)隔離包衣，以助于減 緩藥物在腸道中的溶解和相伴釋放。通常情況下，隔離包衣包含一種或多種聚合物，在藥物 組合物或活性核周圍，包圍、圍繞或形成層或膜。
[0108] 在一些實(shí)施方式中，在制劑中活性劑被遞送，從而在施用后的預(yù)定的時(shí)間提供延 遲釋放。延遲可能高達(dá)約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約1小時(shí)、約2小時(shí)、約3小時(shí)、 約4小時(shí)、約5小時(shí)、約6小時(shí)或更長的時(shí)間。
[0109] 不同的包衣技術(shù)可應(yīng)用于含有活性劑的顆粒、珠、粉末或丸劑、片劑、膠囊或其結(jié) 合，以產(chǎn)生不同的和區(qū)別的釋放曲線。在一些實(shí)施方式中，藥物組合物是以包含單包衣層的 片劑或膠囊的形式。在另一些實(shí)施方式中，藥物組合物是以包含多包衣層的片劑或膠囊的 形式。
[0110] 在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含多種選自鎮(zhèn)痛劑、抗毒蕈堿劑、抗利尿 齊IJ、解痙劑和唑吡坦的活性成分?？苟巨A劑的例子包括，但不限于：奧昔布寧、索非那新、 達(dá)非那新和阿托品?？估騽┑睦影?，但不限于，抗利尿激素（ADH)、血管緊張素II、 醛固酮、血管加壓素、血管加壓素類似物（例如，去氨加壓素精氨加壓素、賴氨加壓素、苯 賴加壓素、鳥氨加壓素、特利加壓素）；血管加壓素受體激動劑、心房利鈉肽（ANP)和C型 利鈉肽（CNP)受體（即，NPR1、NPR2、NPR3)拮抗劑（例如，HS-142-1、靛紅、[Asu7,23,] b_ANP-(7-28)]、安南?。╝nantin)、來自天藍(lán)色鏈霉菌（Streptomycescoerulescens)的環(huán) 肽，以及3G12單克隆抗體）；促生長素抑制素2型受體拮抗劑（如，促生長素抑制素），及其 藥學(xué)上可接受的衍生物、類似物、鹽、水合物和溶劑合物。解痙劑的例子包括，但不限于，卡 立普多、苯（并）二氮卓類、巴氯芬、環(huán)苯扎珠、美他沙酮、美索巴莫、可樂定、可樂定類似物 和丹曲洛林。在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑。在其它一些實(shí) 施方式中，所述藥物組合物包含：（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑，和（2) -種或多種選自抗毒蕈堿 齊U、抗利尿劑和解痙劑的其他活性成分。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一 種或多種鎮(zhèn)痛劑和（2) -種或多種抗毒蕈堿劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包 含（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑和（2) -種或多種抗利尿劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合 物包含（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑和（2) -種或多種解痙劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物 組合物包含（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑和（2)唑吡坦。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物 包含⑴一種或兩種鎮(zhèn)痛劑，⑵一種或兩種抗毒蕈堿劑，和⑶一種或兩種抗利尿劑。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮(zhèn)痛劑，（2) -種或多種解痙劑， 和（3) -種或多種抗利尿劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種 鎮(zhèn)痛劑，（2) -種或多種抗利尿劑，和（3)唑吡坦。
[0111] 在一個(gè)實(shí)施方式中，多數(shù)活性成分被配制成立即釋放。在另外一些實(shí)施方式中，多 數(shù)活性成分被配制成延長釋放。在另外一些實(shí)施方式中，多數(shù)活性成分被配制成立即釋放 和延長釋放（例如，每個(gè)活性成分的第一部分被配制成立即釋放，而每個(gè)活性成分的第二 部分被配制成延長釋放）。在又一個(gè)實(shí)施方式中，多數(shù)活性成分中的一些被配制成立即釋 放，而多數(shù)活性成分中的一些被配制成延長釋放（例如，活性成分A，B，C被配制成立即釋 放，而活性成分C和D被配制成延長釋放）。在另外的一些實(shí)施方式中，立即釋放組分和/ 或延長釋放組分被進(jìn)一步包被上延遲釋放包衣（如腸溶包衣）。
[0112] 在某些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含立即釋放組分和延長釋放組分。該立即 釋放組分可包含一種或多種選自鎮(zhèn)痛劑、抗毒蕈堿劑、抗利尿劑和解痙劑的活性成分。該延 長釋放組分可包含一種或多種選自鎮(zhèn)痛劑、抗毒蕈堿劑、抗利尿劑和解痙劑的活性成分。在 一些實(shí)施方式中，該立即釋放組分和延長釋放組分恰好具有相同的活性成分。在另外一些 實(shí)施方式中，該立即釋放組分和延長釋放組分具有不同的活性成分。在另外一些實(shí)施方式 中，該立即釋放組分和延長釋放組分具有一種或多種共同的活性成分。在一些實(shí)施方式中， 立即釋放組分和/或延長釋放組分被進(jìn)一步包被上延遲釋放包衣（如腸溶包衣）。
[0113] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種被配制成在大約相同的時(shí) 間立即釋放的活性成分（例如，兩種或更多種的鎮(zhèn)痛劑，或者一種或多種的鎮(zhèn)痛劑和一種 或多種抗毒蕈堿劑或抗利尿劑或解痙劑或唑吡坦的混合物）。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥 物組合物包含兩種或更多種被配制成在大約相同的時(shí)間延長釋放的活性成分。在另一個(gè)實(shí) 施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種活性成分，該活性成分被配制成兩種延長釋 放組分，各延長釋放組分提供不同的延長釋放曲線。例如，第一延長釋放組分在第一釋放速 率下釋放第一活性成分，而第二延長釋放組分在第二釋放速率下釋放第二活性成分。在另 一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種均被配制成延遲釋放的活性成分。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種被配制成延遲釋放的活性成分。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種被配制成兩種延遲釋放組分的活性 成分，各延遲釋放組分提供不同的延遲釋放曲線。例如，第一延遲釋放組分在第一時(shí)間點(diǎn)釋 放第一活性成分，而第二延遲釋放組分在第二時(shí)間點(diǎn)釋放第二活性成分。在另一個(gè)實(shí)施方 式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種活性成分，其中的一種或多種被配制成立即釋放， 而其余的被配制成延長釋放。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種活 性成分，其中一部分被配制成立即釋放，而剩余部分被配制成延長釋放。
[0114] 在其它一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含被配制成立即釋放的兩種活性成分 (例如，兩種鎮(zhèn)痛劑，或一種鎮(zhèn)痛劑和一種抗毒蕈堿劑或抗利尿劑或解痙劑或唑吡坦的混合 物），和（2)被配制成延長釋放的兩種活性成分（例如，兩種鎮(zhèn)痛劑，或一種鎮(zhèn)痛劑和一種抗 毒蕈堿劑或抗利尿劑或解痙劑或唑吡坦的混合物）。在其它一些實(shí)施方式中，所述藥物組合 物包含被配制成立即釋放的三種活性成分，和（2)被配制成延長釋放的三種活性成分。在 其它一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含被配制成立即釋放的四種活性成分，和（2)被 配制成延長釋放的四種活性成分。在這些實(shí)施方式中，在立即釋放組分中的活性成分可以 與在延長釋放組分中的活性成分相同或不同。在其它一些實(shí)施方式中，所述立即釋放組分 和/或所述延長釋放組分可以進(jìn)一步被延遲釋放包衣（例如腸溶包衣）包被。
[0115] 在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑；和一種抗利尿劑， 其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延遲釋放，以及其中，所述抗利尿劑被配制成立即釋 放。在其它一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含選自抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、解痙 齊_唑吡坦的附加劑，其中，所述附加劑被配制成延遲釋放。在一些實(shí)施方式中，所述延遲 釋放制劑延遲所述活性成分（例如，鎮(zhèn)痛劑、抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、解痙劑和/或唑吡坦） 的釋放達(dá)1、2、3、4或5小時(shí)。
