供持續(xù)釋放的活性劑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供持續(xù)釋放藥物制劑，以及通過持續(xù)釋放制劑和長半衰期制劑的組合遞送治療方案的方法。本發(fā)明提供肽和小分子藥物的改善藥代動力學(xué)。持續(xù)釋放藥物制劑包含供全身性施用的治療劑，其中所述治療劑包含活性劑和能夠在受試者體溫下形成可逆基質(zhì)的氨基酸序列。
【專利說明】供持續(xù)釋放的活性劑制劑
[0001]優(yōu)先權(quán)
[0002]本申請要求2011年8月24日提交的美國臨時申請N0.61/526，940以及2011年10月26日提交的美國臨時申請N0.61/551，506的優(yōu)先權(quán)，兩臨時申請的每一者均據(jù)此整體以引用方式并入。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及供持續(xù)釋放的藥物制劑以及用持續(xù)釋放制劑遞送治療方案的方法。
[0004]以電子方式提交的文本文件描述
[0005]與此一起以電子方式提交的文本文件的內(nèi)容整體以引用方式并入本文:序列表的計算機可讀格式拷貝(文件名:PHAS_024_02W0_SeqList_ST25.txt，記錄日期:2012年8月14曰，文件大小:3kb)0
[0006]發(fā)明背景
[0007]肽和小分子藥物的有效性通常受限于此類藥物在循環(huán)中的半衰期以及獲得基本上恒定的血漿水平的困難性。例如，腸促胰島素GLP-1必須以相對高的劑量施用以抵消其短循環(huán)半衰期，而這些高劑量與惡心等存在關(guān)聯(lián)。Murphy and Bloom, Nonpeotidicglucagon-like peptide!receptor agonists:A magic bullet for diabetes?PNAS104(3):689-690 (2007)。另外，肽藥劑血管活性腸肽(VIP)據(jù)某些估計顯示出短于約一分鐘的半衰期，從而使得該藥劑在藥學(xué)用途方面不可行。Domschke el al., Vasoactive intestinalpeptide in man:pharmacokinetics, metabolic and circulatory effects.Gutl9:1049-1053(1978);Henning and Sawmiller, Vasoactive intestinal peptide: cardiovasculareffects.Cardiovascular Research49:27-37 (2001)。妝藥物的短血衆(zhòng)半衰期通常是由于快腎臟清除率以及體循環(huán)中的酶降解所致。
[0008]對改善肽和小分子藥物的藥代動力學(xué)的策略存在很大的需求。
發(fā)明概要
[0009]本發(fā)明提供供持續(xù)釋放的藥物制劑以及用持續(xù)釋放制劑遞送治療方案的方法。本發(fā)明因此提供肽和小分子藥物的改善藥代動力學(xué)。
[0010]在一個方面，本發(fā)明提供持續(xù)釋放藥物制劑。該制劑包含供全身性施用的治療劑，其中該治療劑包含活性劑和能夠在受試者體溫下形成可逆基質(zhì)的氨基酸序列。該可逆基質(zhì)由氫鍵(例如，分子內(nèi)和/或分子間氫鍵)以及疏水性貢獻而形成。該制劑還包含在施用時誘導(dǎo)基質(zhì)形成的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或稀釋劑。該基質(zhì)允許從注射部位緩慢吸收進循環(huán)。從注射部位的持續(xù)釋放或緩慢吸收歸因于在注射部位濃度降低時基質(zhì)的緩慢逆轉(zhuǎn)。一旦產(chǎn)物進入循環(huán)后，制劑即賦予長半衰期和改善的穩(wěn)定性。因此，實現(xiàn)了緩慢吸收與長半衰期的獨特組合，從而導(dǎo)致具有低峰谷比和/或長Tmax的所需PK曲線。
[0011] 在某些實施方案中，氨基酸序列是彈性蛋白樣蛋白(ELP)序列。ELP序列包含與彈性蛋白或其模擬物相關(guān)的結(jié)構(gòu)肽單元或序列或由這些結(jié)構(gòu)肽單元或序列組成。氨基酸序列在選定的制劑中可表現(xiàn)出可見和可逆的反向相變。也就是說，氨基酸序列在轉(zhuǎn)變溫度(Tt)以下可在結(jié)構(gòu)上無序并高度溶于制劑，但當制劑的溫度升到Tt以上時表現(xiàn)出尖銳的(2-3°C范圍)無序到有序的相變。除了溫度之外，氨基酸聚合物的長度、氨基酸組成、離子強度、pH、壓力、所選的溶劑、有機溶質(zhì)的存在、溫度和蛋白濃度也可影響轉(zhuǎn)變性質(zhì)，并且這些方面可根據(jù)所需的吸收特性而定制。形成基質(zhì)的氨基酸序列的其他示例性序列或結(jié)構(gòu)在本文進行了公開。
[0012]在多種實施方案中，供全身性施用的活性劑為蛋白或肽，其可具有諸如約30秒至約I小時、至約2小時或至約5小時的短循環(huán)半衰期。在一些實施方案中，蛋白或肽具有約30秒至約10小時的循環(huán)半衰期。治療劑可以是蛋白活性劑與能夠形成基質(zhì)的氨基酸序列之間的重組融合蛋白。示例性肽活性劑包括GLP-1受體激動劑(例如GLP-1或其衍生物)、胰高血糖素受體激動劑(例如胰高血糖素、泌酸調(diào)節(jié)素或其衍生物)、VPAC2選擇性激動劑(例如血管活性腸肽(VIP)或其衍生物)、GIP受體激動劑(例如葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(GIP)或其衍生物)或胰島素或其衍生物。作為另外一種選擇，蛋白活性劑為凝血因子，諸如因子VI1、因子VIII或因子IX。用于根據(jù)本發(fā)明遞送的其他蛋白和小分子在本文進行了公開。通過提供從注射部位的緩慢吸收，腎臟清除率和降解可得到控制，從而實現(xiàn)所需的PK曲線。
[0013]在另一方面，本發(fā)明提供遞送活性劑的持續(xù)釋放方案的方法。該方法包括向有需要的受試者施用本文所述的制劑，其中制劑每個月施用約I次至約8次。在一些實施方案中，制劑約每周施用一次，并可經(jīng)皮下或肌內(nèi)(例如)施用。在一些實施方案中，施用部位不是病理部位，也就是說，治療劑不直接施用到預(yù)期作用部位。
[0014]附圖簡述
[0015]圖1顯示了因溫 度變化到37°C或以上而誘導(dǎo)的ELPl蛋白的相轉(zhuǎn)變(如通過濁度的增加所示)。該性質(zhì)允許從注射部位緩慢吸收。
[0016]圖2顯示了因溫度變化到25°C或以上而誘導(dǎo)的ELP4蛋白的相轉(zhuǎn)變(如通過濁度的增加所示)。該性質(zhì)允許儲庫型遞送。
[0017]圖3示出了(不受理論的束縛)所觀察到的轉(zhuǎn)變的潛在機理，其中在某些條件下水殼被排除在外，從而允許形成氫鍵。
[0018]圖4顯示了在低于約0.01mg/ml的蛋白濃度下在37 °C的ELP4系列轉(zhuǎn)變，從而允許例如在注射部位的低蛋白濃度的持續(xù)釋放制劑。
