取代的嘧啶化合物及其作為syk抑制劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了式(I)的化合物和用于抑制包括脾酪氨酸激酶的激酶的方法。還公開(kāi)了通過(guò)向個(gè)體施用治療有效量的式(I)的化合物來(lái)治療激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。
【專利說(shuō)明】取代的嘧啶化合物及其作為SYK抑制劑的用途
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年1月20日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/588793號(hào)的權(quán)益和 優(yōu)先權(quán),其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用的方式并入本文。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] SYK (脾酪氨酸激酶)是參與將活化的免疫受體結(jié)合到介導(dǎo)多樣化細(xì)胞應(yīng)答(包括 增殖、分化和吞噬)的下游信號(hào)事件的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶。
[0005] SYK在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起到重要作用的受體包括例如肥大細(xì)胞和B細(xì)胞上的IgE受 體(FceRl)和IgG受體(FcyR1)、B細(xì)胞和T細(xì)胞上的B細(xì)胞受體(BCR)和T細(xì)胞受 體(TCR)、呼吸道上皮細(xì)胞上的ICAM1受體(ICAM1R)、自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和破骨 細(xì)胞上的DAP12受體、輔助性T細(xì)胞(Th-17細(xì)胞)亞群上的dectin 1受體以及中性 粒細(xì)胞,單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的β 1、β2和β3整聯(lián)蛋白的整聯(lián)蛋白受體(Ruzza et al. , Expert Opin. Ther. Patents, 2009, 19(10), 1361-1376 ;Ulanova et al. , Expert Opin. Ther. , Target. , 2005, 9 (5), 901-921 ;ffang et al. , J. Immunol. , 2006, 177, 6859-6870 ; Slack et al. , European J. Immunol. , 2007, 37, 1600-1612)〇
[0006] 不同細(xì)胞類型中SYK的不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)異常和/或誤調(diào)節(jié)已牽涉多種疾 病和紊亂,例如過(guò)敏性鼻炎、哮喘、自身免疫性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、骨質(zhì)缺乏、骨質(zhì)疏 松癥、coro和各種白血病和淋巴瘤。通過(guò)本發(fā)明對(duì)SYK活性的抑制可以為與SYK活性相關(guān) 的許多疾病的治療提供治療選擇。
[0007] 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種自身免疫性疾病,以導(dǎo)致骨和軟骨的衰弱性破壞的 關(guān)節(jié)炎癥為特征。
[0008] 使用敲除SYK小鼠的細(xì)胞的研究顯示了阻止B細(xì)胞發(fā)育的特征表型(M. Turner et al·,Nature, 1995, 378, 298-302 ;Cheng et al·,Nature, 1995, 378, 303-306)。這些研究以 及其他研究證明B細(xì)胞的分化和活化需要SYK。因此,抑制RA患者的SYK活性可能會(huì)限制 B細(xì)胞功能,并因此降低類風(fēng)濕因子的產(chǎn)生。除了 SYK在B細(xì)胞功能中的作用外,在Fc受體 (FcR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中對(duì)SYK活性的需要與治療RA相關(guān)。RA中由免疫復(fù)合物活化的FcR被認(rèn) 為有助于多種促炎介質(zhì)的釋放。
[0009] 已證明通過(guò)抗體利妥昔(rituximab,B細(xì)胞消耗抗體)祀向B細(xì)胞功能 是治療自身免疫性疾病例如RA的適合的治療策略(Edwards et al.,New Eng. J. Med.,2004, 350 (25),2572-2581)。此外,造血艙中SYK的基因缺陷完全阻斷自身抗體誘 導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型的所有宏觀和微觀的關(guān)節(jié)炎癥狀的發(fā)展。另外,已證明SYK+突變預(yù) 防關(guān)節(jié)周骨侵蝕的出現(xiàn)。最后,完全保護(hù)SYK+骨髓嵌合體使其免于關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)功 能的喪失(Jakus et al·,Arthritis Rheum. ,2010, 62 (7) ,1899-1910)。
[0010] SYK抑制劑也可用于癌癥治療,特別是血紅素惡性腫瘤,具體為非霍奇金淋巴 瘤(Non-Hodgkin' s Lymphomas),包括濾泡性淋巴瘤(FL)、套細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋 巴瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)。在各種原發(fā)性B淋巴瘤腫瘤中以及在B淋巴 瘤細(xì)胞系中,發(fā)現(xiàn)通過(guò)超表達(dá)和/或組成型激活異常調(diào)節(jié)SYK。已知SYK通過(guò)PI3K/ AKT途徑、PLD途徑和AKT獨(dú)立信號(hào)傳導(dǎo)激活mTOR(哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶),其反過(guò)來(lái) 提高B細(xì)胞存活和增殖。SYK的體外抑制造成降低的mTOR活化和FL細(xì)胞中的陣攣 減輕(Lesux L.et al·,Blood, 2006, 108 (13) ,4156-4162 和 Guruajan M.et al.,J. Immun.,2007, 178, 111-121)。
[0011] SYK抑制劑也可用于治療哮喘和鼻炎。過(guò)敏性鼻炎和哮喘是與超敏反應(yīng)和涉及 包括肥大細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、T細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞類型的炎性事件相關(guān)的疾 病。SYK適合于轉(zhuǎn)導(dǎo)與交聯(lián)Fee R1和FcyRI受體相關(guān)的下游細(xì)胞信號(hào)。在接觸過(guò)敏原后, IgE(Fc ε R1)和IgG(Fc YR1)的高親和力免疫球蛋白受體變?yōu)榻宦?lián)狀態(tài)且激活了肥大細(xì)胞 與其它細(xì)胞類型中的下游過(guò)程,導(dǎo)致釋放促炎介質(zhì)和氣道致痙原。在例如肥大細(xì)胞中,通過(guò) 過(guò)敏原的IgE受體交聯(lián)導(dǎo)致從預(yù)形成顆粒中釋放包括組胺的介質(zhì),以及合成和釋放新合成 的導(dǎo)致炎性事件的包括前列腺素和白三烯的脂質(zhì)介質(zhì)。