[0116] 在此術(shù)語"立即釋放"參照不含有溶解速率控制材料的藥物制劑。施用立即釋放制 劑之后，活性試劑的釋放沒有延遲。立即釋放包衣可以包含施用后立即溶解的合適材料，從 而釋放所述藥物成分。示例性的立即釋放包衣材料包括明膠、聚乙烯醇聚乙二醇（PVA-PEG) 共聚物（例如，KOL.LICOAT K )和本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的各種其它材料。
[0117] 立即釋放組合物可包含在單一單位劑量中施用的給定活性劑的總劑量的100%。 或者，可以包含一種立即釋放組分作為組合釋放曲線制劑中的組分，其中所述組合釋放制 劑可以提供將通過藥物制劑遞送的所述活性劑的總劑量的約1%至約60%，例如所述立即 釋放組分可以提供將通過制劑遞送的所述活性劑的總劑量的約5%至約60%、約10%至約 60%、約10%至約50%、約10%至約40%、約10%至約30%、約10%至約20%、約20%至 約60%、約20%至約50%、約20%至約30%、約30%至約60%、約30%至約50%、約40% 至約60%、約40%至約50%、約45%至約60%或約45%至約50%。在另外一些實(shí)施方式 中，立即釋放組分提供將要通過制劑遞送的活性劑的總劑量的約2、4、5、10、15、20、25、30、 35、40、45、50、55 或 60%。
[0118] 在一些實(shí)施方式中，立即釋放或延遲釋放制劑包括活性核，所述活性核由一種或 多種惰性粒子組成，所述惰性粒子各自以其表面上包被有藥物（例如，以含藥物的成膜組 合物的形式（使用例如流化床技術(shù)或本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的其他方法））的珠、丸劑、藥 丸、顆粒粒子、微膠囊、微球、微顆粒、納米膠囊或納米球的形式。所述惰性粒子可以是不同 大小的，只要其足夠大而保持不易溶解即可。或者，所述活性核可以通過含有藥物成分的聚 合物組合物的造粒和碾磨和/或通過擠出和滾圓來制備。
[0119] 在所述核中的藥物量將取決于所需要的劑量，且通常從約5至90wt%變化。通常， 基于包衣粒子的重量，根據(jù)所需的延滯時(shí)間和釋放曲線的類型和/或所選擇的聚合物和包 衣溶劑，在活性核上的聚合物包衣將為約1至50%。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠選擇合適量 的在核上包被或引入核的藥物以實(shí)現(xiàn)所需的劑量。在一個(gè)實(shí)施方式中，無活性的核可以是 糖球或緩沖晶體或封裝緩沖晶體，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、富馬酸、酒石酸等，它們改變藥物的 微環(huán)境以促進(jìn)其釋放。
[0120] 在一些實(shí)施方式中，延遲釋放制劑是通過以不溶于水的聚合物和腸溶聚合物的混 合物包被水溶性/可分散的含藥物的顆粒（如珠）而形成，其中，不溶于水的聚合物和腸溶 聚合物可以4 : 1至I : 1的重量比存在，且基于包被的珠的總重量，包衣的總重量為10至 60wt%。藥物分層的珠可非必須地包括控制內(nèi)溶出率的乙基纖維素膜。優(yōu)化外層的組合物， 以及聚合物膜的內(nèi)層和外層的單獨(dú)的重量，以對于給定的活性實(shí)現(xiàn)理想的晝夜節(jié)律釋放曲 線，這基于體外/體內(nèi)的相關(guān)性而預(yù)計(jì)得到。
[0121] 在另一些實(shí)施方式中，所述制劑包含含有立即釋放藥物的顆粒（沒有控制溶出速 率的聚合物膜）和延遲釋放的珠（其顯示出，例如在口服施藥以后2至4小時(shí)的延滯時(shí)間） 的混合物，從而提供雙脈沖釋放曲線。在另一些實(shí)施方式中，所述制劑包括兩種類型的延遲 釋放珠的混合物：顯示出1至3小時(shí)延滯時(shí)間的第一種類型和顯示出4至6小時(shí)延滯時(shí)間 的第二種類型。
[0122] 優(yōu)選地，制劑被設(shè)計(jì)為具有這樣的釋放曲線：能夠限制其對安靜睡眠的干擾，其 中，所述制劑在個(gè)體通常被排尿沖動喚醒時(shí)釋放藥物。例如，考慮到通常在晚上11點(diǎn)開始 睡眠且通常在凌晨12: 30、凌晨3:00和清晨6:00被喚醒排尿的個(gè)體。延遲的延長釋放載體 能夠在晚上10點(diǎn)服用，并在凌晨12點(diǎn)開始遞送藥物并在5-8小時(shí)的時(shí)段內(nèi)逐漸地釋放藥 物，藉此推遲或消除排尿需求。
[0123] 在另外一些實(shí)施方式中，制劑被設(shè)計(jì)為具有這樣的釋放曲線：使得藥物的一部分 (例如，20-60% )在施用后立即或2小時(shí)之內(nèi)釋放，剩余部分在延長的時(shí)段內(nèi)釋放。所述藥 物組合物可以日常施用或根據(jù)需要施用。在某些實(shí)施方式中，所述藥物組合物被睡前施用 于受試者。在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物在睡前立即施用。在一些實(shí)施方式中，所述 藥物組合物在睡前大約兩小時(shí)之內(nèi)，優(yōu)選睡前大約一小時(shí)之內(nèi)施用。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 所述藥物組合物在睡前大約兩小時(shí)施用。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述藥物組合物在 睡前至少兩小時(shí)施用。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物在睡前大約一小時(shí)施用。在 一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述藥物組合物在睡前至少一小時(shí)施用。在一個(gè)更進(jìn)一步的實(shí) 施方式中，所述藥物組合物在睡前少于一小時(shí)施用。在另一個(gè)更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述 藥物組合物在睡前立即施用。優(yōu)選地，所述藥物組合物口服施用。
[0124] 在立即釋放組分或延長釋放組分中的活性劑的合適的劑量（"治療有效量")，將取 決于例如病情的嚴(yán)重程度和進(jìn)程，施藥方式、特別制劑的生物利用度、病人的年齡和體重、 病人的臨床病史和對活性劑的反應(yīng)、醫(yī)囑，等等。
[0125] 通常建議，無論一次或多次施用，立即釋放組分、延長釋放組分或延遲-延長-釋 放組分中的活性劑的治療有效量在約100 U g/kg體重/日至約100mg/kg體重/日的范圍 內(nèi)施用。在一些實(shí)施方式中，以單劑或多劑每日施用的各活性劑的范圍在約IOOu g/kg體 重/日至約50mg/kg體重/日、100 y g/kg體重/日至約10mg/kg體重/日、100 y g/kg體 重/日至約lmg/kg體重/日、100 ii g/kg體重/日至約10mg/kg體重/日、500 ii g/kg體重 /日至約l〇〇mg/kg體重/日、500 ii g/kg體重/日至約50mg/kg體重/日、500 ii g/kg體重 /日至約5mg/kg體重/日、lmg/kg體重/日至約100mg/kg體重/日、lmg/kg體重/日至約 50mg/kg體重/日、lmg/kg體重/日至約10mg/kg體重/日、5mg/kg體重/日至約IOOmg/ kg體重/日、5mg/kg體重/日至約50mg/kg體重/日、10mg/kg體重/日至約100mg/kg體 重/日和10mg/kg體重/日至約50mg/kg體重/日。
[0126] 此處所述的活性劑可被包含在日常單劑或多劑口服施用的立即釋放組分或延長 釋放組分、延遲-延長釋放組分或其聯(lián)合中，該單劑或多劑的范圍在Img至2000mg, 5mg 至 2000mg, IOmg 至 2000mg, 50mg 至 2000mg, IOOmg 至 2000mg, 200mg 至 2000mg, 500mg 至 2000mg, 5mg 至 1800mg, IOmg 至 1600mg, 50mg 至 1600mg, IOOmg 至 1500mg, 150mg 至 1200mg, 200mg 至 IOOOmg, 300mg 至 800mg, 325mg 至 500mg, Img 至 IOOOmg, Img 至 500mg, Img 至 200mg, 5mg 至 IOOOmg, 5mg 至 500mg, 5mg 至 200mg, IOmg 至 IOOOmg, IOmg 至 500mg, IOmg 至 200mg, 50mg 至 IOOOmg, 50mg 至 500mg, 50mg 至 200mg, 250mg 至 IOOOmg, 250mg 至 500mg, 500mg至IOOOmg, 500mg至2000mg。正如所料，所述劑量將取決于患者的病情、尺寸、 年齡和病情。
[0127] 在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含單一鎮(zhèn)痛劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述單 一鎮(zhèn)痛劑是阿司匹林。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是布洛芬。在另一個(gè)實(shí)施方 式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是萘普生或萘普生鈉。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是吲哚 美辛。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是萘丁美酮。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述單一 鎮(zhèn)痛劑是對乙酰氨基酚。