[0019]圖5顯示了在約10mg/ml或更高的相對高的蛋白濃度下在正好低于37°C下的ELPl系列轉(zhuǎn)變，從而允許具有相對高含量的活性劑的持續(xù)釋放制劑。
[0020]圖6 顯示了 Glp-l/ELPl-120 (在本文也稱為 PB1023 或 Glymera)在以 0.3,0.6、0.9和1.35mg/kg皮下施用給患有2型糖尿病的成年受試者后的藥代動力學(xué)參數(shù)匯總。
[0021]圖7 顯示了 Glp-l/ELPl-120 (在本文也稱為 PB1023 或 Glymera)在以 0.3,0.6、0.9和1.35mg/kg在第O天皮下施用給患有2型糖尿病的成年受試者后的平均血清濃度(半對數(shù)軸)。
[0022]圖8顯示了 2型糖尿病:Glymera項目概覽藥代動力學(xué)交叉研究。顯示了 Glymera在作為50mg/mL和100mg/mL制劑皮下施用90mg給患有2型糖尿病的成年受試者后的平均血清濃度(半對數(shù)軸)。[0023]圖9顯不了 Glymera在作為50mg/mL和100mg/mL制劑皮下施用90mg給患有2型糖尿病的成年受試者后的藥代動力學(xué)參數(shù)匯總。
【具體實施方式】
[0024]本發(fā)明提供供持續(xù)釋放的藥物制劑以及用持續(xù)釋放制劑遞送治療方案的方法。本發(fā)明因而提供肽和小分子藥物的改善藥代動力學(xué)，包括具有低峰谷比和/或長Tmax的相對平坦的PK曲線。該PK曲線可通過相對不頻繁的施用計劃而得以維持，諸如在一些實施方中每個月注射一至八次。
[0025]在一個方面，本發(fā)明提供持續(xù)釋放藥物制劑。該制劑包含供全身性施用的治療劑，其中該治療劑包含活性劑和能夠在受試者體溫下形成基質(zhì)的氨基酸序列。該可逆基質(zhì)由氫鍵(例如，分子內(nèi)和/或分子間氫鍵)以及疏水性貢獻而形成。該制劑還包含在施用時誘導(dǎo)基質(zhì)形成的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或稀釋劑。該基質(zhì)允許從注射部位緩慢吸收進循環(huán)，并且不受理論的束縛，該緩慢吸收歸因于在注射部位蛋白濃度降低時基質(zhì)的緩慢逆轉(zhuǎn)。該緩慢吸收特性允許平坦的PK曲線以及方便而舒適的施用方案。例如，在多種實施方案中，在數(shù)天的過程中(例如2至約60天、或約4至約30天)活性劑的血漿濃度的變化系數(shù)不超過10、或不超過約5或不超過約3。一般來講，該平坦的PK曲線在制劑的多次(大致均勻間隔開的)施用的過程中觀察到，諸如至少2次、至少約5次或至少約10次施用。在一些實施方案中，緩慢吸收通過大于約5小時、大于約10小時、大于約20小時、大于約30小時或大于約50小時的Tmax (達到最高血衆(zhòng)濃度的時間)表現(xiàn)。
[0026]從注射部位的持續(xù)釋放或緩慢吸收通過能夠在受試者體溫下形成氫鍵結(jié)合基質(zhì)的氨基酸序列以及制劑的組分控制。
[0027]在一些實施方案中，氨基酸序列包含通過蛋白主鏈基團和/或側(cè)鏈基團形成氫鍵并可向基質(zhì)的形成貢獻疏水性相互作用的結(jié)構(gòu)單元。在一些實施方案中，氨基酸側(cè)鏈不含氫鍵供體基團，而氫鍵基本上通過蛋白主鏈形成。示例性氨基酸包括脯氨酸、丙氨酸、纈氨酸、甘氨酸和異亮氨酸以及類似的氨基酸。在一些實施方案中，結(jié)構(gòu)單元基本上為重復(fù)結(jié)構(gòu)單元，以便形成基本上重復(fù)的結(jié)構(gòu)基序和基本上重復(fù)的氫鍵結(jié)合能力。在這些和其他實施方案中，氨基酸序列包含可以基本上重復(fù)的模式設(shè)置的至少10%、至少20%、至少40%或至少50%的脯氨酸。在此背景下，基本上重復(fù)的模式意指氨基酸序列的脯氨酸殘基中至少50%或至少75%是可限定的結(jié)構(gòu)單元的部分。在另外其他實施方案中，氨基酸序列包含具有氫鍵供體側(cè)鏈的氨基酸，諸如絲氨酸、蘇氨酸和/或酪氨酸。在一些實施方案中，重復(fù)序列可包含一至約四個脯氨酸殘基，而其余的殘基獨立地選自非極性殘基，諸如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸。非極性或疏水性殘基可向基質(zhì)的形成貢獻疏水性相互作用。
[0028]氨基酸序列可在高于儲存溫度的溫度下注射時形成“凝膠樣”狀態(tài)。示例性序列具有重復(fù)肽單元，和/或可在較低的溫度下相對非結(jié)構(gòu)化并在較高的溫度下實現(xiàn)氫鍵結(jié)合的、結(jié)構(gòu)化的狀態(tài)。
[0029]在一些實施方案中，能夠在體溫下形成基質(zhì)的氨基酸序列是具有四至十個氨基酸的重復(fù)單元的肽。重復(fù)單元可在基質(zhì)的形成中形成一個、兩個或三個氫鍵。在某些實施方案中，能夠在體溫下形成基質(zhì)的氨基酸序列是絲、彈性蛋白、膠原或角蛋白或其模擬物的氨基酸序列，或在據(jù)此以引用方式并入的美國專利6，355，776中所公開的氨基酸序列。[0030]在某些實施方案中，氨基酸序列是彈性蛋白樣蛋白(ELP)序列。ELP序列包含與彈性蛋白或其模擬物相關(guān)的結(jié)構(gòu)肽單元或序列或由這些結(jié)構(gòu)肽單元或序列組成。ELP序列由三至約二十個氨基酸或在一些實施方案中四至十個氨基酸(諸如四個、五個或六個氨基酸)的結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成。各個結(jié)構(gòu)單元的長度可以變化或可以一致。示例性結(jié)構(gòu)單元包括由SEQID N0S: 1-12 (下文)定義的單元，這些單元可用作重復(fù)結(jié)構(gòu)單元(包括串聯(lián)重復(fù)單元)或可按一定的組合使用。因此，ELP可包含選自如下定義的SEQ ID N0S: 1-12的結(jié)構(gòu)單元或由其組成。
[0031]在一些實施方案(包括其中結(jié)構(gòu)單元為ELP單元的實施方案)中，氨基酸序列包含以下個數(shù)的結(jié)構(gòu)單元或基本上由以下個數(shù)的結(jié)構(gòu)單元組成:約10至約500個結(jié)構(gòu)單元，或在一些實施方案中約50至約200個結(jié)構(gòu)單元，或在某些實施方案中約80至約200個結(jié)構(gòu)單元，或約80至約150個結(jié)構(gòu)單元，諸如由SEQ ID N0S: 1-12定義的單元之一或組合。因此，結(jié)構(gòu)單元一起可具有約50至約2000個氨基酸殘基、或約100至約800個氨基酸殘基、或約200至約700個氨基酸殘基、或約400至約600個氨基酸殘基的長度。
[0032]氨基酸序列在選定的制劑中可表現(xiàn)出可見和可逆的反向相變。也就是說，氨基酸序列在轉(zhuǎn)變溫度(Tt)以下可在結(jié)構(gòu)上無序并高度溶于制劑，但當制劑的溫度升到Tt以上時表現(xiàn)出尖銳的(2-3°C范圍)無序到有序的相變。除了溫度之外，氨基酸聚合物的長度、氨基酸組成、離子強度、pH、壓力、所選的溶劑、有機溶質(zhì)的存在、溫度和蛋白濃度也可影響轉(zhuǎn)變性質(zhì)，并且這些方面可根據(jù)所需的吸收特性而定制。吸收特性可容易地通過測定活性劑隨著時間推移的 血漿濃度或活性而測試。
