鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥品劑型結構【技術領域】，具體涉及鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組合物及其制備方法，所述的鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組合物由鹽酸帕羅西汀釋藥層，經(jīng)包衣的隔離層和經(jīng)包衣的鹽酸帕羅西汀釋藥層組成，通過大量是試驗和處方篩選，為廣大患者提供了一種鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組合物，填補了國內空白，滿足臨床用藥需求。
【專利說明】鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組合物及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥品劑型結構【技術領域】，具體涉及鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組 合物及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 世界衛(wèi)生組織2005年統(tǒng)計，各種抑郁癥的患病率約占全球人口的11%。在中國，目 前，抑郁癥的患病率約為3%_5%，抑郁癥患者估計有3600萬人，與高發(fā)病率形成鮮明反差的 是，目前全國地市級以上醫(yī)院對抑郁癥的識別率不到20%。而在現(xiàn)有抑郁癥患者中，只有不 到10%的人接受相關藥物治療。抑郁癥在我國造成的直接經(jīng)濟負擔約為141億元，間接經(jīng) 濟損失約為481億元，總經(jīng)濟負擔達到621億元。
[0003] 鹽酸帕羅西汀是美國Smith-Kline Beecham公司開發(fā)的產(chǎn)品。1991年在英國首次 上市，1992年FDA批準美國上市。1995年我國衛(wèi)生部批準中美史克制藥有限公司生產(chǎn)的鹽 酸帕羅西汀片(賽樂特)在我國上市?，F(xiàn)在，鹽酸帕羅西汀已在加拿大、澳大利亞、紐西蘭、巴 西、瑞士、法國、拉丁美洲等多個國家和地區(qū)上市。
[0004] 鹽酸帕羅西汀是一種無味，灰白色粉末，其熔點在120°C?138 °C的范 圍內，并且其在水中溶解度為5. 4mg/ml ;規(guī)格：12. 5mg，25mg，37. 5mg ;分子式： CiqH20FNO3 · HG · I H2O;分子量 374. 84。
[0005] 用法用量：
[0006] 1重度抑郁癥：平常的初始劑量一帕羅西汀控釋片作為一個單一的每日劑量給 藥，一般在早上給藥，有或者無食物均可；推薦的初始劑量為每天25毫克；在臨床試驗中， 患者的劑量在每天25毫克與62. 5毫克之間，這樣可以在帕羅西汀控釋片治療重度抑郁癥 的有效性范圍之內；療效維持期最長為1年，平均約30毫克，相當于37. 5毫克劑量的帕羅 西汀控釋片。
[0007] 2恐慌癥：平常的初始劑量一帕羅西汀控釋片作為一個單一的每日劑量給藥，一 般在早上給藥，推薦的初始劑量為每天12. 5毫克；劑量開始變化應該從每天12. 5毫克的劑 量開始，并且是遞增的，間隔至少是一周；在臨床試驗中，患者的劑量在每天12. 5毫克與75 毫克之間，這樣可以在帕羅西汀控釋片治療恐慌癥的有效性范圍之內；最大劑量不應該超 過75毫克/天；患者要注意，帕羅西汀控釋片不能被咀嚼或者是壓碎服用，應該整顆吞服； 有較低的復發(fā)性（與服用安慰劑的患者相比）；劑量調整應該維持的最小有效劑量對于病人 來說，患者應定期重新評估，以決定是否需要繼續(xù)治療。
[0008] 3社交焦慮癥：平常的初始劑量一帕羅西汀控釋片作為一個單一的每日劑量給 藥，一般在早上給藥，有或者無食物均可；推薦的初始劑量為每天12. 5毫克；在臨床試驗 中，患者的劑量在每天12. 5毫克與37. 5毫克之間，這樣可以在帕羅西汀控釋片治療社交焦 慮癥的有效性范圍之內；如果劑量需要增加，那么增加的時間間隔最少是1周，劑量開始變 化應該從每天12. 5毫克的劑量開始，最大劑量為37. 5毫克/天；患者要注意，帕羅西汀控 釋片不能被咀嚼或者是壓碎服用，應該整顆吞服；劑量調整應該維持的最小有效劑量對于 病人來說，患者應定期重新評估，以決定是否需要繼續(xù)治療。