[0128] 在一些實(shí)施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑以每日Img至2000mg, 5mg至2000mg, 20mg 至 2000mg, 5mg 至 IOOOmg, 20mg 至 IOOOmg, 50mg 至 500mg, IOOmg 至 500mg, 250mg 至 500mg, 250mg至IOOOmg或500mg至IOOOmg的劑量給予。在某些實(shí)施方式中，所述藥物組 合物包含作為單一鎮(zhèn)痛劑的乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮或 對乙酰氨基酚，并且所述鎮(zhèn)痛劑以5mg至2000mg, 20mg至2000mg, 5mg至IOOOmg, 20mg至 IOOOmg, 50mg 至 500mg, IOOmg 至 500mg, 250mg 至 500mg, 250mg 至 IOOOmg 或 500mg 至 IOOOmg 的每日劑量范圍口服施用。在一些實(shí)施方式中，以Img至2000mg, 5mg至2000mg, 20mg 至 2000mg, 5mg 至 IOOOmg, 20mg 至 IOOOmg, 50mg 至 500mg, IOOmg 至 500mg, 250mg 至 500mg, 250mg至IOOOmg或500mg至IOOOmg的每日劑量給予第二鎮(zhèn)痛劑。
[0129] 在另一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含一對鎮(zhèn)痛劑。這種配對的鎮(zhèn)痛劑的例 子包括，但不限于，乙酰水楊酸和布洛芬、乙酰水楊酸和萘普生鈉、乙酰水楊酸和萘丁美酮、 乙酰水楊酸和對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸和吲哚美辛、布洛芬和萘普生鈉、布洛芬和萘丁美 酮、布洛芬和對乙酰氨基酚、布洛芬和吲哚美辛、萘普生、萘普生鈉和萘丁美酮、萘普生鈉和 對乙酰氨基酚、萘普生鈉和吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚、萘丁美酮和吲哚美辛、以 及對乙酰氨基酚和吲哚美辛。所述配對的鎮(zhèn)痛劑以0.1 : 1至10 : l、〇. 2 : 1至5 : 1 或0? 3 : 1至3 : 1的重量比混合，組合劑量范圍在5mg至2000mg，20mg至2000mg，IOOmg 至 2000mg, 200mg 至 2000mg, 500mg 至 2000mg, 5mg 至 1500mg, 20mg 至 1500mg, IOOmg 至 1500mg, 200mg 至 1500mg, 500mg 至 1500mg, 5mg 至 IOOOmg, 20mg 至 IOOOmg, IOOmg 至 IOOOmg, 250mg 至 500mg, 250mg 至 IOOOmg, 250mg 至 1500mg, 500mg 至 IOOOmg, 500mg 至 1500mg, IOOOmg至1500mg,和IOOOmg至2000mg。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述配對的鎮(zhèn)痛劑以 I : 1的重量比混合。
[0130] 在另一些實(shí)施方式中，本申請的所述藥物組合物進(jìn)一步包含一種或多種抗毒蕈 堿劑。所述抗毒蕈堿劑的例子包括，但不限于奧昔布寧、索非那新、達(dá)非那新、非索羅定、 托特羅定、曲司氯銨和阿托品?？苟巨A劑的日常劑量范圍在〇. Olmg至lOOmg，0. Img至 IOOmg, Img 至 IOOmg, IOmg 至 IOOmg, 0? Olmg 至 25mg, 0? Img 至 25mg, Img 至 25mg, IOmg 至 25mg, 0? Olmg 至 IOmg, 0? Img 至 IOmg, Img 至 IOmg, IOmg 至 IOmg 和 IOmg 至 25mg。
[0131] 在某些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含選自乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、萘普 生鈉、萘丁美酮、對乙酰氨基酚和吲哚美辛的鎮(zhèn)痛劑，以及選自奧昔布寧、索非那新、達(dá)非那 新和阿托品的抗毒蕈堿劑。
[0132] 本申請的另一方面涉及一種通過向有此需要的人施用以立即釋放制劑配制的藥 物組合物從而緩解尿頻的方法。所述藥物組合物包含多種鎮(zhèn)痛劑和/或抗毒蕈堿劑。
[0133] 在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種鎮(zhèn)痛劑。在其它一些實(shí)施 方式中，所述藥物組合物包含一種或多種的鎮(zhèn)痛劑和一種或多種的抗毒蕈堿劑。所述藥物 組合物可被配制成片劑、膠囊劑、錠劑、粉劑、顆粒、液體、凝膠或乳液的形式。所述液體、凝 膠或乳液可由受試者以直接形式或者包含在膠囊中的形式攝入。
[0134] 在一些實(shí)施方式中，所述鎮(zhèn)痛劑選自以下物質(zhì)：水楊酸鹽、阿司匹林、水楊酸、水 楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦、柳氮磺吡啶、對氨基苯酚的衍生物、乙酰苯胺、對 乙酰氨基酚、非那西汀、滅酸酯、甲滅酸、甲氯滅酸酯、甲氯滅酸鈉、雜芳基乙酸衍生物、托美 丁、酮咯酸、雙氯芬酸、丙酸衍生物、布洛芬、萘普生鈉、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、氟比洛 芬、奧沙普秦；烯醇酸、昔康（苯并噻嗪類）衍生物、吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、安吡昔 康、屈噁昔康、匹伏昔康、吡唑酮衍生物、保泰松、羥布宗、安替比林、氨基比林、安乃近、考昔 類藥物、塞來考昔、羅非考昔、萘丁美酮、阿扎丙宗、尼美舒利、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、 雙氟尼酸和異丁基苯基丙酸。所述抗毒蕈堿劑選自奧昔布寧、索非那新、達(dá)非那新和阿托 品。
[0135] 在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含單一鎮(zhèn)痛劑和單一抗毒蕈堿劑。在一個(gè) 實(shí)施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是阿司匹林。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是布洛 芬。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是萘普生或萘普生鈉。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所 述單一鎮(zhèn)痛劑是吲哚美辛。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是萘丁美酮。在另一個(gè) 實(shí)施方式中，所述單一鎮(zhèn)痛劑是對乙酰氨基酚。所述鎮(zhèn)痛劑和抗毒蕈堿劑可以以上述范圍 內(nèi)的劑量給藥。
[0136] 在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種單獨(dú)或聯(lián)合的用量為 50-2000mg, 50-1500mg, 50-1200mg, 50-1000mg, 50-800mg, 50-600mg, 50-500mg, 50-400mg, 5 0_300mg，50_250mg，50_200mg，50_150mg，50_100mg，100_2000mg，100_1500mg，100_1200mg， 100-1000mg，100_800mg，100_600mg，100_400mg，100_250mg，250_2000mg，250_1500mg，250-1200mg，250_1000mg，250_800mg，250_600mg，250_400mg，400_2000mg，400_1500mg，400-120 Omg，400-1000mg，400-800mg，400-600mg，600-2000mg，600-1500mg，600-1200mg，600-1000m g，600_800mg，800_2000mg，800_1500mg，800_1200mg，800_1000mg，1000_2000mg，1000-1500 mg，1000-1200mg，1200-2000mg，1200-1500mg 或 1500-2000mg 的鎮(zhèn)痛劑，其中，所述組合物 被配制成具有一種釋放曲線的延長釋放，在該釋放曲線中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑在5-24 小時(shí)、5-8、8-16小時(shí)或16-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù)釋放。