[0033]在某些實施方案中，ELP組分可由包括但不限于以下的結(jié)構(gòu)單元形成:
[0034](a)四肽 Val-Pro-Gly-Gly 或 VPGG(SEQ ID NO:1)；
[0035](b)四肽 Ile-Pro-Gly-Gly 或 IPGG(SEQ ID NO:2)；
[0036](c)五肽 Val-Pro-Gly-X-Gly (SEQ ID NO: 3)或 VPGXG，其中 X 是任何天然或非天然氨基酸殘基，并且其中X任選地在聚合物或低聚物重復(fù)體之中變化；
[0037](d)五肽 Ala-Val-Gly-Val-Pro 或 AVGVP (SEQ ID NO:4)；
[0038](e)五肽 Ile-Pro-Gly-X-Gly 或 IPGXG(SEQ ID NO: 5)，其中 X 是任何天然或非天然氨基酸殘基，并且其中X任選地在聚合物或低聚物重復(fù)體之中變化；
[0039](e)五肽 Ile-Pro-Gly-Val-Gly 或 IPGVG(SEQ ID NO:6)；
[0040](f)五肽 Leu-Pro-Gly-X-Gly 或 LPGXG(SEQ ID NO: 7)，其中 X 是任何天然或非天然氨基酸殘基，并且其中X任選地在聚合物或低聚物重復(fù)體之中變化；
[0041](g)五肽 Leu-Pro-Gly-Val-Gly 或 LPGVG(SEQ ID NO:8)；
[0042](h)六肽 Val-Ala-Pro-Gly-Val-Gly 或 VAPGVG(SEQ ID NO:9)；
[0043](i)八肽 Gly-Val-Gly-Val-Pro-Gly-Val-Gly 或 GVGVPGVG(SEQ ID NO: 10)；
[0044](j)九肽 Val-Pro-Gly-Phe-Gly-Val-Gly-Ala-Gly 或 VPGFGVGAG (SEQ ID NO: 11)；以及
[0045](k)九肽 Val-Pro-Gly-Val-Gly-Val-Pro-Gly-Gly 或 VPGVGVPGG (SEQ ID NO: 12)。
[0046]由SEQ ID N0S: 1_12定義的此類結(jié)構(gòu)單元可形成結(jié)構(gòu)重復(fù)單元，或可結(jié)合使用以形成ELP。在一些實施方案中，ELP組分完全(或幾乎完全)由選自SEQ ID N0S:1_12的結(jié)構(gòu)單元之一或組合(例如2、3或4個)形成。在其他實施方案中，ELP組分中的至少75%或至少80%或至少90%由選自SEQ ID NOS: 1_12并可作為重復(fù)單元而存在的結(jié)構(gòu)單元之一或組合形成。
[0047]在某些實施方案中，ELP包含Val-PiO-Gly-X-Gly (SEQ ID NO:3)的重復(fù)單元，包括串聯(lián)重復(fù)單元，其中X如上所定義，并且其中Val-Pro-Gly-X-Gly (SEQ ID NO:3)單元相對于整個ELP組分(其可以包含非VPGXG (SEQ ID NO: 3)的結(jié)構(gòu)單元)所占的百分比大于ELP的約50%或大于約75%或大于約85%或大于約95%。ELP可包含SEQ ID NO: 3的5至15個結(jié)構(gòu)單元(例如約10個結(jié)構(gòu)單元)的基序，其中在基序中客體殘基X在至少2個或至少3個單元之中變化?？腕w殘基可獨立地選自諸如非極性或疏水性殘基，諸如氨基酸V、1、L、A、G和W (并可經(jīng)選擇以便保持所需的反向相轉(zhuǎn)變性質(zhì))。
[0048]在一些實施方 案中，ELP可形成轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)。適于形成轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)的示例性肽序列在據(jù)此整體以引用方式并入的國際專利申請PCT/US96/05186中有所描述。例如，VPGXG (SEQ ID NO: 3)序列中的第四個殘基(X)可發(fā)生改變而不取消轉(zhuǎn)角的形成。
[0049]示例性ELP的結(jié)構(gòu)可使用記法ELPk[XiYj_n]加以描述，其中k表示特定的ELP重復(fù)單元，括號內(nèi)的大寫字母是單字母氨基酸代碼并且其相應(yīng)的下表表示各客體殘基X在結(jié)構(gòu)單元中的相對比率(適用時)，并且η表示以結(jié)構(gòu)重復(fù)數(shù)表示的ELP的總長度。例如，ELPl [V5A2G3-10]表示含有五肽VPGXG(SEQ ID NO:3)的10個重復(fù)單元的ELP組分，其中X是相對比率為約5:2:3的纈氨酸、丙氨酸和甘氨酸；ELP1[K1V2F1_4]表示含有五肽VPGXG (SEQ ID NO: 3)的4個重復(fù)單元的ELP組分，其中X是相對比率為約1:2:1的賴氨酸、纈氨酸和苯丙氨酸；ELPl [K1V7F1-9]表示含有五肽VPGXG (SEQ ID N0:3)的9個重復(fù)單元的多肽，其中X是相對比率為約1:7:1的賴氨酸、纈氨酸和苯丙氨酸；ELPl[V-5]表示含有五肽VPGXG(SEQ ID NO:3)的5個重復(fù)單元的多肽，其中X是纈氨酸；ELP1[V_20]表示含有五肽VPGXG(SEQ ID NO:3)的20個重復(fù)單元的多肽，其中X是纈氨酸；ELP2[5]表示含有五肽AVGVP(SEQ ID NO:4)的5個重復(fù)單元的多肽；ELP3[V_5]表示含有五肽IPGXG(SEQ IDNO:5)的5個重復(fù)單元的多肽，其中X是纈氨酸；ELP4[V-5]表示含有五肽LPGXG(SEQ IDNO:7)的5個重復(fù)單元的多肽，其中X是纈氨酸。
[0050]對于ELP，Tt是客體殘基的疏水性的函數(shù)。因此，通過改變客體殘基的種類及其摩爾分數(shù)，可合成在寬范圍內(nèi)表現(xiàn)出反向轉(zhuǎn)變的ELP。因此，給定ELP長度下的Tt可通過在ELP序列中摻入更大分率的疏水性客體殘基而降低。合適的疏水性客體殘基的實例包括纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和甲硫氨酸。也可以使用中度疏水性的酪氨酸。反之，Tt可通過摻入諸如選自以下的那些殘基而升高:谷氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、精氨酸和谷氨酰胺。
[0051]對于分子量>100，000的多肽，在？(:17^596/05186 (據(jù)此整體以引用方式并入)中所公開的疏水性量表提供了一種預(yù)測特定ELP序列的大致Tt的方式。對于分子量〈100，000的多肽，Tt可通以下二次函數(shù)預(yù)測或確定:Tt=M0+MlX+M2X2，其中X是融合蛋白的麗，并且MO=I16.21、Ml=-L 7499、M2=0.010349。