[0012] SYK抑制劑也可用于治療由過(guò)敏反應(yīng)引起的蕁麻疹,但許多情況具有不清晰的病 因。急性和慢性蕁麻疹是常見(jiàn)的皮膚病?;加羞^(guò)敏原誘導(dǎo)的通過(guò)IgE活化的肥大細(xì)胞和嗜 堿細(xì)胞脫粒反應(yīng)的慢性蕁麻疹患者有許多病理相似性。約40 %的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者含 有靶向IgE或Fc ε R的血清IgG自身抗體,并且這些被認(rèn)為通過(guò)肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞脫粒 驅(qū)動(dòng)組胺和其它介質(zhì)釋放。SYK抑制劑會(huì)抑制IgE介導(dǎo)的Fc ε R活化后的信號(hào)響應(yīng)和抑制 已知在多種疾病中牽涉慢性瘙癢的介質(zhì)釋放。
[0013] SYK激酶活性抑制劑也可在臨床上用于治療由細(xì)菌和過(guò)敏原引起的慢性阻塞性肺 ?。–OPD)。C0PD以肺功能連續(xù)惡化和氣道慢性炎癥為特征,其由所有類型的有害物質(zhì)引發(fā) 和產(chǎn)生,并有助于保持疾病過(guò)程。在細(xì)胞水平上,在C0PD中尤其有Τ淋巴細(xì)胞、嗜中性細(xì) 胞、粒性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖。已知CD8陽(yáng)性淋巴細(xì)胞數(shù)量的增加直接關(guān)系到肺功能 損傷。C0PD的另一特征為肺功能的急性退化(惡化),其以病毒性(例如鼻病毒)或細(xì)菌 性(例如肺炎雙球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌)感染為特征。SYK激酶活性抑制劑也可 在臨床上用于鼻病毒引起的急性肺退化。
[0014] W003/057695A1 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.)描述了具有SYK 抑制活性的新型1,6-萘啶。三個(gè)更近期的專利申請(qǐng)W02010/015518A2、W02010/015520A1 和 W02011/092128A1 (Boehringer Ingelheim International GmbH)公開(kāi)了具有 SYK 抑制 活性的化合物。
[0015] TO 04/035604A2 (Millennium Pharmaceuticals, Inc.)公開(kāi)了人 SYK 蛋白的結(jié)構(gòu) 配合物。
[0016] TO 2011/134971Al(Glaxo Group Ltd.)公開(kāi) 了作為 SYK 抑制劑的 7-(1Η-吡 唑-4-基)-1,6-萘啶化合物。
[0017] TO 2011/144585A1 (F. Hoffmann-La Roche AG)公開(kāi)了吡咯并[2, 3-B]吡嗪-7-甲 酰胺衍生物及其作為JAK和SYK抑制劑的用途。
[0018] 然而,仍然需要確認(rèn)作為脾酪氨酸激酶(SYK)抑制劑的其它化合物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0019] 本發(fā)明涉及對(duì)蛋白激酶SYK (脾酪氨酸激酶)顯示抑制活性的新化合物、其制備和 制劑及其治療用途。
[0020] 本發(fā)明提供了式(I)所示的嘧啶衍生物及其用于治療病癥例如呼吸系統(tǒng)癥狀、過(guò) 敏性疾病、骨質(zhì)缺乏、骨質(zhì)疏松癥、胃腸疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和周圍與中樞神經(jīng) 系統(tǒng)疾病、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性皮炎和C0PD,以及各種白血病和淋巴瘤 的用途,或者可通過(guò)抑制SYK活性治療的其他病癥的用途。
[0021] 本發(fā)明提供了式(I)的化合物,以及其藥學(xué)上可接受的鹽、非對(duì)映體、對(duì)映體、消 旋體、水合物或溶劑,
[0022]
[0023] 式⑴
【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,
其中: X為CH或N ; mv "Wtp mm mm JzjzL P_^ · A 為 C、CH、N、0或 S ; B 為 C、CH 或 N ; E 為 C、CH、N、0或 S ; 當(dāng)A為0或S時(shí),不存在R1 ; 當(dāng)B為N且----代表B和E之間的雙鍵時(shí),不存在R2 ; 當(dāng)E為0或S時(shí),不存在R3; 當(dāng)A是C或CH時(shí),則 R1選自H、鹵素、Q-C;烷基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C 8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C(0) NR7R7、C(0) R7、S (0)nR7、S (0)nNR7R7、C(0)NR8R9 或 S (0)nNR8R9,其中各個(gè) η 為 1 或 2,且 CfC6 烷 基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、 羥基、OR 7、NHR7、NR7R7、NR8R 9 或 C3-C7 環(huán)烷基取代; 當(dāng)A為N時(shí),則 R1選自H、Q-C;烷基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C 8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C (0) NR7R7、 C (0) R7、S (0)nR7、S (0)nNR7R7、C (0) NR8R9 或 S (0)nNR8R9,其中各個(gè) η 為 1 或 2,且 C「C6 烷基、 C3_C7環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥 基、OR 7、NHR7、NR7R7、NR8R 9 或 C3-C7 環(huán)烷基取代; R8和R9和與其連接的氮原子一同形成: i) 除了 R8和R9所連接的氮原子以外不具有雜原子的3-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基 團(tuán),其中所述3-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基團(tuán)任選且獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被鹵 素、氨基、羥基、R 7、OR7、SR7、NHR7、NR7R 7 或 NR8R9 取代;或 ii) 具有1或2個(gè)雜原子的5-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基團(tuán),所述雜原子選自氮、氧、 硫、砜或亞砜,其中所述具有1或2個(gè)雜原子的5-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基團(tuán)任選地被 R7取代; 當(dāng)B為C或CH時(shí),則 R2選自Η、鹵素、CFyCi-C;烷基或芳基,其中所述烷基或芳基任選地被一個(gè)或多個(gè) 齒素、氣基、輕基、燒氧基或齒燒基取代; R2為q-C;烷基,其中所述q-C;烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)齒素、氨基、羥基、烷氧基或鹵 燒基取代; 當(dāng)B為N時(shí),則 R2為Η或Q-C;烷基,其中所述Q-C;烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)齒素、羥基或烷氧基取 代; 當(dāng)Ε是C或CH時(shí),則 R3 選自 Η、鹵素 、CfQ 烷基、C3-C7 環(huán)烷基、C6-C1Q 芳基、雜芳基、C (0) NR7R7、C (0) R7、NR7R7、 S (0) nR7、S (0) nNR7R7、(CH2) nNR7R7、NR8R9、(CH 2) nNR8R9、C (0) NR8R9 或 S (0) nNR8R9,其中各個(gè) η 為 1或2,且烷基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烷基、C 6-C1(l芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多 