[0137] 在一些實(shí)施方式中，所述組合物被配制成具有一種釋放曲線的延長釋放，在該釋 放曲線中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑的至少90%在5-24小時(shí)、5-8、8-16小時(shí)或16-24小時(shí)的 時(shí)段內(nèi)被連續(xù)釋放。
[0138] 在一些實(shí)施方式中，所述組合物被配制成具有一種釋放曲線的延長釋放，在該釋 放曲線中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑在5、6、7、8、10、12、14、16、18、20、22或24小時(shí)的時(shí)段內(nèi) 被連續(xù)釋放。在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含抗毒蕈堿劑、抗利尿劑或解痙 劑。
[0139] 在另外一些實(shí)施方式中，所述組合物被配制成具有一種釋放曲線的延長釋放，在 該釋放曲線中，所述鎮(zhèn)痛劑在5-24小時(shí)、5-8、8-16小時(shí)或16-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)以穩(wěn)定的速 率釋放。在另外一些實(shí)施方式中，所述組合物被配制成具有釋放曲線的延長釋放，在該釋放 曲線中，所述鎮(zhèn)痛劑在5、6、7、8、10、12、14、16、18、20、22或24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)以穩(wěn)定的速率 釋放。此處使用的"在一個(gè)時(shí)段以穩(wěn)定的速率"定義為一種釋放曲線，在該釋放曲線中，在 給定時(shí)段的任意點(diǎn)的釋放速率在該給定時(shí)段的平均釋放速率的30 % -300 %內(nèi)。例如，如果 80mg阿司匹林在8小時(shí)時(shí)段內(nèi)以穩(wěn)定的速率釋放，該時(shí)段內(nèi)的平均釋放速率為10mg/hr，那 么在這個(gè)階段任意時(shí)間的實(shí)際釋放速率為在3mg/hr到30mg/hr的范圍內(nèi)（即，在8小時(shí)時(shí) 段之內(nèi)在lOmg/hr平均釋放速率的30% -300%內(nèi)）。在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物 進(jìn)一步包含抗毒蕈堿劑、抗利尿劑或解痙劑。
[0140] 在一些實(shí)施方式中，所述鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、萘普生、吲哚美 辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚。所述藥物組合物被配制成提供鎮(zhèn)痛劑的小量穩(wěn)定釋放，從而 維持血液中有效藥物濃度，使得相比于立即釋放制劑，單劑用藥中的藥物總量就減少了。
[0141] 在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含50-250mg，250-400mg或400-600mg的 被配制成具有一種釋放曲線的延長釋放的鎮(zhèn)痛劑，在該釋放曲線中，鎮(zhèn)痛劑的至少90 %在 5-24、5-8、8-16或16-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。
[0142] 在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含50_250mg的被配制成具有一 種釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，至少90%的對乙酰氨基酚在 5-24、5-8、8-16或16-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。
[0143] 在另外一個(gè)特定的實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含250_400mg的被配制成具有 一種釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，90%的對乙酰氨基酚在5-24、 5-8、8-16或16-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。
[0144] 在另外一個(gè)特定的實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含400_600mg的被配制成具有 一種釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，90%的對乙酰氨基酚在5-24、 5-8、8-16或16-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。
[0145] 在另外一個(gè)特定的實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含600_800mg的被配制成具有 一種釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，90%的對乙酰氨基酚在5-24、 5-8、8-16或16-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。
[0146] 在另外一個(gè)特定的實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含800_1000mg的被配制成具 有一種釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，至少90%的對乙酰氨基酚 在5-24、5-8、8-16或16-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。
[0147] 在另外的一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種單獨(dú)或聯(lián)合的用量為 50-2000mg, 50-1500mg, 50-1200mg, 50-1000mg, 50-800mg, 50-600mg, 50-500mg, 50-400mg, 5 0_300mg，50_250mg，50_200mg，100_2000mg，100_1500mg，100_1200mg，100-1000mg，100-800 mg，100_600mg，100_500mg，100_400mg，100_300mg，100_200mg，200_2000mg，200_1500mg，20 0_1200mg，200_1000mg，200_800mg，200_600mg，200_400mg，400_2000mg，400_1500mg，400-1 200mg，400_1000mg，400_800mg，400_600mg，600_2000mg，600_1500mg，600_1200mg，600-100 Omg，600_800mg，800_2000mg，800_1500mg，800_1200mg，800_1000mg，1000_2000mg，1000-15 OOmg, 1000-1200mg, 1200-2000mg, 1200-1500mg 或 1500-2000mg 的鎮(zhèn)痛劑，其中，所述鎮(zhèn)痛 劑被配制成以一種兩段釋放曲線為特點(diǎn)的延長釋放，在該釋放曲線中，鎮(zhèn)痛劑的20-60%在 施用2小時(shí)內(nèi)釋放，而剩余部分在5-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。在另外 的一個(gè)實(shí)施方式中，所述鎮(zhèn)痛劑被配制成具有一種兩段釋放曲線的延長釋放，在該釋放曲 線中，鎮(zhèn)痛劑的20%、30%、40%、50%或60%在施用2小時(shí)內(nèi)釋放，而剩余部分在5-8、8-16 或16-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述鎮(zhèn)痛劑選自 阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚。在另外的一個(gè) 實(shí)施方式中，所述鎮(zhèn)痛劑為對乙酰氨基酚。在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含 抗毒蕈堿劑、抗利尿劑、解痙劑或唑吡坦。
[0148] 在另外的一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含50_400mg的被配制成具有一種 兩段釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，對乙酰氨基酚的20%、30%、 40%、50%或60%在施用2小時(shí)內(nèi)釋放，而剩余部分在5-24、5-8、8-16或16-24小時(shí)的時(shí)段 內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。
[0149] 在另外的一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含100_300mg的被配制成具有一種 兩段釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，對乙酰氨基酚的20%、30%、 40%、50%或60%在施用2小時(shí)內(nèi)釋放，而剩余部分在5-24、5-8、8-16或16-24小時(shí)的時(shí)段 內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。