[0052]ELP在一些實施方案中被選擇為或設(shè)計為在制劑條件下提供約10至約37°C范圍內(nèi)的Tt，諸如約20至約37°C，或約25至約37°C。在一些實施方案中，在生理條件(例如0.9%鹽水)下的轉(zhuǎn)變溫度為約34至36°C，以考慮到略低的外周溫度。
[0053]在某些實施方案中，能夠在體溫下形成氫鍵結(jié)合的基質(zhì)的氨基酸序列包括[VPGXG] 9(|，其中各X選自V、G和A，并且其中V:G:A的比率可為約5:3:2。例如，能夠在體溫下形成氫鍵結(jié)合基質(zhì)的氨基酸序列可包括[VPGXG]12(I，其中各X選自V、G和A，并且其中V:G:A的比率可為約5:3:2。如本文所示，該ELP的120個結(jié)構(gòu)單元可通過約5至15mg/ml(例如約10mg/ml)的蛋白提供約37°C的轉(zhuǎn)變溫度。在約50至約100mg/mL的濃度下,相轉(zhuǎn)變溫度為約35.50C (正好低于體溫)，其允許外周體溫正好低于37°C。
[0054]作為另外一種選擇，能夠在體溫下形成基質(zhì)的氨基酸序列包括[VPGVG]9(I或[VPGVG] 120 0如本文所示，該ELP的120個結(jié)構(gòu)單元可通過約0.005至約0.05mg/ml (例如約0.01mg/ml)的蛋白提供約37°C的轉(zhuǎn)變溫度。
[0055]彈性蛋白樣肽(ELP)蛋白聚合物和重組融合蛋白可如據(jù)此以引用方式并入的美國專利公布N0.2010/0022455中所述而制備。
[0056]在其他實施方案中，能夠在體溫下形成基質(zhì)的氨基酸序列可包括無規(guī)卷曲或非球狀延伸結(jié)構(gòu)。例如，能夠在體溫下形成基質(zhì)的氨基酸序列可包括在美國專利公布N0.2008/0286808,WIPO 專利公布 N0.2008/155134 和美國專利公布 N0.2011/0123487 中公開的氨基酸序列，這些專利公布的每一者據(jù)此以引用方式并入。
[0057]例如，在一些實施方案中，氨基酸序列包括至少40個氨基酸的非結(jié)構(gòu)化重組聚合物。例如，可對非結(jié)構(gòu)化聚合物進行定義，其中非結(jié)構(gòu)化聚合物中所含的甘氨酸(G)、天冬氨酸⑶、丙氨酸(A)、絲氨酸⑶、蘇氨酸⑴、谷氨酸(E)和脯氨酸⑵殘基占總氨基酸的約80%以上。在一些實施方案中，氨基酸中的至少50%不含二級結(jié)構(gòu),如通過Chou-Fasman算法所確定。非結(jié)構(gòu)化聚合物可包含超過約100、150、200個或更多個連續(xù)氨基酸。在一些實施方案中，氨基酸序列形成無規(guī)卷曲結(jié)構(gòu)域。具體地講，具有或形成“無規(guī)卷曲構(gòu)象”的多肽或氨基酸聚合物基本上不含限定的二級和三級結(jié)構(gòu)。 [0058]在多種實施方案中，預(yù)期的受試者為人類，并且體溫為約37°C，因而將治療劑設(shè)計為在此溫度下提供持續(xù)釋放。通過氫鍵和/或疏水性相互作用的逆轉(zhuǎn)而緩慢釋放進循環(huán)通過產(chǎn)物在注射部位擴散時濃度的降低而驅(qū)動，即使體溫保持恒定。在其他實施方案中，受試者為非人類哺乳動物，并將治療劑設(shè)計為在哺乳動物體溫下表現(xiàn)出持續(xù)釋放，哺乳動物體溫在一些實施方案中可以為約30至約40°C，諸如對于某些家養(yǎng)寵物(例如狗和貓)或牲畜(例如奶牛、馬、綿羊或豬)而言。一般來講，Tt高于制劑的儲存溫度(其可以為10至約25°C，或15至22°C)，使得治療劑保持為溶液以供注射。
[0059]治療劑通常供“全身性遞送”，這表示不將治療劑局部遞送到病理部位或作用部位。相反，治療劑從注射部位吸收到血流中，在其中治療劑全身性發(fā)揮作用，或通過循環(huán)轉(zhuǎn)運到作用部位。
[0060]在多種實施方案中，活性劑為蛋白或肽，其可具有諸如約30秒至約I小時的短循環(huán)半衰期。治療劑可以是蛋白活性劑與能夠在受試者體溫下形成氫鍵結(jié)合基質(zhì)的氨基酸序列之間的重組融合蛋白。示例性肽活性劑包括GIP受體激動劑，諸如葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(GIP)或其衍生物。另外的示例性肽活性劑包括GLPl受體激動劑，諸如GLP-1或其衍生物(包括GLP17-36或GLP17-37)，或毒蜥外泌肽或其衍生物。在其他實施方案中，蛋白或肽藥劑為胰高血糖素受體激動劑(包括胰高血糖素、泌酸調(diào)節(jié)素或其衍生物)。在一些實施方案中，GLP-1受體激動劑是具有在據(jù)此整體以引用方式并入的US2011/0257092中所述的氨基酸序列的雙重激動劑。其他雙重或多重受體激動劑在均據(jù)此整體以引用方式并入的US2011/016602和US2010/00190701中有所描述，尤其是對于其中所述的GLP-1受體共激動劑的結(jié)構(gòu)和序列。有關(guān)GLP-1受體共激動劑的另外說明可見于Pocai A etal., Glucagon-Like Peptidel/Glucagon Receptor Dual Agonism Reverses Obesity inMice,Diabetes58:2258-2266(2009)和 Patterson JT, et al., Functional associationof the N—terminal residues with the central region in glucagon-relatedpeptides, J Pept.Sc1.17:659-666 (2011)，這些參考文獻均據(jù)此整體以引用方式并入本文。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供GLPl受體激動劑、胰高血糖素受體激動劑和GIP受體激動劑中任意兩者的共制劑。在其他實施方案中，蛋白或肽藥劑是VPAC2選擇性激動劑，諸如血管活性腸肽(VIP)或其衍生物。作為另外一種選擇，蛋白活性劑為凝血因子，諸如因子VI1、因子VIII或因子IX，或在其他實施方中為胰島素(例如，在據(jù)此以引用方式并入的美國臨時申請N0.61/563，985中所述的單鏈胰島素或A鏈或B鏈融合蛋白)或單克隆抗體或單鏈抗體。作為另外一種選擇，活性劑在據(jù)此以引用方式并入的美國專利公布N0.2011/0123487中有所描述。根據(jù)本發(fā)明的示例性治療劑包括GLP-1 (A8G, 7-37)ELP1-120 (本文稱為 PB1023)或 GLP-1 (A8G, 7-37) ELP4-120 (PB1046)。通過提供從注射部位的緩慢吸收，腎臟清除率和降解可得到控制，從而實現(xiàn)所需的PK曲線。
[0061]在多種實施方案中，本發(fā)明涵蓋諸如不引起患者明顯食欲抑制和/或不引起患者明顯惡心的那些劑量和/或方案，諸如在據(jù)此以引用方式并入的PCT/US12/44383中所述的那些。