個(gè)鹵素、氨基、羥基、鹵烷基、NR7R 7、NR8R9或0R7取代; 當(dāng)E為N時(shí),則 R3 選自 H、C「C6 烷基、C3-C7 環(huán)烷基、C6-C1Q 芳基、雜芳基、C(0)NR7R7、C(0)R7、CH2CH 2NR7R7、 S(0)nR7、S(0)nNR7R7、CH 2CH2NR8R9、C(0)NR8R 9 或 S(0)nNR8R9,其中各個(gè) η 為 1 或 2,且 CfQ 烷 基、C3-C7環(huán)烷基、C6-C1(l芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、烷氧基、Q-C; 烷基、鹵烷基、NR 7R7、NR8R9或OR7取代; R4選自Η、鹵素、Q-C;烷基、C3-C7環(huán)烷基,其中所述烷基或C 3-C7環(huán)烷基任選地被 一個(gè)或多個(gè)齒素、氣基、輕基、燒氧基或齒燒基取代; R5選自H、鹵素、C「C6烷基、CF3、CN、C3-C 7環(huán)烷基、芳基或(:5-(:8雜芳基,其中(:3-(: 7環(huán) 烷基、芳基或C5-C8雜芳基任選且獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、烷氧基或鹵烷基取 代; R6 選自 CH20H、(CH2)nNH2、(CH 2)n0R7、(CH2)nNHR 7、(CH2)nNR7R7、(CH 2)nNR7Rlcl、C(0)NHR7、C(0) NR7R7、C(0)NR7R1CI、(CH 2)nC(0)0R7、C(0)R7、(CH2) nNHS(0)nR7、(CH2)nNR 7S(0)nR7、(CH2)nNR nR12、 C (0) NRnR12或(CH2) nCN,其中每個(gè)n獨(dú)立地為1或2 ; R7獨(dú)立地選自Q-C;烷基、C3-C6烯基、C3-C 6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、芳基(Q-C;)烷基、 鹵烷基、雜芳基或雜環(huán)基,其中所述Q-C;烷基、C3-C6烯基、C3-C 6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、 芳基(Q-C;)烷基、鹵烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選且獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)芳基、環(huán)烷基、雜芳 基、雜環(huán)基、燒基、齒素、氣基、輕基或R 13取代; #°各自獨(dú)立地選自(:(0)礦、(:(0)(?7、(:(0)殿7礦或5(0)1/,其中11為1或2 ; R13 各自獨(dú)立地選自 SR7、OR7、NR7R7、C (0) NR7R7、S (0) nNR7R7、S (0) nR7、NR8R9 或 C (0) R8R9,其 中每個(gè)n獨(dú)立地為1或2 ; R11和R12和與其連接的氮原子一同形成: i)除了 R11和R12所連接的氮原子以外不具有雜原子的3-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基 團(tuán),其中所述3-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基團(tuán)任選且獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被R14 取代,其中 R14 為 C00H、C00R7、CN、(CH2)n0H、(CH2) n0R7、鹵素、氨基、羥基、R7、OR7、SR7、NHR 7、 NR7R7、NR8R9、NHC (0) NHR7、NHC (0) NR7R7、0C (0) R7、NHC (0) NR8R9、NHS (0) nR7、NHS (0) nNHR7,其中 n為1或2 ;或者 ii)具有選自氮、氧、硫、砜或亞砜的1或2個(gè)雜原子的5-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基 團(tuán),其中所述具有1或2個(gè)雜原子的5-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基團(tuán)任選地被R7取代。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其中A為N,且R1為任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥 基、OR7、NHR 7、NR7R7、NR8R9或C 3-C7環(huán)烷基取代的CfC;烷基、C3-C7環(huán)烷基、C 5-C8雜環(huán)烷基、 芳基、芳基烷基或雜芳基。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物,其中R1是烷基,選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán) 丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、2-嗎啉基乙基、2-吡咯烷基乙基、四氫吡 喃基、芳基燒基、苯基、批陡基或環(huán)丙基甲基。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其中A為N,且R1為C(0)NR7R7、C(0)R 7、S(0)nR7、S(0) nNR7R7、C(0)NR8R9 或 S (0)nNR8R9,其中各個(gè) n 為 1 或 2。
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物,其中R1選自乙?;⒈;h(huán)丙基羰基、三氟甲基羰 基、甲磺?;?、乙磺酰基、Ν,Ν-二甲基羰基或吡咯烷基羰基。
6. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其中Α為C且R1為Cl、Br或I。
7. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其中A為0或S。
8. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其中B為C或CH。
9. 如權(quán)利要求8所述的化合物,其中R2為H、鹵素、CF3、烷基或芳基,其中所述 q-c;烷基或芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、烷氧基或鹵烷基取代。
10. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其中B為N。
11. 如權(quán)利要求10所述的化合物,其中R2為Η或烷基,其中所述CfC4烷基任選 地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或烷氧基取代。
12. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其中E為C或CH,且R3為H、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵 素、氨基、羥基、OR 7、NHR7、NR7R7、NR8R 9或C3-C7環(huán)烷基取代的烷基、C3-C7環(huán)烷基、C 5-C8 雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基。
13. 如權(quán)利要求12所述的化合物,其中R3為烷基,選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、噁唑基、噻唑基、苯基或吡啶基。
14. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其中E為C,且R3為NR8R9、(CH 2)nNR7R7、(CH2) nNR8R9或 S(0)nNR8R9,其中各個(gè)η為1或2,R8和R 9和與其連接的氮原子一同形成:(i)除了 R8和R9所 連接的氮原子以外不具有雜原子的3-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基團(tuán),其中所述3-8元飽 和或部分飽和的單環(huán)基團(tuán)任選且獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被鹵素、氨基、羥基、R 7、0R7、 SR7、NHR7、NR7R7、NR8R 9取代;(ii)具有選自氮、氧、硫、砜或亞砜的1或2個(gè)雜原子的5-8元 飽和或部分飽和的單環(huán)基團(tuán),其中所述具有1或2個(gè)雜原子的5-8元飽和或部分飽和的單 環(huán)基團(tuán)任選地被R 7取代。