[0150] 在另外的一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含400-600mg的被配制成具有一種 兩段釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，對乙酰氨基酚的20%、30%、 40%、50%或60%在施用2小時(shí)內(nèi)釋放，而剩余部分在5-24、5-8、8-16或16-24小時(shí)的時(shí)段 連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。
[0151] 在另外的一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含600-800mg的被配制成具有一種 兩段釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，對乙酰氨基酚的20%、30%、 40%、50%或60%在施用2小時(shí)內(nèi)釋放，而剩余部分在5-24、5-8、8-16或16-24小時(shí)的時(shí)段 內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。
[0152] 在另外的一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含800_1000mg的被配制成具有 一種兩段釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，對乙酰氨基酚的20%、 30%、40%、50%或60%在施用2小時(shí)內(nèi)釋放，而剩余部分在5-24、5-8、8-16或16-24小時(shí) 的時(shí)段連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。
[0153] 在另外的一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含1000_1200mg的被配制成具有 一種兩段釋放曲線的延長釋放的對乙酰氨基酚，在該釋放曲線中，對乙酰氨基酚的20%、 30%、40%、50%或60%在施用2小時(shí)內(nèi)釋放，而剩余部分在5-24、5-8、8-16或16-24小時(shí) 的時(shí)段內(nèi)連續(xù)地或以穩(wěn)定的速率釋放。
[0154] 本申請的另一個(gè)方面涉及一種通過向有此需要的人施用包含利尿劑的第一藥物 組合物，然后施用包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑的第二藥物組合物以治療夜尿癥的方法。所述第 一藥物組合物的劑量和配方設(shè)置為在施用6小時(shí)以內(nèi)具有利尿效果，并且在睡前至少8或7 小時(shí)施用。所述第二藥物組合物被配制成延長釋放或者延遲的延長釋放，并在睡前2小時(shí) 內(nèi)施用。
[0155] 利尿劑的例子包括，但不限于，酸化鹽，如CaCl2和NH4Cl ;精氨酸加壓素受體2拮 抗劑，如兩性霉素B和枸椽酸鋰；促水排泄藥，如黃花（Goldenrod)和杜松（Junipe) ;Na-H 交換劑拮抗劑，如多巴胺；碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺和多佐胺；髓袢利尿劑，如布美他 尼、依他尼酸、呋塞米和托塞米；滲壓性利尿劑，如葡萄糖和甘露醇；保鉀利尿劑，如阿米洛 利、螺旋內(nèi)酯固醇、氨苯蝶啶、烯睪丙酸鉀；噻嗪類，如芐氟噻嗪和氫氯噻嗪；以及黃嘌呤， 如咖啡因、茶堿和可可堿。
[0156] 在一些實(shí)施方式中，所述第二藥物組合物進(jìn)一步包含一種或多種抗毒蕈堿劑。在 其他的一些實(shí)施方式中，所述第二藥物組合物進(jìn)一步包含一種或多種抗利尿劑。在其他的 一些實(shí)施方式中，所述第二藥物組合物進(jìn)一步包含一種或多種解痙劑。在其他的一些實(shí)施 方式中，所述第二藥物組合物進(jìn)一步包含唑吡坦。所述第二藥物組合物可被配制成立即釋 放制劑或者延遲釋放制劑。
[0157] 本申請的另一個(gè)方面涉及一種通過向有此需要的受試者可選擇地施用兩種或更 多種鎮(zhèn)痛劑來防止發(fā)生耐藥性以緩解尿頻的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括施用針 對第一時(shí)段的第一鎮(zhèn)痛劑，然后施用針對第二時(shí)段的第二鎮(zhèn)痛劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，該 方法進(jìn)一步包括施用針對第三時(shí)段的第三鎮(zhèn)痛劑。所述第一、第二和第三鎮(zhèn)痛劑彼此不同， 且其中至少一種被配制成延長釋放或延遲的延長釋放。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述第一鎮(zhèn)痛 劑是對乙酰氨基酚，所述第二鎮(zhèn)痛劑是布洛芬且所述第三鎮(zhèn)痛劑是萘普生鈉。各個(gè)時(shí)段的 長短可以根據(jù)受試者對各個(gè)鎮(zhèn)痛劑的反應(yīng)有所不同。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)時(shí)段持續(xù)時(shí) 間從三天至三周。在另一個(gè)實(shí)施方式中，第一、第二和第三鎮(zhèn)痛劑都被配制成延長釋放或延 遲的延長釋放。
[0158] 本申請的另一個(gè)方面涉及一種包含多種活性成分和藥學(xué)上可接受的載體的藥物 組合物，其中，所述多種活性成分的至少一種被配制成延長釋放或延遲的延長釋放。在一 些實(shí)施方式中，所述多種活性成分包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑和一種或多種抗利尿劑。在另一 些實(shí)施方式中，所述多種活性成分包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑和一種或多種抗毒蕈堿劑。在另 一些實(shí)施方式中，所述多種活性成分包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑和唑批坦。在另一些實(shí)施方式 中，所述多種活性成分包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑、一種或多種抗利尿劑和一種或多種抗毒蕈 堿劑。在另一些實(shí)施方式中，所述多種活性成分包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑、唑吡坦和一種或多 種抗利尿劑或一種或多種抗毒蕈堿劑。所述抗毒蕈堿劑選自奧昔布寧、索非那新、達(dá)非那 新和阿托品。在另一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含兩種不同的選自乙酰水楊酸、布洛 芬、萘普生鈉、萘普生、萘丁美酮、對乙酰氨基酚和吲哚美辛的鎮(zhèn)痛劑。在另外一些實(shí)施方式 中，所述藥物組合物包含一種選自乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生鈉、萘丁美酮、對乙酰氨基酚 和吲哚美辛的鎮(zhèn)痛劑；以及選自奧昔布寧、索非那新、達(dá)非那新和阿托品的抗毒蕈堿劑。
[0159] 在另外一些實(shí)施方式中，本申請所述藥物組合物進(jìn)一步包含一種或多種解痙劑。 解痙劑的例子包括，但不限于，卡立普多、苯（并）二氮卓類、巴氯芬、環(huán)苯扎珠、美他沙酮、 美索巴莫、可樂定、可樂定類似物和丹曲洛林。在一些實(shí)施方式中，解痙劑以每日Img至 IOOOmg, Img 至 IOOmg, IOmg 至 IOOOmg, IOmg 至 IOOmg, 20mg 至 IOOOmg, 20mg 至 800mg, 20mg 至 500mg, 20mg 至 200mg, 50mg 至 IOOOmg, 50mg 至 800mg, 50mg 至 200mg, IOOmg 至 800mg, IOOmg 至500mg, 200mg至800mg和200mg至500mg的劑量使用。解痙劑可以單獨(dú)或與藥物組合物 中其他活性成分一起被配制成立即釋放、延長釋放、延遲_延長釋放或其組合。
[0160] 在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種選自阿司匹林、布洛芬、萘普 生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚的用量為每劑50-400mg的鎮(zhèn)痛劑，以及 一種或多種選自奧昔布寧、索非那新、達(dá)非那新和阿托品的總量為l_25mg的抗毒蕈堿劑， 其中，所述藥物組合物被配制成具有一種兩階段釋放曲線的延長釋放，在該釋放曲線中，活 性成分的20-60%在施用2小時(shí)內(nèi)被釋放，而活性成分的剩余部分在5-24小時(shí)、5-8小時(shí)、 8-16小時(shí)或16-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù)地或者保持穩(wěn)定速率地釋放。