[0062]在其他實施方案中，治療劑是活性劑與能夠在受試者體溫下形成基質(zhì)的氨基酸序列之間的化學(xué)綴合物。例如，活性劑可以為化療劑，諸如選自甲氨蝶呤、柔紅霉素、絲裂霉素、順鉬、長春新堿、表柔比星、氟尿嘧啶、維拉帕米、環(huán)磷酰胺、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氨喋呤、博萊霉素、絲裂霉素C、秋水仙胺(democolcine)、依托泊苷、光輝霉素、苯丁酸氮芥、美法侖、柔紅霉素、多柔比 星、他莫昔芬、紫杉醇、長春堿、喜樹堿、放線菌素D、阿糖胞苷和康普瑞汀的化療劑。作為另外一種選擇，活性劑可以為免疫原性分子、或免疫調(diào)節(jié)劑、或抗炎劑，諸如在據(jù)此整體以引用方式并入的美國專利公布N0.2009/0004104中所述的活性劑。另外，活性劑可以為阿片類分子，諸如羥考酮、嗎啡或可待因，諸如在據(jù)此以引用方式并入的美國臨時申請N0.61/597，898中所述?；瘜W(xué)綴合物可借助可裂解的接頭，其許多類型在本領(lǐng)域是已知的。參見據(jù)此整體以引用方式并入的美國專利N0.6，328，996。
[0063]制劑包含在施用時誘導(dǎo)基質(zhì)形成的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或稀釋劑。例如，此類賦形劑包括鹽，以及可起到穩(wěn)定氫鍵的作用的其他賦形劑。示例性鹽包括堿土金屬鹽，諸如鈉、鉀和鈣。反離子包括氯離子和磷酸根離子。示例性鹽包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣和磷酸鉀。
[0064]將制劑中的蛋白濃度定制為與賦形劑一起驅(qū)動在施用溫度下形成基質(zhì)。例如，較高的蛋白濃度有助于驅(qū)動基質(zhì)的形成，而此目的所需的蛋白濃度根據(jù)所用的ELP系列而變化。例如，在使用ELP1-120或轉(zhuǎn)變溫度相當?shù)陌被嵝蛄械膶嵤┓桨钢校鞍自诩slmg/mL至約200mg/mL的范圍內(nèi)存在，或在約5mg/mL至約125mg/mL的范圍內(nèi)存在。治療劑可在約10mg/mL至約50mg/mL或約15mg/mL至約30mg/mL的范圍內(nèi)存在。在使用ELP4-120或轉(zhuǎn)變溫度相當?shù)陌被嵝蛄械膶嵤┓桨钢校鞍自诩s0.005mg/mL至約10mg/mL的范圍內(nèi)存在，或在約0.01mg/mL至約5mg/mL的范圍內(nèi)存在。[0065]治療劑在一定的pH、離子強度下配制，并通常與足以驅(qū)動在體溫(例如37°C，或在一些實施方案中34至36°C)下形成基質(zhì)的賦形劑一起配制。治療劑通常被制備為使得其不在儲存條件下形成基質(zhì)。儲存條件通常低于制劑的轉(zhuǎn)變溫度，諸如低于約32°C、或低于約30°C、或低于約27°C、或低于約25°C、或低于約20°C、或低于約15°C。例如，制劑可以與血液等滲，或具有模擬生理條件的離子強度。例如，制劑可具有至少25mM氯化鈉、或至少30mM氯化鈉、或至少40mM氯化鈉、或至少50mM氯化鈉、或至少75mM氯化鈉、或至少IOOmM氯化鈉、或至少150mM氯化鈉的離子強度的離子強度。在某些實施方案中，制劑具有低于0.9%鹽水的離子強度的離子強度。在一些實施方案中，制劑包含氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀、磷酸二氫鉀、氯化鈉和磷酸氫二鈉中的兩種或更多種。液體制劑可包含表4、表5或表6中所列的組分，并可冷藏儲存或在室溫下儲存。
[0066]可將制劑以預(yù)劑量筆或注射器的形式包裝以供一周一次、一周兩次或一個月一至八次施用，或者灌裝在常規(guī)小瓶等中。
[0067]在示例性實施方案中，本發(fā)明提供包含治療劑的持續(xù)釋放藥物制劑，該治療劑(例如肽或肽治療劑)包含活性劑和包括([VPGXG] 90或[VPGXG] 120的氨基酸序列，其中各X選自V、G和A。V、G和A的比率可為約5:3:2。作為另外一種選擇，氨基酸序列包括[VPGVG]90或[VPGVG] 120。制劑還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或稀釋劑，以在施用給人類受試者時由水性形式形成可逆基質(zhì)。活性劑在一些實施方案中為GLP-1或其衍生物(例如GLP-1，A8G, 7-37)，或血管活性腸肽(VIP)或其衍生物(例如，具有N端部分，諸如甲硫氨酸)，或泌酸調(diào)節(jié)素或其衍生物，或胰島素或其衍生物。GLP-1及其衍生物在據(jù)此以引用方式并入的美國專利公布N0.2011/0123487中有所公開。VIP及其衍生物在據(jù)此以引用方式并入的美國專利公布N0.2011/0178017中有所公開。胰島素及其衍生物在據(jù)此以引用方式并入的美國臨時申請N0.61/563，985中有所描述。
[0068]在這些實施方案中，治療劑可在0.5mg/mL至約200mg/mL的范圍內(nèi)存在，或在約5mg/mL至約125mg/mL的范圍內(nèi)存在。治療劑在約10mg/mL至約50mg/mL的范圍內(nèi)、或約15mg/mL至約30mg/mL的范圍內(nèi)存在。制劑可具有至少25mM氯化鈉、或至少30mM氯化鈉、或至少40mM氯化鈉、或至少50mM氯化鈉、或至少75mM氯化鈉、或至少IOOmM氯化鈉的離子強度的離子強度。制劑可具有低于約0.9%鹽水的離子強度的離子強度。制劑包含氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀、磷酸二氫鉀、氯化鈉和磷酸氫二鈉中的兩種或更多種。制劑可包含表4、表5或表6中所列的組分。
[0069]也可以采用例如用于實現(xiàn)所需穩(wěn)定性的其他制劑組分。此類組分包括一種或多種氨基酸或糖醇(例如甘露糖醇)、防腐劑和緩沖劑，并且此類成分在本領(lǐng)域中是熟知的。
[0070] 在另一方面，本發(fā)明提供遞送活性劑的持續(xù)釋放方案的方法。該方法包括向有需要的受試者施用本文所述的制劑，其中制劑每個月施用約I次至約8次。例如，活性劑可以為GLP-1或其類似物，并以據(jù)此以引用方式并入的美國專利申請N0.13/534, 836中所述的方法施用。例如，治療劑可以為融合到ELPl (例如，具有約90至約150個ELP單元)的GLP-17-36或7-37(作為另外一種選擇，在第8位具有GlyXGLP-1融合體可用于治療糖尿病(I型或2型)、代謝疾病或肥胖癥，例如，通過施用給有需要的患者。作為另外一種選擇，活性劑可以為VIP或其類似物，并以據(jù)此以引用方式并入的美國專利公布N0.2011/0178017中所述的方法施用。VIP可具有另外的部分(諸如N端的甲硫氨酸)以改變受體結(jié)合特性，也如據(jù)此以引用方式并入的美國專利公布N0.2011/0178017中所述。VIP可融合到ELPl (具有約90至約150個ELP單元)。VIP活性劑可用于治療選自無法控制的高血壓或頑固性高血壓、或肺動脈高血壓(PAH)以及慢性阻塞性肺部疾病(COPD)等的病癥的方法。
[0071]在一些實施方案中，制劑約每周施用一次，并可經(jīng)皮下或肌內(nèi)(例如)施用。在一些實施方案中，施用部位不是病理部位，例如不是預(yù)期的作用部位。