15. 如權(quán)利要求14所述的化合物,其中所述5-8元環(huán)選自嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基 或高哌嗪基,其各自任選地被R7取代。
16. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其中E為C,且R3為C (0) NR7R7、C (0) R7、S (0)nR7、S (0) nNR7R7、C(0)NR8R9 或 S (0)nNR8R9,其中各個(gè) η 為 1 或 2。
17. 如權(quán)利要求16所述的化合物,其中R3選自乙酰基、丙?;?、環(huán)丙基羰基、三氟甲基 羰基、甲磺?;⒁一酋;?、環(huán)丙磺?;?、苯磺?;?duì)甲苯磺?;?、Ν,Ν-二甲氨基羰基、嗎啉 基撰基或批略燒基撰基。
18. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其中E為N,且R3為C (0) NR7R7、C (0) R7、S (0)nR7、S (0) nNR7R7、C(0)NR8R9 或 S (0)nNR8R9,其中各個(gè) n 為 1 或 2。
19. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其中E為C,且R1選自Cl、Br或I。
20. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其中R4選自!^、(:1、81'、〇13、0&、乙基、環(huán)丙基或環(huán) 丁基。
21. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其中R5選自11、(:1、81'、013、0&、0隊(duì)乙基、異丙基、環(huán) 丙基、環(huán)丁基或苯基。
22. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其中R6是(CH2)nNR7R 7,其中各個(gè)η獨(dú)立地為1或2。
23. 如權(quán)利要求22所述的化合物,R7選自甲基、乙基、2-羥乙基、2-氨乙基、環(huán)丙基或 環(huán)戊基。
24. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其中R6為(CH2)nNRnR 12或C(0)NRnR12,其中各個(gè)η獨(dú) 立地為1或2, R11和R12和與其連接的氮原子一同形成除了 R11和R12所連接的氮原子以外 不具有雜原子的3-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基團(tuán),其中所述3-8元飽和或部分飽和的單 環(huán)基團(tuán)任選且獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被R 14取代,其中R14為C00H、C00R7、(CH2) n0H、 (CH2)n0R7、鹵素、氨基、羥基、R 7、OR7、SR7、NHR7、NR7R 7、NR8R9、NHC(0)NHR7、NHC(0)NR 7R7、0C(0) R7、NHC (0) NR8R9、NHS (0) nR7、NHS (0) nNHR7,其中 n 為 1 或 2。
25. 如權(quán)利要求24所述的化合物,其中所述的除所連接的氮原子以外不具有雜原子的 3-8元飽和或部分飽和的單環(huán)為在一個(gè)或多個(gè)可取代的碳原子上任選且獨(dú)立地被一個(gè)或多 個(gè)羥基、氨基、鹵素、C00H、C00R 7、R7、OR7、SR7、NHR7、NR 7R7、NR8R9、NHC(0)NHR7、NHC(0)NR 7R7、 0C(0)R7、NHC(0)NR8R 9、NHS(0)nR7 或 NHS(0)nNHR 取代的 4-6 元飽和環(huán)。
26. 如權(quán)利要求25所述的化合物,其中所述4-6元環(huán)選自在一個(gè)或多個(gè)可取代的碳原 子上任選且獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基、鹵素、C00H、C00R 7、(CH2)n0H、(CH2)n0R 7、R7、0R7、 SR7、NHR7、NR7R7、NR8R 9、NHC (0) NHR7、NHC (0) NR7R7、0C (0) R7、NHC (0) NR8R9、NHS (0) nR7 或 NHS (0) nNHR取代的氮雜啶基、吡咯烷基或哌啶基。
27. 如權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的化合物,其中X是CH或N。
28. 選自下組的化合物: 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基) 甲基)氮雜啶-3-醇; 1-((1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; (R) -1- ((1- (2- (3-氯-1-環(huán)丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇; 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基) 甲基)氮雜啶-3-醇; 1- ((1- (2- (3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 1- ((3-甲基-1- (2- (1,2, 3-三甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 1-((1-(2-(1-異丙基-2, 3-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 1- ((1- (2- (3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 環(huán)丙基(5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1H-吲哚-1-基)甲酮; 1-((1-(2-(1-(2-甲氧乙基)-1Η-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 1- ((1- (2- (3-氯-1-環(huán)丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 2, 2, 2-三氟-1- (5- (4- (4- ((3-羥基氮雜啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮; 1-(5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基 氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮; 1- ((3-甲基-1- (2- (1-(甲磺?;?1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨 基)-N,N,1-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺; (5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨 基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)(嗎啉基)甲酮; 1- ((1- (2- (3-溴-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; (5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨 基)-1,2_二甲基-1H-吲哚-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮; 環(huán)丙基(5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮; 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基磺?;?1Η-吲哚-5-基氨基)嘧 啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基) 甲基)氮雜啶-3-醇; 1- ((1- (2- (3-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 1- ((1- (2- (1-環(huán)丙基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基) 甲基)氮雜啶-3-醇; 1- ((1- (2- (3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 1- ((1- (2- (3-氯-1-環(huán)丙基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-嗎啉基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡 唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-1Η-吲唑-5-基氨基)嘧 啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 3-氯-5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基 氨基)-N,N-二甲基-1H-吲唑-1-甲酰胺; 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基二氫吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲 基)氮雜啶-3-醇; 2, 2, 2-三氟-1- (5- (4- (4- ((3-羥基氮雜啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基氨基)二氫吲哚-1-基)乙酮; 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-甲苯磺?;?1H-吲哚-5-基氨基)嘧 啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(噁唑-2-基)-1Η-吲哚-5-基氨基)嘧 啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 1-((1-(2-(3-氯-2-甲基苯并呋喃-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 31-((3-甲基-1-(2-(2-甲基苯并呋喃-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基) 甲基)氮雜啶-3-醇; 1- ((1- (5-氟-2- (1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; (1- ((1- (2- (3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 1- ((3-環(huán)丙基-1- (2- (2, 3-二氫-1H-茚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基) 甲基)氮雜啶-3-醇; 1- ((3-環(huán)丙基-1- (2- (1-甲基二氫吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基) 甲基)氮雜啶-3-醇; 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基) 甲基)氮雜啶-3-基三甲基乙酸鹽; 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(噻唑-2-基)-1Η-吲哚-5-基氨基)嘧 啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 1- ((1- (2- (3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇甲磺酸鹽; 1- ((1- (2- (3-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡 咯-3-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 1-((1-(2-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡 咯-3-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 1- ((1- (2- (3-氯-2-異丙基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡 咯-3-基)甲基)氮雜啶-3-醇; 1-((1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-甲 基-1H-吡咯-3-基)甲基)氮雜啶-3-醇; (R)-1-((1-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇; (R) -1- ((1- (2- (3-氯-1-環(huán)丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇; (R)-1-( (1-(2-(3-溴-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇; (R) -1- ((1- (2- (3-氯-2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇; (R)-環(huán)丙基(5-(4-(4-((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮; (R)-環(huán)丙基(5-(4-(4-((3-羥基哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮; (R) -1- ((1- (2- (3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-3-醇; (R) -1-((1-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)哌啶-3-醇; (S) -1- ((1- (2- (3-氯-2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇; (S) -1- ((1- (2- (3-氯-1-環(huán)丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇; (1-(2-(1-環(huán)丙基-3-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)(3-羥基氮雜啶-1-基)甲酮 3-氯-1,2-二甲基-N-(6-(3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1Η-吡咯-1-基)吡 啶-2-基)-1Η-吲哚-5-胺; (R) -2, 2, 2-三氟-1- (5- (6- (3- ((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基-1H-吡 咯-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮; 1- (5- (4- (4- (((3R,4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮; (R) -1- (5- (4- (4- ((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮; 