[0009] 4經(jīng)前期心境惡劣障礙：平常的初始劑量一帕羅西汀控釋片作為一個單一的每日 劑量給藥，一般在早上給藥，有或者無食物均可；根據(jù)醫(yī)師評估，帕羅西汀控釋片可以管理 整個月經(jīng)周期的每一天，或限制在月經(jīng)周期的黃體期；推薦的初始劑量為每天12. 5毫克； 在臨床試驗中，12. 5毫克/天與25毫克/天均是有效的；劑量改變的時間間隔最少是一周； 患者要注意，帕羅西汀控釋片不能被咀嚼或者是壓碎服用，應該整顆吞服；帕羅西汀CR期 限超過3個月經(jīng)周期的有效性尚未得到系統(tǒng)的對照試驗中進行評估，然而，婦女通常報告 說，隨著年齡的增長癥狀惡化，直到更年期發(fā)病才有所緩解；患者應定期重新評估，以決定 是否需要繼續(xù)治療。
[0010] 適應癥：（控釋片說明書翻譯）
[0011] 1 :重度抑郁癥：情緒低落，興趣明顯減弱，在日常活動中的樂趣，重量以及食欲方 面有著顯著變化，失眠或嗜睡，精神運動性激越或遲緩，疲勞增加，感情方面覺得有罪惡感 或無價值，思維遲緩或注意力不集中，企圖自殺或自殺意念。
[0012] 2 :恐慌癥：1)心悸，心臟怦怦直跳，或心率加速；（2)出汗；（3)顫抖或晃動； (4)氣短或呼吸窒息的感覺（5)窒息的感覺；（6)胸部疼痛或不適；（7)惡心或腹部不適 (8)感覺頭暈，不穩(wěn)，頭暈眼花，或淡淡的失實（9)(不真實的感覺)或人格解體（即脫離自己） (10)失去控制的恐懼（11)對死亡的恐懼；（12)感覺異常(麻木或刺痛的感覺）；（13)發(fā) 冷或潮熱。
[0013] 3 :社交焦慮癥：心悸，出汗，氣短，通常表現(xiàn)為繼發(fā)于顯著或持續(xù)的對一個或多個 社交情景或表演場合的畏懼，從而導致回避。
[0014] 4 :經(jīng)前期心境惡劣障礙：情緒抑郁，焦慮或緊張，情感不穩(wěn)，和持久的憤怒或煩 躁。還包括日常活動興趣下降，注意力不集中，精神不振，食欲或睡眠中的變化，情緒失控。 物理與PMDD的癥狀包括乳房
[0015] 脹痛，頭痛，關節(jié)和肌肉疼痛，腹脹，體重增加。
[0016] 作用機制：（控釋片說明書翻譯）
[0017] 本品為選擇性中樞神經(jīng)5-羥色胺再攝取抑制劑，可使突觸間隙中5-羥色胺濃度 增高，發(fā)揮抗抑郁作用。對其他遞質作用較弱，對植物神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的影響較小。
[0018] 申請?zhí)枮镃N03149046. 8公開了含有經(jīng)選擇的5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRI)如 帕羅西汀的控釋和延時釋放制劑。
[0019] 申請?zhí)枮镃N96196819. 2公開了含有經(jīng)選擇的5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRI)如 帕羅西汀的控釋或延時釋放制劑。
[0020] 申請?zhí)枮镃N201010583557.4公開了一種含有帕羅西汀的片劑及其制備方法，該 片劑由帕羅西汀鹽酸鹽和藥學上可接受的輔料組成，并采用濕法制粒工藝制備，對其制劑 形式不造成影響，保證了制劑的質量及穩(wěn)定性，其制備方法簡單，操作方便，應用范圍廣泛， 便于運輸和儲存，適合規(guī)?；a(chǎn)。
[0021] 申請?zhí)枮镃N201110060201. 7提供了一種新型鹽酸帕羅西汀滲透泵型腸溶控釋 片，腸溶包衣內的滲透泵型控釋片采用乙基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，優(yōu)選具 有不對稱的片型，可以克服半透膜老化現(xiàn)象，降低藥物殘留。本發(fā)明還提供了一種改善鹽酸 帕羅西汀滲透泵型腸溶控釋片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纖維素-聚維酮作為 半透膜材料。此外，本發(fā)明還提供了乙基纖維素-聚維酮組合物用于制備具有抗老化性能 的鹽酸帕羅西汀滲透泵型腸溶控釋片的用途。