[0072]在多種實施方案中，在制劑的多次施用(諸如至少2次、至少約5次或至少約10次)過程中活性劑的血漿濃度的變化系數(shù)不超過10、或約5或約3。施用基本上均勻地間隔開，諸如約每天一次、或約每周一次、或每個月一次至約五次。
[0073]在某些實施方案中，受試者為人類，但在其他實施方案中，可以為非人類哺乳動物，諸如家養(yǎng)寵物(例如狗或貓)，或牲畜或農(nóng)場動物(例如馬、奶牛、綿羊或豬)。
[0074]實施例
[0075]由某些氨基酸序列表現(xiàn)出的相轉(zhuǎn)變性質(zhì)在圖1 (針對ELP1)和圖2 (針對ELP4)中示出。相轉(zhuǎn)變可作為濁度的增加而觀察到。圖3示出了(不受理論的束縛)對于給定的濃度在高于相轉(zhuǎn)變溫度的溫度下通過排除水殼并形成氫鍵而驅(qū)動的相轉(zhuǎn)變的潛在機理。
[0076]圖4顯示了在低于約0.01mg/mL的蛋白濃度下在37°C的ELP4系列(約120個結(jié)構(gòu)單元)轉(zhuǎn)變，從而允許低蛋白濃度的持續(xù)釋放制劑。在較高的濃度下，持續(xù)釋放將足夠低以提供儲庫型制劑。圖5顯示了在約10mg/mL至約100mg/mL或更高的相對高的蛋白濃度下在35與37°C之間的ELPl系列轉(zhuǎn)變，從而允許具有相對高含量的活性劑的持續(xù)釋放制劑。 [0077]以不同的蛋白濃度和離子強度制備了 PB1023(GLP-1，A8G，7-37，ELP1-120)和PB1046 (GLP-1, A8G, 7-37, ELP4-120)的多種制劑。測試了由37°C水浴誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)變。
[0078]表1顯示了變化在于蛋白濃度和離子強度的PB1023和PB1046的制劑的相變測定。如圖所示，具有至少50mg/mL的PB1023并具有IOmM His和55mM NaCl的離子強度的離子強度的制劑在37°C轉(zhuǎn)變(轉(zhuǎn)變溫度大致為35.5°C )。具有25mg/mL的PB1023和約生理鹽水的離子強度的制劑也在37°C轉(zhuǎn)變。甚至低至lmg/mL的PB1046并具有與生理鹽水相似離子強度的制劑也在37°C轉(zhuǎn)變。
[0079]如表2所示，在生理鹽水、DPBS或Ix磷酸鹽緩沖鹽水中25mg/ml PB1023的制劑足以產(chǎn)生所需的轉(zhuǎn)變性質(zhì)。單獨的水不支持所需的轉(zhuǎn)變性質(zhì)。
[0080]如表3所示，25mg/ml PB1023的制劑在37°C轉(zhuǎn)變，其中離子強度等于50mM NaCl。
[0081]表4、表5和表6顯不了根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案的一些緩沖制劑。
[0082]圖6 顯示了 GLP-1/ELP1-120 (在本文也稱為 PB1023 或 Glymera)在以 0.3,0.6、0.9和1.35mg/kg皮下施用給患有2型糖尿病的成年受試者后的藥代動力學(xué)參數(shù)匯總。
[0083]圖7 顯示了 GLP-1/ELP1-120 (在本文也稱為 PB1023 或 Glymera)在以 0.3,0.6、
0.9和1.35mg/kg在第O天皮下施用給患有2型糖尿病的成年受試者后的平均血清濃度(半對數(shù)軸)。
[0084]圖8顯示了 2型糖尿病:Glymera項目概覽藥代動力學(xué)交叉研究。顯示了 Glymera在作為50mg/mL和100mg/mL制劑皮下施用90mg給患有2型糖尿病的成年受試者后的平均血清濃度(半對數(shù)軸)。應(yīng)當注意，50mg/mL和100mg/mL的平均血清分布的時間進程除了以下方面外大體上幾乎等同:100mg/mL劑量突然進入血流的速度慢于50mg/mL劑量(即，100mg/mL數(shù)據(jù)集具有更慢的上升速率)?！?085】圖9顯示了ELP1-120(在文本也稱為PB1023或（GLYMERA)在以50mg/ml和 100mg/ml制劑皮下施用90mg給患有2型糖尿病的成年受試者后的代代動力學(xué)參數(shù)匯總。
【權(quán)利要求】
1.一種持續(xù)釋放藥物制劑，包含: 供全身性施用的治療劑，所述治療劑包含活性劑和能夠在受試者體溫下形成可逆基質(zhì)的氨基酸序列，所述可逆基質(zhì)由氫鍵和/或疏水性相互作用形成，以及 在施用時誘導(dǎo)形成所述基質(zhì)的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或稀釋劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述制劑在施用時提供從注射部位的緩慢吸收。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其中所述制劑在施用時與不存在形成可逆基質(zhì)的所述氨基酸序列時所述活性劑的PK曲線相比提供平坦的PK曲線。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物制劑，其中所述PK曲線具有淺Cmax和/或低峰谷比和/或長Tmax0
5.根據(jù)權(quán)利要求1 至4任一項所述的藥物制劑，其中所述基質(zhì)的形成在蛋白濃度降低時逆轉(zhuǎn)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項所述的藥物制劑，其中能夠在體溫下或體溫左右形成所述基質(zhì)的所述氨基酸序列是具有四至十個氨基酸的重復(fù)單元的重復(fù)肽序列。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其中所述重復(fù)單元在形成所述基質(zhì)時形成一個、兩個或三個氫鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其中在體溫下能夠形成所述基質(zhì)的所述氨基酸序列是絲、彈性蛋白、膠原或角蛋白或其模擬物的氨基酸序列。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項所述的藥物制劑，其中能夠在體溫下形成所述基質(zhì)的所述氨基酸序列包括[VPGXG]9(I，其中各X選自V、G和A，并且其中V:G:A的比率可為約5:3:2。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其中能夠在體溫下形成所述基質(zhì)的所述氨基酸序列包括[VPGXG] 12(|，其中各X選自V、G和A，并且其中V: G: A的比率可為約5:3:2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項所述的藥物制劑，其中能夠在體溫下形成所述基質(zhì)的所述氨基酸序列包括[vpgvg]9Q。