1-(5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基 氨基)-1Η-吲哚-3-基)乙酮; 1- (5- (4- (4- (((3R,4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2, 2, 2-三氟乙酮; (R) -2, 2, 2-三氟-1- (5- (4- (4- ((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮; 2,2,2_三氟-l-(5-(4-(4-(((2S,4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲 基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮; 1- (5- (4- (4- (((3R,4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2, 2, 2-三氟乙酮; 2, 2, 2-三氟-1- (5- (4- (4- (((3S,4R) -3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲 基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮; 2,2,2_三氟-l-(5-(4-(4-(((2S,4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲 基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮; 環(huán)丙基(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮; 環(huán)丙基(5- (4- (4- (((3S,4R) -3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮; 環(huán)丙基(5-(4-(4-(((35,45)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1!1-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮; (3R,4S)-l-((l-(2-(3-(環(huán)丙甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧 啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3, 4-二羥基雙醋酸酯; 環(huán)丙基(5-(4-(4-(((31?,45)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1!1-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮; 環(huán)丙基(5- (4- (4- (((3S,4R) -3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮; (R)-環(huán)丙基(5-(4-(4-((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮; 1- (5- (4- (4- (((3R,4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2, 2-二氟乙酮; (R)-2, 2-二氟-1-(5-(4-(4-((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮; 1- (5- (4- (4- (((3S,4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)-2, 2-二氟乙酮; 2, 2-二氟-1-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲 基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮; 1- (5- (4- (4- (((3S,4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2, 2-二氟乙酮; (R)-2, 2-二氟-1-(5-(4-(4-((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮; 1- (5- (4- (4- (((3R,4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2, 2-二甲基丙-1-酮; 1- (5- (4- (4- (((3S,4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2, 2-二甲基丙-1-酮; (R) -1- (5- (4- (4- ((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2, 2-二甲基丙-1-酮; 環(huán)丙基(1-環(huán)丙基-5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲 基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮; (R)-環(huán)丙基(1-環(huán)丙基-5-(4-(4-((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮; (R)-環(huán)丙基(1-環(huán)丙基-5- (4- (4- ((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮; (3S,4R) -1- ((1- (2- (3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氟代吡咯烷-3-醇; (2S,4R)-1-((1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸; (3S,4S) -1- ((1- (2- (3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(二甲氨基)吡咯烷-3-醇; (R) -2- (((1- (2- (3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)(乙基)氨基)丙-1-醇; 3-氯-N-(4-(4-((3-甲氧基氮雜啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-胺; (3R,5S) -1- ((1- (2- (3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(甲氧甲基)吡咯烷-3-醇; 1- (5- (4- (4- (((3R,4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮; 1- (5- (4- (4- (((3S,4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮; (R) -1- (5- (4- (4- ((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮; 1-(5-(4-(4-(((35,41〇-3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1!1-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮; (R) -1- (2- (1- (2- (3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)乙基)吡咯烷-3-醇; 1- (2- (1- (2- (3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)乙基)氮雜啶-3-醇; 