[0161] 在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種選自阿司匹林、布洛芬、萘普 生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚的用量為每劑50_400mg的鎮(zhèn)痛劑，以及 一種或多種抗利尿劑，所述抗利尿劑選自抗利尿激素（ADH)、血管緊張素II、醛固酮、血管加 壓素、血管加壓素類似物（例如，去氨加壓素精氨加壓素、賴氨加壓素、苯賴加壓素、鳥氨加 壓素、特利加壓素）；血管加壓素受體激動劑、心房利鈉肽（ANP)和C型利鈉肽（CNP)受體 (即，NPR1、NPR2、NPR3)拮抗劑（例如，HS-142-1、靛紅、[Asu7, 23' ]b-ANP-(7-28)]、安南 ?。╝nantin)、來自天藍(lán)色鏈霉菌（Streptomyces coerulescens)的環(huán)肽，以及3G12單克隆 抗體）；促生長素抑制素2型受體拮抗劑（如，促生長素抑制素），及其藥學(xué)上可接受的衍生 物、類似物、鹽、水合物和溶劑合物，其中，所述藥物組合物被配制成具有一種兩階段釋放曲 線的延長釋放，在該釋放曲線中，活性成分的20-60%在施用2小時(shí)內(nèi)被釋放，而剩余部分 在5-24小時(shí)、5-8小時(shí)、8-16小時(shí)或16-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù)地或者保持穩(wěn)定速率地釋 放。
[0162] 在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種選自阿司匹林、布洛芬、萘普 生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨基酚的用量為每劑50_400mg的鎮(zhèn)痛劑，和一 種或多種選自卡立普多、苯（并）二氮卓類、巴氯芬、環(huán)苯扎珠、美他沙酮、美索巴莫、可樂 定、可樂定類似物和丹曲洛林的總量為50-500mg的解痙劑，其中，所述藥物組合物被配制 成具有一種兩階段釋放曲線的延長釋放，在該釋放曲線中，活性成分的20-60%在施用2小 時(shí)內(nèi)被釋放，而剩余部分在5-24小時(shí)、5-8小時(shí)、8-16小時(shí)或16-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù)地 或者保持穩(wěn)定速率地釋放。
[0163] 本發(fā)明將通過以下的非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說明。在本申請中引用的所有參考文 件、專利和公開的專利申請的內(nèi)容都通過引用方式并入本申請。
[0164] 實(shí)施例1 :棑尿沖動的抑制
[0165] 招收男女都參加的20名志愿受試者，他們各自都經(jīng)歷了過早的排尿沖動或排尿 需求，這干擾了他們足以感到充分休息的一段時(shí)間的睡眠的能力。每個(gè)受試者在就寢前以 單劑量攝入400至SOOmg的布洛芬。至少有14個(gè)受試者報(bào)告說，因?yàn)闆]有被頻繁的排尿沖 動喚醒，他們能夠更好地休息。
[0166] 有幾名受試者報(bào)告說，在夜間使用布洛芬?guī)讉€(gè)星期以后，不再能實(shí)現(xiàn)排尿沖動不 頻繁的裨益。然而，所有這些受試者都進(jìn)一步報(bào)告說，在放棄服用藥劑幾天以后，又獲得了 這樣的裨益。
[0167] 實(shí)施例2 :鎮(zhèn)痛劑、肉毒桿菌神經(jīng)毒素和抗毒薑堿劑對巨噬細(xì)朐對炎癥和非炎癥 件刺激的反應(yīng)的影響
[0168] 實(shí)駘設(shè)計(jì)
[0169] 本研究旨在確定鎮(zhèn)痛劑和抗毒蕈堿劑在控制巨噬細(xì)胞對由C0X2和前列腺素 (PGE、PGH等）介導(dǎo)的炎癥和非炎癥性刺激的反應(yīng)中的劑量和體外效力。它建立了對膀胱 細(xì)胞中炎癥和非炎癥性效應(yīng)物的基線（劑量和動力學(xué)）的反應(yīng)。簡言之，在不存在或存在 各種效應(yīng)物的情況下，使培養(yǎng)細(xì)胞暴露于鎮(zhèn)痛劑和/或抗毒蕈堿劑。
[0170] 所述效應(yīng)物包括：脂多糖（LPS)、發(fā)炎劑和Cox2誘導(dǎo)物，作為炎癥性刺激物；卡巴 膽堿或乙酰膽堿、平滑肌收縮刺激劑，作為非炎癥性刺激物；肉毒桿菌神經(jīng)毒素A，一種已 知的乙酰膽堿釋放的抑制劑，作為陽性對照；花生四烯酸（AA)，伽瑪亞麻酸（DGLA)或二十 碳五烯酸（EPA)，作為前列腺素的前體，他們是在通過環(huán)氧合酶（C0X1和C0X2)和終端前列 腺素合酶在細(xì)胞內(nèi)依次氧化AA、DGLA或EPA之后而產(chǎn)生的。
[0171] 所述鎮(zhèn)痛劑包括：水楊酸鹽，如阿司匹林、異丁基丙酸酚酸衍生物（布洛芬）如雅 維（Advil)、布洛芬制劑（Motrin)、磺胺二甲卩惡唑（Nuprin)和Medipren;萘普生鈉，如萘普 生鈉（Aleve)、萘普生制劑（Anaprox)、Antalgin、Feminax Ultra、萘普生（Flanax)、Inza、 Midol Extended 1^1丨6；1^、似1868；[11、似。08；[11、萘普生緩釋片劑（似。代1311)、似。1'0868；[。、萘 普生（Naprosyn)、萘普生（Naprosyn)混懸液、EC-萘普生（EC-Naprosyn)、Narocin、萘普生 (Proxen)、Synflex和Xenobid ;醋酸衍生物，如卩引哚美辛（Indocin) ;1_萘乙酸衍生物，如 萘丁美酮或瑞力芬；N-乙?；鶎Π被椒樱ˋPAP)衍生物，如對乙酰氨基酚或撲熱息痛（泰 諾林）和塞來考昔。
[0172] 所述抗毒蕈堿劑包括：奧昔布寧、索非那新、達(dá)非那新和阿托品。
[0173] 使巨噬細(xì)胞受到以下物質(zhì)的短期（1-2小時(shí)）或長期（24-48小時(shí)）刺激：
[0174] (1)不同劑量的每種單獨(dú)的鎮(zhèn)痛劑。
[0175] (2)在LPS存在的情況下不同劑量的每種鎮(zhèn)痛劑。
[0176] (3)在卡巴膽堿或乙酰膽堿存在的情況下不同劑量的每種鎮(zhèn)痛劑。
[0177] (4)在AA、DGLA或EPA存在的情況下不同劑量的每種鎮(zhèn)痛劑。
[0178] (5)不同劑量的單獨(dú)的肉毒桿菌神經(jīng)毒素A。
[0179] (6)在LPS存在的情況下不同劑量的肉毒桿菌神經(jīng)毒素A。
[0180] (7)在卡巴膽堿或乙酰膽堿存在的情況下不同劑量的肉毒桿菌神經(jīng)毒素A。
[0181] (8)在AA、DGLA或EPA存在的情況下不同劑量的肉毒桿菌神經(jīng)毒素A。
[0182] (9)不同劑量的單獨(dú)的每種抗毒蕈堿劑。
[0183] (10)在LPS存在的情況下不同劑量的每種抗毒蕈堿劑。
[0184] (11)在卡巴膽堿或乙酰膽堿存在的情況下不同劑量的每種抗毒蕈堿劑。
[0185] (12)在AA、DGLA或EPA存在的情況下不同劑量的每種抗毒蕈堿劑。
[0186] 然后分析細(xì)胞的PGH2、PGE、PGE2、前列腺環(huán)素、血栓烷、IL-IP、IL-6、TNF_a的釋 放，C0X2 活性，cAMP 和 cGMP 的產(chǎn)生，IL-I P、IL-6、TNF- a 和 C0X2mRNA 的產(chǎn)生，以及 CD80、 ⑶86和MHCII類分子的表面表達(dá)。
[0187] 材料和方法
[0188] 巨噬細(xì)胞
[0189] 在此研究中使用鼠科RAW264. 7或J774巨噬細(xì)胞（由ATCC獲得）。將細(xì)胞保持在 含有RPMI1640的培養(yǎng)基中，并補(bǔ)充有10%胎牛血清（FBS)、15mM HEPES、2mM左旋谷酰胺、 100U/ml青霉素和IOOii g/ml的鏈霉素。將細(xì)胞在37°C，5%的CO2氣氛下培養(yǎng)，且每星期 分離（傳代）一次。
[0190] 巨噬細(xì)胞以鎮(zhèn)痛劑的體外治療
[0191] 將RAW264. 7巨噬細(xì)胞以I. 5x10s個(gè)細(xì)胞/孔（在IOOiil培養(yǎng)基中）的細(xì)胞密度 接種在96孔板中。將細(xì)胞用以下物質(zhì)處理：（1)不同濃度的鎮(zhèn)痛劑（對乙酰氨基酚、阿司匹 林、布洛芬或萘普生），（2)不同濃度的脂多糖（LPS)，它是對巨噬細(xì)胞的炎癥性刺激的效應(yīng) 物，⑶不同濃度的卡巴膽堿或乙酰膽堿，它們是非炎癥性刺激的效應(yīng)物，⑷鎮(zhèn)痛劑和LPS 或（5)鎮(zhèn)痛劑和卡巴膽堿或乙酰膽堿。簡言之，將鎮(zhèn)痛劑溶解在無FBS的培養(yǎng)基中（即，補(bǔ) 充有15mMHEPES、2mM左旋谷酰胺、100U/ml青霉素和IOOii g/ml的鏈霉素的RPMI1640)，并 通過用相同介質(zhì)的連續(xù)稀釋稀釋到所需濃度。對于在沒有LPS存在的情況下以鎮(zhèn)痛劑處理 的細(xì)胞，向每個(gè)孔中加入50 ill的鎮(zhèn)痛劑溶液和50 ill的無FBS的培養(yǎng)基。對于在有LPS 存在的情況下以鎮(zhèn)痛劑處理的細(xì)胞，向每個(gè)孔中加入50 ill的鎮(zhèn)痛劑溶液和50 ill的在無 FBS的培養(yǎng)基中的LPS(來自鼠傷寒沙門氏菌（Salmonellatyphimurium))。所有的條件重 復(fù)測試兩次。
[0192] 在培養(yǎng)24或48小時(shí)后，收集150 ill的培養(yǎng)上清液，在4 °C，8, OOOrpm下旋轉(zhuǎn)2 分鐘以除去細(xì)胞和碎片，并在-70°C儲存以用于通過ELISA分析細(xì)胞因子的反應(yīng)。通過在 500 ill的磷酸鹽緩沖液（PBS)中離心（在4°C，1，500rpm下5分鐘）收集和洗滌細(xì)胞。然 后將一半的細(xì)胞在液氮中快速凍結(jié)，并在_70°C下儲存。將剩余的細(xì)胞用熒光單克隆抗體染 色并通過流式細(xì)胞計(jì)分析。