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項所述的藥物制劑，其中能夠在體溫下形成所述基質(zhì)的所述氨基酸序列是彈性蛋白樣肽(ELP)序列。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項所述的藥物制劑，其中能夠在體溫下形成所述基質(zhì)的所述氨基酸序列形成無規(guī)卷曲或非球狀延伸結(jié)構(gòu)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項所述的藥物制劑，其中能夠在體溫下形成所述基質(zhì)的所述氨基酸序列包括無規(guī)卷曲或非球狀延伸結(jié)構(gòu)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14任一項所述的藥物制劑，其中所述受試者為人，所述體溫為約37。。。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至14任一項所述的藥物制劑，其中所述受試者為非人類哺乳動物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項所述的藥物制劑，其中所述活性劑為蛋白。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物制劑，其中所述治療劑是所述蛋白活性劑與能夠在所述受試者體溫下形成所述基質(zhì)的所述氨基酸序列之間的重組融合蛋白。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其中所述蛋白活性劑具有約30秒至約10小時或約30秒至約I小時范圍內(nèi)的循環(huán)半衰期。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物制劑，其中所述活性劑為GLP-1受體激動劑或其衍生物、VPAC2選擇性激動劑或其衍生物、GIP受體激動劑或其衍生物或胰高血糖素受體激動劑或其衍生物。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物制劑，其中所述制劑是包含GLPl受體激動劑、胰高血糖素受體激動劑和GIP受體激動劑中的至少兩種的共制劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物制劑，其中所述蛋白活性劑為凝血因子，其中所述凝血因子可以為因子VI1、因子VIII或因子IX。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22任一項所述的藥物制劑，其中所述活性劑選自GLP-1(A8G, 7-37)ELPl-120 和 GLP-1(A8G, 7-37)ELP4-120(PB1046)。
24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物制劑，其中所述蛋白活性劑為胰島素或其衍生物。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至17任一項所述的藥物制劑，其中所述治療劑是所述活性劑與能夠在所述受試者體溫下形成所述基質(zhì)的所述氨基酸序列之間的化學(xué)綴合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物制劑，其中所述活性劑是化療劑，諸如選自甲氨蝶呤、柔紅霉素、絲裂霉素、順鉬、長春新堿、表柔比星、氟尿嘧啶、維拉帕米、環(huán)磷酰胺、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氨喋呤、博萊霉素、絲裂霉素C、秋水仙胺(democolcine)、依托泊苷、光輝霉素、苯丁酸氮芥、美法侖、柔紅霉素、多柔比星、他莫昔芬、紫杉醇、長春堿、喜樹堿、放線菌素D、阿糖胞苷和康普瑞 汀的化療劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物制劑，其中所述藥劑為免疫原性分子、或為免疫調(diào)節(jié)劑或為抗炎劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至27任一項所述的藥物制劑，其中所述治療劑在約0.5mg/mL至約200mg/mL的范圍內(nèi)存在。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物制劑，其中所述治療劑在約5mg/mL至約125mg/mL的范圍內(nèi)存在。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物制劑，其中所述治療劑在約10mg/mL至約50mg/mL或約15mg/mL至約30mg/mL的范圍內(nèi)存在。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至30任一項所述的藥物組合物，其中所述治療劑在儲存條件下不形成相轉(zhuǎn)變基質(zhì)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其中所述儲存條件低于約40°C、或低于約37°C、或低于約30°C、或低于約27°C、或低于約25°C。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至32任一項所述的藥物制劑，其中所述制劑具有至少25mM氯化鈉、或至少30mM氯化鈉、或至少40mM氯化鈉、或至少50mM氯化鈉、或至少75mM氯化鈉、或至少IOOmM氯化鈉、或至少150mM氯化鈉的離子強度的離子強度。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至33任一項所述的藥物制劑，其中所述制劑具有約0.9%鹽水或更低的離子強度。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物制劑，其中所述制劑包含氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀、磷酸二氫鉀、氯化鈉和磷酸氫二鈉中的兩種或更多種。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物制劑，其中所述制劑包含表4、表5或表6中所列的組分。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至36任一項所述的藥物制劑，其中將制劑以預(yù)劑量筆或注射器的形式包裝以供一周一次、一周兩次或一個月一至五次施用。