順式-1- ((1- (2- (3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3, 4-二醇; (S) -1- ((1- (2- (3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-2-羧酸; (1S,2S)-2-((1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)環(huán)己醇; (IS, 2S) -N1- ((1- (2- (3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)環(huán)戊烷-1,2-二胺; 反式-4- ((1- (2- (3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)環(huán)己醇; (IS, 2R) -N1- ((1- (2- (3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)環(huán)己烷-1,2-二胺; (IS, 2S) -2-((1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)環(huán)戊醇; (IS, 3S) -3- ((1- (2- (3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基)環(huán)丁醇; (3R,5S) -1- ((1- (2- (3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-醇; (3S,4R)-1-((1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-甲氧基吡咯烷-3-醇; (3R,4R) -1- ((1- (2- (3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-異丙氧基吡咯烷-3-醇; 順式-3-氯-N-(4-(4-((3, 4-二甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-胺; (3R,5R) -1- ((1- (2- (3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-3-醇; 環(huán)丙基(5-(4-(4-(((31?,45)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1!1-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮; 環(huán)丙基(5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮; 順式-1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲磺?;?1Η-吲唑-5-基氨基)嘧 啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3, 4-二醇; (3S,4R)-4-甲氧基-1-( (3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲磺?;?1Η-吲唑-5-基氨 基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇; 順式-1- ((1- (2- (3-溴-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3, 4-二醇; 1-((1-(2-(3-氯-2-甲基-1-丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; i-1- ((1- (2- (3-氯-2-甲基-1-丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3, 4-二醇; (3R,5S) -1- ((1- (2- (3-氯-2-甲基-1-丙基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-醇; 環(huán)丙基(5-(4-(4-((順式-3, 4-二羥基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮; 環(huán)丙基(5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-2-基氨基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮; 1- ((1- (2- (3-溴-1- (2-甲氧乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮雜啶-3-醇; (R)-l-((1-(2-(3-溴-1-(2-甲氧乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧 啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇; 順式-1-((1-(2-(3-溴-1-(2-甲氧乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧 啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3, 4-二醇; 順式-1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲硫?;?1Η-吲哚-5-基氨基)嘧 啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3, 4-二醇; 順式-1-((1-(2-(3-氯-1-(2-羥乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧 啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3, 4-二醇; (3R,5S) -5-(羥甲基)-1- ((3-甲基-1- (2- (1-甲基-3-(甲硫?;?1H-吲哚-5-基 氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-醇,以及 順式-1- ((1- (2- (3-環(huán)戊基-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-3, 4-二醇; 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29. 包含權(quán)利要求1所述的化合物的藥物制劑,其與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦 形劑結(jié)合。
30. 用于制備權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物的方法,所述方法包括: i. 在第一有機(jī)溶劑中于第一堿的存在下,使式(a)的化合物與式(b)的化合物反應(yīng),獲 得式(c)的化合物; ii. 在第二溶劑中于第二堿、配體和鈀催化劑的存在下,使式(c)的化合物與式(d)的 苯胺衍生物反應(yīng),獲得式(e)的化合物; iii. 在第三有機(jī)溶劑中于還原劑如NaBH(OAc)d^存在下,使式(e)的化合物與胺衍生 物(R6)反應(yīng),獲得式I的化合物; iv. 在第三有機(jī)溶劑中于還原劑如NaBH(OAc)J^存在下,使式(c)的化合物與胺衍生 物(R6)反應(yīng),獲得式(f)的化合物; v. 在第二堿和鈀催化劑的存在下,使式(f)的化合物與式(d)的苯胺衍生物反應(yīng),獲得 式I的化合物; 或者通過(guò)以下步驟制備式(e)的化合物: vi. 在第四有機(jī)溶劑中,使式(a)的化合物與CH3SNa反應(yīng),獲得式(g)的化合物; vii. 在第四溶劑中于HC1的存在下,使式(g)的化合物與苯胺衍生物反應(yīng),獲得式(h) 的化合物; viii. 在第五有機(jī)溶劑中,氧化式(h)的化合物,獲得式(i)的化合物;以及 ix. 在第四有機(jī)溶劑中,于第三堿的存在下,使式(i)的化合物與式(b)的化合物反應(yīng), 獲得式(e)的化合物;