[0022] 鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組合物是五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs)類抗抑郁 藥的一個新劑型，它平穩(wěn)升高血藥濃度，降低血漿藥物峰谷濃度波動，保持穩(wěn)定的療效同 時，降低了不良反應的發(fā)生率。與其他SSRIs類抗抑郁藥的速釋劑相比，帕羅西汀定時釋放 藥物組合物與不僅可以有效地治療抑郁癥、驚恐障礙、經(jīng)前緊張綜合征和社交焦慮障礙，而 且可以改善SSRIs類抗抑郁藥的耐受性，降低抗抑郁治療過程中停藥和換藥的風險，提高 患者治療的依從性，獲得更好的預后，為抑郁癥的治療提供了一個新的治療選擇。


【發(fā)明內容】

[0023] 本發(fā)明的目的就在于根據(jù)現(xiàn)有的輔料和生產(chǎn)條件，在保證具有較低的生產(chǎn)成本及 簡單易行的制備工藝，已適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)的前提下，有必要研究出一種適宜的處 方組成及制備工藝，能夠生產(chǎn)出鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組合物，使其具有良好的生物 利用度和藥品穩(wěn)定性。
[0024] 本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組合物及其制備方法，它 能夠克服已有技術的不足，有效解決了鹽酸帕羅西汀定時釋放的問題。
[0025] 本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組合物。
[0026] 本發(fā)明所提供的鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組合物及其制備方法，制備1000片， 組成配方如下：
[0027] A 顆粒
[0028] 鹽酸帕羅西汀 375g 預膠化淀粉 125g 3%甲基纖維素溶液 適量 預膠化淀粉 20g 羧甲基淀粉鈉 20g 交聯(lián)聚維酮 50g 硬脂酸鎂 5 g
[0029] B顆粒隔離層
[0030] 羥丙基纖維素 K15M 150g 羥丙基纖維素 K4 50g 甘露醇 300g 滑石粉 240g 橙色淀 Ig
[0031] 8%聚維酮乙醇溶液 適量。
[0032] 本發(fā)明所提供的鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組合物及其制備方法，制備1000片 的制備方法，如下步驟：
[0033] 1)取處方量的鹽酸帕羅西汀、預膠化淀粉，混合均勻，采用3%甲基纖維素溶液，20 目篩網(wǎng)制粒，50±5°C干燥，整粒，備用；
[0034] 2)將1)中加入剩余處方量的預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂， 混合制成顆粒A ;
[0035] 3)將處方量的羥丙基纖維素K15M、羥丙基纖維素K4、甘露醇、滑石粉、藍色淀混合 均勻，采用8%聚維酮乙醇溶液，20目篩網(wǎng)制粒，50±5°C干燥，整粒，制得顆粒B ;
[0036] 4)壓片：壓制成圓柱狀三層片，顆粒B在中間；
[0037] 5)包衣：用特殊設計的托架旋轉(孔)包衣機，將三層片一頭插入該孔內，暴露部分 (含隔離層和第二藥層)，以5%乙基纖維素醚甲醇溶液噴霧包衣，得厚度0. 2mm水不滲層。
[0038] 6)干燥，即得鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組合物及其制備方法。
[0039] 本發(fā)明所提供的鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組合物及其制備方法，第一層藥層為 速釋效果，第二層藥層為緩釋效果，在體內時滯4. 5-5. 0小時。
[0040] 本發(fā)明中，經(jīng)過數(shù)十次的試驗處方的篩選及試驗數(shù)據(jù)的總結，優(yōu)化了其處方量，解 決了其定時釋放問題，而且產(chǎn)品質量穩(wěn)定。
[0041] 本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸帕羅西汀藥物組合物為上述配方時，所 述的藥物組合物的質量最佳，穩(wěn)定性最好，成品率高，易產(chǎn)業(yè)化實施。