38.一種持續(xù)釋放藥物制劑，包含: 治療劑，所述治療劑包含活性劑和包括[VPGXG]9(i的氨基酸序列，其中各X選自V、G和A ;以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或稀釋劑以在施用給人類受試者時由水性形式形成可逆基質(zhì)。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的藥物制劑，其中所述制劑在施用時提供從注射部位的緩慢吸收。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物制劑，其中所述制劑在施用時與不存在所述氨基酸序列時所述活性劑的PK曲線相比提供平坦的PK曲線。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的藥物制劑，其中所述PK曲線具有淺Cmax和/或低峰谷比和/或長Tmax。
42.根據(jù)權(quán)利要求37至41任一項所述的藥物制劑，其中所述基質(zhì)的形成在蛋白濃度降低時逆轉(zhuǎn)。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物制劑，其中所述氨基酸序列包括[VPGXG]12(|，其中各X選自V、G和A。
44.根據(jù)權(quán)利要求37至43任一項所述的藥物制劑，其中V、G和A的比率為約5:3:2。
45.根據(jù)權(quán)利要求3 7至44任一項所述的藥物制劑，其中所述活性劑為蛋白。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的藥物制劑，其中所述治療劑是所述蛋白活性劑與所述氨基酸序列之間的重組融合蛋白。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的藥物制劑，其中所述蛋白活性劑具有約30秒至約10小時或約30秒至約I小時范圍內(nèi)的循環(huán)半衰期。
48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的藥物制劑，其中所述活性劑為GLP-1受體激動劑或其衍生物、VPAC2選擇性激動劑或其衍生物、GIP受體激動劑或其衍生物或胰高血糖素受體激動劑或其衍生物。
49.根據(jù)權(quán)利要求46所述的藥物制劑，其中所述制劑是包含GLPl受體激動劑、胰高血糖素受體激動劑和GIP受體激動劑中的至少兩種的共制劑。
50.根據(jù)權(quán)利要求46所述的藥物制劑，其中所述蛋白活性劑為凝血因子，其中所述凝血因子可以為因子VI1、因子VIII或因子IX。
51.根據(jù)權(quán)利要求46所述的藥物制劑，其中所述蛋白活性劑為胰島素或其衍生物。
52.根據(jù)權(quán)利要求38至51任一項所述的藥物制劑，其中所述活性劑選自GLP-1(A8G, 7-37)ELPl-120 和 GLP-1(A8G, 7-37)ELP4-120(PB1046)。
53.根據(jù)權(quán)利要求38至52任一項所述的藥物制劑，其中所述治療劑是所述活性劑與所述氨基酸序列之間的化學(xué)綴合物。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的藥物制劑，其中所述活性劑是化療劑，諸如選自甲氨蝶呤、柔紅霉素、絲裂霉素、順鉬、長春新堿、表柔比星、氟尿嘧啶、維拉帕米、環(huán)磷酰胺、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氨喋呤、博萊霉素、絲裂霉素C、秋水仙胺(democolcine)、依托泊苷、光輝霉素、苯丁酸氮芥、美法侖、柔紅霉素、多柔比星、他莫昔芬、紫杉醇、長春堿、喜樹堿、放線菌素D、阿糖胞苷和康普瑞汀的化療劑。
55.根據(jù)權(quán)利要求53所述的藥物制劑，其中所述藥劑為免疫原性分子或為免疫調(diào)節(jié)劑或為抗炎劑。
56.根據(jù)權(quán)利要求38至56任一項所述的藥物制劑，其中所述治療劑在約0.5mg/mL至約200mg/mL的范圍內(nèi)存在。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的藥物制劑,其中所述治療劑在約5mg/mL至約125mg/mL的范圍內(nèi)存在。
58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的藥物制劑,其中所述治療劑在約10mg/mL至約50mg/mL或約15mg/mL至約30mg/mL的范圍內(nèi)存在。
59.根據(jù)權(quán)利要求38至58任一項所述的藥物組合物，其中所述治療劑在儲存條件下不形成所述基質(zhì)。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的藥物組合物，其中所述儲存條件低于約40°C、或低于約37°C、或低于約30°C、或低于約27°C、或低于約25°C。
61.根據(jù)權(quán)利要求38至60任一項所述的藥物制劑，其中所述制劑具有至少25mM氯化鈉、或至少30mM氯化鈉、或至少40mM氯化鈉、或至少50mM氯化鈉、或至少75mM氯化鈉、或至少IOOmM氯化鈉的離子強度的離子強度。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的藥物制劑，其中所述制劑具有約0.9%鹽水或更低的離子強度。
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的藥物制劑，其中所述制劑包含氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀、磷酸二氫鉀、氯化鈉和磷酸氫二鈉中的兩種或更多種。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的藥物制劑,其中所述制劑包含表4、表5或表6中所列的組分。
65.根據(jù)權(quán)利要求38至64任一項所述的藥物制劑，其中將制劑以預(yù)劑量筆或注射器的形式包裝以供一周一次、一周兩次或一個月一至五次施用。
66.一種遞送活性劑的持續(xù)釋放方案的方法，包括向有需要的受試者施用權(quán)利要求1至65任一項所述的制劑，其中所述制劑每個月施用約I次至約8次。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述活性劑為GLP-1或其類似物，并且每個月施用約I次至約8次。
68.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述活性劑為VIP或其類似物，并且每個月施用約I次至約8次。
69.根據(jù)權(quán)利要求66至68任一項所述的方法，其中所述制劑約每周施用一次。
70.根據(jù)權(quán)利要求66至69任一項所述的方法，其中所述制劑經(jīng)皮下或肌內(nèi)施用。
71.根據(jù)權(quán)利要求66至69任一項所述的方法，其中所述施用部位不是病理部位。
【文檔編號】A61M31/00GK104023784SQ201280052426
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2012年8月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月24日
【發(fā)明者】S.阿諾德, C.普賴爾 申請人:費斯生物制藥公司