[0193] 輔刺激分子表達(dá)的流式細(xì)胞計(jì)分析
[0194] 對于流式細(xì)胞計(jì)分析，將巨噬細(xì)胞在100 的FACS緩沖液（具有2 %的牛血清 白蛋白（BSA)和0. 01% NaN3的磷酸鹽緩沖液（PBS))中稀釋，并通過添加FITC-結(jié)合的抗 CD40、PE-結(jié)合的抗CD80、PE-結(jié)合的抗-CD86抗體、抗MHCII類（I-Ad)PE(BD生物科學(xué)）而在 4°〇下染色30分鐘。然后將細(xì)胞通過在300111的？405緩沖液中離心（在41：，1，500印111下 5分鐘）清洗。在第二次洗滌后，細(xì)胞重新懸浮在200 ill的FACS緩沖液中，且借助Accuri C6流式細(xì)胞計(jì)（BD生物科學(xué)）分析表達(dá)給定標(biāo)記（單陽性）或者標(biāo)記的組合（雙陽性）的 細(xì)胞的百分比。
[0195] 通過ELISA分析細(xì)胞因子的反應(yīng)
[0196] 對培養(yǎng)上清液進(jìn)行細(xì)胞因子特異性ELISA，以確定在用鎮(zhèn)痛劑、LPS單獨(dú)處理或者 LPS和鎮(zhèn)痛劑結(jié)合處理的巨噬細(xì)胞的培養(yǎng)物中的IL-I P，IL-6和TNF-a反應(yīng)。這些測定是 在用在0. IM的碳酸氫鈉緩沖液（pH9. 5)中的100 ill的抗小鼠IL-6、TNF- a mAbs (BD生物 科學(xué)）或 IL-I PmAb (R&D 系統(tǒng)）包被過夜的 Nunc MaxiSorp Immunoplates(Nunc)上進(jìn)行 的。在用PBS(每孔200iU)清洗兩次以后，向每個(gè)孔（區(qū)）中添加200iU的PBS3% BSA， 且在室溫下孵育板2小時(shí)。通過每孔添加200 iil，再次清洗板兩次，重復(fù)添加100 ill的細(xì) 胞因子標(biāo)準(zhǔn)品和連續(xù)稀釋的培養(yǎng)上清液，并將該板在4°C下孵育過夜。最后，將該板清洗兩 次，并用1〇〇 U 1生物素化的抗鼠IL_6、TNF a mAbs (BD生物科學(xué)）或IL-I MR&D系統(tǒng)）的二 抗，隨后用過氧化物酶標(biāo)記的羊抗生物素mAb(VeCt〇r實(shí)驗(yàn)室）孵育。通過添加2,2'-連 氮-雙（3-乙基芐基噻唑啉-6-磺酸）（ABTS)底物和H^(Sigma)而使比色反應(yīng)顯影，且吸 光度使用Vicior u V多標(biāo)記微孔板檢測儀（PerkinElmer)在415nm處測量。
[0197] C0X2的活性測定和cAMP和cGMP的生成
[0198] 在培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中的C0X2的活性通過順序競爭ELISA(R&D系統(tǒng)）確定。cAMP 和cGMP的生成通過cAMP測定和cGMP測定來確定。這些測定在本領(lǐng)域中是通常進(jìn)行的。
[0199] 結(jié)果
[0200] 表1總結(jié)了由Raw264巨噬細(xì)胞株進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)以及在鎮(zhèn)痛劑對輔刺激分子CD40和 ⑶80的細(xì)胞表面表達(dá)的影響方面的主要發(fā)現(xiàn)。這些分子的表達(dá)是通過C0X2和炎癥信號來 刺激的，且因此評估這些分子的表達(dá)以確定C0X2的抑制的功能后果。
[0201] 如表2所示，除了最高劑量（即，5xl06nM)(其表現(xiàn)出增強(qiáng)，而不是抑制輔刺激分子 的表達(dá)）以外，對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生在所有的測試劑量（即，5xl0 5nM、 5義10411]\1、5110311]\1、5110 211]\1、5〇11]\1和511]\〇下抑制巨噬細(xì)胞的輔刺激分子0)40和0)80的基礎(chǔ) 表達(dá)。如圖IA和IB所示，鎮(zhèn)痛劑用量為低至0. 05nM(S卩，0. 00005iiM)時(shí)觀察到對CD40和 ⑶50表達(dá)的這樣的抑制效果。這一發(fā)現(xiàn)支持了這樣的觀點(diǎn)：小劑量的鎮(zhèn)痛劑的控制釋放比 大劑量的急性遞送更優(yōu)選。實(shí)驗(yàn)還表明，對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生對LPS 誘導(dǎo)的⑶40和⑶80的表達(dá)具有類似的抑制效果。
[0202] 表1.實(shí)驗(yàn)總結(jié)

【權(quán)利要求】
1. 一種緩解受試者尿頻的方法，其包括： 向有此需要的受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含： 活性成分，所述活性成分以每劑50-400mg的量包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑，其中，所述一 種或多種鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨 基酚， 其中，所述藥物組合物被配制成延長釋放，使得所述活性成分在5-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被 連續(xù)釋放。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑包含對乙酰氨基酚。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述活性成分進(jìn)一步包含抗毒蕈堿劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述活性成分進(jìn)一步包含抗利尿劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述活性成分進(jìn)一步包含解痙劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述活性成分進(jìn)一步包含唑吡坦。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述活性成分進(jìn)一步包含兩種選自抗毒蕈堿劑、 抗利尿劑、解痙劑和唑吡坦的附加劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物被配制成延長釋放，使得所述活 性成分在5-8小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù)釋放。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物被配制成延長釋放，使得所述活 性成分在8-16小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù)釋放。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物被配制成延長釋放，使得所述 活性成分在16-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù)釋放。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述受試者為哺乳動物。
12. -種緩解受試者尿頻的方法，其包括： 向有此需要的受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含： 活性成分，所述活性成分以每劑50-400mg的量包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑，其中，所述一 種或多種鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰氨 基酚， 其中，所述藥物組合物被配制成以兩段釋放曲線為特點(diǎn)的延長釋放，在該釋放曲線中， 所述活性成分的20-60%在施用兩小時(shí)內(nèi)被釋放，而所述活性成分的剩余部分在5-24小時(shí) 的時(shí)段內(nèi)被連續(xù)釋放。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑包含對乙酰氨基酚。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述活性成分進(jìn)一步包含抗毒蕈堿劑。
15. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述活性成分進(jìn)一步包含抗利尿劑。
16. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述活性成分進(jìn)一步包含解痙劑。
17. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述活性成分進(jìn)一步包含唑吡坦。
18. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述活性成分進(jìn)一步包含兩種選自抗毒蕈堿 齊U、抗利尿劑、解痙劑和唑吡坦的附加劑。
19. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述活性成分的剩余部分在5-8小時(shí)的時(shí)段內(nèi) 被連續(xù)釋放。
20. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述活性成分的剩余部分在8-16小時(shí)的時(shí)段 內(nèi)被連續(xù)釋放。
21. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述活性成分的剩余部分在16-24小時(shí)的時(shí)段 內(nèi)被連續(xù)釋放。
22. -種緩解受試者尿頻的方法，其包括： 向有此需要的受試者施用有效量的肉毒桿菌毒素，其中，所述肉毒桿菌毒素是通過注 射到膀胱肌肉來施用的；和 向所述受試者經(jīng)口施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含： 活性成分，所述活性成分以每劑50-400mg的總量包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑，其中，所述 一種或多種鎮(zhèn)痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙酰 氨基酚， 其中，所述藥物組合物被配制成延長釋放。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，每3或4個(gè)月施用所述肉毒桿菌毒素，以及其 中，每天施用所述藥物組合物。
24. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述活性成分以每劑50-400mg的量包含一 種或多種鎮(zhèn)痛劑，以及其中，所述藥物組合物被配制成延長釋放，使得所述活性成分在5-16 小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù)釋放。
25. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述活性成分以每劑50-400mg的量包含一種 或多種鎮(zhèn)痛劑，以及其中，所述藥物組合物被配制成延長釋放，使得所述活性成分在16-24 小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù)釋放。
26. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述活性成分以每劑50-400mg的量包含一 種或多種鎮(zhèn)痛劑，以及其中，所述藥物組合物被配制成兩段延長釋放，使得所述活性成分的 20-60%在施用兩小時(shí)內(nèi)被釋放，而所述活性成分的剩余部分在5-8小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù) 釋放。
27. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述活性成分以每劑50-400mg的量包含一 種或多種鎮(zhèn)痛劑，以及其中，所述藥物組合物被配制成兩段延長釋放，使得所述活性成分的 20-60 %在施用兩小時(shí)內(nèi)被釋放，而所述活性成分的剩余部分在8-16小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù) 釋放。
28. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述活性成分以每劑50-400mg的量包含一種 或多種鎮(zhèn)痛劑，以及其中，所述藥物組合物被配制成以兩段釋放曲線為特點(diǎn)的延長釋放，在 該釋放曲線中，所述活性成分的20-60%在施用兩小時(shí)內(nèi)被釋放，而所述活性成分的剩余部 分在16-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù)釋放。
29. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑包含對乙酰氨基酚。
30. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述活性成分進(jìn)一步包含抗毒蕈堿劑。
31. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述活性成分進(jìn)一步包含抗利尿劑。
32. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述活性成分進(jìn)一步包含解痙劑。
33. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述活性成分進(jìn)一步包含唑吡坦。
34. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述活性成分進(jìn)一步包含兩種選自抗毒蕈堿 齊U、抗利尿劑、解痙劑和唑吡坦的附加劑。
35. -種緩解尿頻的方法，其包括： 向有此需要的受試者施用有效量的一種或多種鎮(zhèn)痛劑和有效量的唑吡坦。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延長釋放，以 及其中，所述唑吡坦被配制成立即釋放。
37. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延長釋放，使 得所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑在5-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù)釋放。
38. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成以兩段釋放 曲線為特點(diǎn)的延長釋放，在該段釋放曲線中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑的20-60%在施用兩小 時(shí)內(nèi)被釋放，而所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑的剩余部分在5-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù)釋放。
39. -種緩解受試者尿頻的方法，其包括： 向所述受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含： 一種或多種鎮(zhèn)痛劑；和 抗利尿劑， 其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延遲釋放，以及其中，所述抗利尿劑被配制成立 即釋放。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含選自抗毒蕈堿劑、 解痙劑和唑吡坦的附加劑，其中，所述附加劑被配制成延遲釋放。
41. 一種藥物組合物，其包含： 活性成分，所述活性成分以50-2000mg的總量包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑； 唑吡坦；以及 藥學(xué)上可接受的載體。
42. 根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延長 釋放，以及其中，所述唑吡坦被配制成立即釋放。
43. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中，所述活性成分以每劑50-400mg的量包 含一種或多種鎮(zhèn)痛劑，以及其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延長釋放，使得所述一種 或多種鎮(zhèn)痛劑在5-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù)釋放。
44. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中，所述活性成分以每劑50-400mg的量包 含一種或多種鎮(zhèn)痛劑，以及其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成以兩段釋放曲線為特點(diǎn) 的延長釋放，在該釋放曲線中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑的20-60%在施用兩小時(shí)內(nèi)被釋放， 而所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑的剩余部分在5-24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)被連續(xù)釋放。
45. -種藥物組合物，其包含： 一種或多種鎮(zhèn)痛劑；和 抗利尿劑， 其中，所述一種或多種鎮(zhèn)痛劑被配制成延遲釋放，以及其中，所述抗利尿劑被配制成立 即釋放。
46. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含選自抗毒 蕈堿齊?、解痙劑和唑吡坦的附加劑，其中，所述附加劑被配制成延遲釋放。
【文檔編號】A61K31/192GK104302284SQ201380015062
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月19日
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