其中:A、B、E、R1、R2、R3、R4、R 5、R6和X如權(quán)利要求1所述。
31. 如權(quán)利要求30所述的方法,其中所述第一有機(jī)溶劑選自丙酮、四氫呋喃、N, N-二 甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈;所述第二有機(jī)溶劑選自甲苯、二噁烷、四氫呋喃、 N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基嗎啉;所述第三有機(jī)溶劑為四氫呋喃、 甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺;所述第四溶劑 選自甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇或水,以及所述第五溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或 水;所述第一堿選自K 2C03、Cs2C03、NaOH、KOH、NaH、叔-BuOK、叔-BuONa、三乙胺或二異丙基 乙胺;所述第二堿選自叔-BuOK、叔-BuONa、Cs 2C03或K2C03 ;所述第三堿選自NaH、正-BuLi 或Cs2C03 ;所述鈕催化劑選自Pd(0Ac)2、Pd2(dba)3或Pd(dppf)Cl 2 ;所述配體選自BiNap、 Xantphose或S-Phose ;所述氧化劑為mCPBA或Oxone ;所不還原劑選自NaBH(0Ac)3、NaBH4 或 NaBH(CN)3。
32. 用于制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法,所述方法包括在制備式I的化合物的條 件下于堿和鈀催化劑的存在下,使式(f)的化合物與式(d)的苯胺衍生物反應(yīng),
在式(f)的化合物中,R4、R5、R6和X如權(quán)利要求1所定義,在式(d)的苯胺衍生物中, A、B、E、R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義。
33. 包含權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物的藥物制劑,其與藥學(xué)上可接受的載體、稀 釋劑或賦形劑結(jié)合。
34. 如式(I)所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于制備治療通過(guò)抑制SYK酶 可治療的疾病的藥物上的用途。
35. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,用于治療自身免疫性疾病、炎性 疾病和/或過(guò)敏性紊亂如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀(皮膚)狼瘡、Sjorgens綜合征、威 根奈(Wegners)肉芽腫和其他血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、巨細(xì)胞動(dòng)脈病、腎小球腎 炎、慢性移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、重度哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、 克羅恩病(Crohn' s disease)、支氣管炎、結(jié)膜炎、銀屑病、硬皮病、(接觸性和過(guò)敏性)皮 炎、過(guò)敏、(過(guò)敏性)鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、自身免疫性大皰病癥包括天皰瘡和類天皰瘡、月巴 大細(xì)胞增多癥、過(guò)敏癥、慢性(自發(fā))蕁麻疹、伯杰氏病(Berger' s disease)、埃文斯綜合 征(Evans' s syndrome)、粒細(xì)胞減少、古德帕斯丘綜合征(Goodpasture' s syndrome)、肝 炎、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、多發(fā)性硬化、免疫溶血性貧血、自身免 疫性溶血性貧血、川崎綜合征(Kawasaki syndrome)。
36. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì) 疏松癥、溶骨疾病和骨質(zhì)缺乏。
37. 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,用于治療血紅素惡性腫瘤,特別 是包括濾泡(FL)、套細(xì)胞、囊細(xì)胞淋巴瘤、中性粒細(xì)胞減少、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、慢性淋巴 細(xì)胞性淋巴瘤、伯基特(Burkitt)和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤的非霍奇金淋 巴瘤。
38. 用于治療選自自身免疫病癥、炎性疾病或過(guò)敏性紊亂的病癥的方法,所述方法包括 對(duì)需要該治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
39. 如權(quán)利要求38所述的方法,其中所述病癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、盤狀(皮膚) 狼瘡、Sjorgens綜合征、威根奈肉芽腫和其他血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、巨細(xì)胞動(dòng) 脈病、腎小球腎炎、慢性移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、重度哮喘、 潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、支氣管炎、結(jié)膜炎、銀屑病、硬皮病、(接觸性和過(guò)敏性)皮炎、過(guò) 敏、(過(guò)敏性)鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、天皰瘡、類天皰瘡、肥大細(xì)胞增多癥、過(guò)敏癥、慢性(自 發(fā))蕁麻疹、伯杰氏病、埃文斯綜合征、粒細(xì)胞減少、古德帕斯丘綜合征、肝炎、亨-舍二氏紫 癜、多發(fā)性硬化、免疫溶血性貧血、自身免疫性溶血性貧血或川崎綜合征。
40. 如權(quán)利要求38所述的方法,其中所述化合物單獨(dú)施用,或與一種或多種附加治療 劑聯(lián)合施用。
41. 如權(quán)利要求38所述的方法,其中通過(guò)靜脈給藥、皮下給藥、吸入、口服給藥、直腸給 藥、腸胃外給藥,玻璃體內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、局部給藥、眼部給藥、眼內(nèi) 給藥、口腔給藥、氣管內(nèi)給藥,支氣管給藥或舌下給藥來(lái)施用所述化合物。
42. 用于治療血紅素惡性腫瘤的方法,所述方法包括對(duì)有需要的患者施用治療有效量 的權(quán)利要求1所述的化合物。
43. 如權(quán)利要求42所述的方法,其中所述血紅素惡性腫瘤選自包括濾泡(FL)、套細(xì)胞、 囊細(xì)胞淋巴瘤、中性粒細(xì)胞減少、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、伯基特和 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤的非霍奇金淋巴瘤。
【文檔編號(hào)】A61K31/506GK104203943SQ201380015041
【公開(kāi)日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2013年1月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月20日
【發(fā)明者】崔章植, 黃??? 李銀昊, 李宰奎, 宋浩俊, 金世園, 金政浩, 高鐘盛, 張善花, 李泰林, 崔英根, 韓益煥, 李宰相 申請(qǐng)人:蓋諾斯克公司, 奧斯克技術(shù)有限公司