[0042] 本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明所述的鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組合物的制備 方法，該方法簡單易行，所制備的鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組合物穩(wěn)定性好。

【具體實施方式】
[0043] 下面結合具體實施例對本發(fā)明的鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組合物及其制備方 法結構作具體說明以助于理解本發(fā)明的內容。
[0044] 實施例1
[0045] 制備1000片鹽酸帕羅西汀定時釋放藥物組合物，組成配方如下：
[0046] A 顆粒
[0047] 鹽酸帕羅西汀 375g 預膠化淀粉 125g 3%甲基纖維素溶液 適量 預膠化淀粉 20g 羧甲基淀粉鈉 20g 交聯(lián)聚維酮 50g 硬脂酸鎂 5 g
[0048] B顆粒隔離層
[0049] 羥丙基纖維素K15M 150g 羥丙基纖維素K4 50g 甘露醇 300g 滑石粉 240g 橙色淀 Ig 8%聚維酮乙醇溶液 適量。
[0050] 制作時：
[0051] 1)取處方量的鹽酸帕羅西汀、預膠化淀粉，混合均勻，采用3%甲基纖維素溶液，20 目篩網(wǎng)制粒，50±5°C干燥，整粒，備用；
[0052] 2)將1)中加入剩余處方量的預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂， 混合制成顆粒A ;
[0053] 3)將處方量的羥丙基纖維素K15M、羥丙基纖維素K4、甘露醇、滑石粉、藍色淀混合 均勻，采用8%聚維酮乙醇溶液，20目篩網(wǎng)制粒，50±5°C干燥，整粒，制得顆粒B ;
[0054] 4)壓片：壓制成圓柱狀三層片，顆粒B在中間；
[0055] 5)包衣：用特殊設計的托架旋轉(孔)包衣機，將三層片一頭插入該孔內，暴露部分 (含隔離層和第二藥層)，以5%乙基纖維素醚甲醇溶液噴霧包衣，得厚度0. 2mm水不滲層。
[0056] 6)干燥，即得鹽酸帕羅西汀定時釋放三層片藥物組合物及其制備方法。
[0057] 實施例2
[0058] 模擬大生產(chǎn)規(guī)模，以每批次3萬片，放大生產(chǎn)3批。
[0059]

【權利要求】
1. 一種鹽酸帕羅西汀定時釋藥藥物組合物，其特征在于，其所述的鹽酸帕羅西汀定時 釋藥藥物組合物，每1000片其配方組成為： A顆粒 鹽酸帕羅西汀 375g 預膠化淀粉 125g 3%甲基纖維素溶液 適量 預膠化淀粉 20g 竣甲基淀粉鈉 20g 交聯(lián)聚維酮 50g 硬脂酸鎂 5 g B顆粒隔離層 羥丙基纖維素K15M 150g 羥丙基纖維素K4 50g 甘露醇 300g 滑石粉 240g 橙色淀 Ig 8%聚維酮乙醇溶液 適量。
2. 根據(jù)權利要求1所述的鹽酸帕羅西汀定時釋藥藥物組合物的制備方法，其特征在 于，該方法包括如下步驟： 1) 取處方量的鹽酸帕羅西汀、預膠化淀粉，混合均勻，采用3%甲基纖維素溶液，20目篩 網(wǎng)制粒，50±5°C干燥，整粒，備用； 2) 將1)中加入剩余處方量的預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，混合 制成顆粒A; 3) 將處方量的羥丙基纖維素K15M、羥丙基纖維素K4、甘露醇、滑石粉、橙色淀混合均 勻，采用8%聚維酮乙醇溶液，20目篩網(wǎng)制粒，50 ±5°C干燥，整粒，制得顆粒B; 4) 壓片：壓制成圓柱狀三層片，顆粒B在中間； 5) 包衣：用特殊設計的托架旋轉(孔）包衣機，將三層片一頭插入該孔內，暴露部分(含 隔離層和第二藥層)，以5%乙基纖維素醚甲醇溶液噴霧包衣，得厚度0. 2mm水不滲層； 6) 干燥，即得鹽酸帕羅西汀定時釋藥藥物組合物。
【文檔編號】A61P25/22GK104434851SQ201310426145
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年9月17日 優(yōu)先權日:2013年9月17日
【發(fā)明者】張昊 申請人:天津市嵩銳醫(yī)藥科技有限公司