專利名稱：一種帕羅西汀的口服崩解片及制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥制品及制備工藝，是一種能快速崩解、溶出的帕羅西汀口服片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
抑郁癥是一種常見的心境障礙，可由各種原因引起，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，且心境低落與其處境不相稱，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺念頭和行為。多數(shù)病例有反復(fù)發(fā)作的傾向，每次發(fā)作大多數(shù)可以緩解，部分可 有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性。抑郁癥至少有10%的患者可出現(xiàn)躁狂發(fā)作，此時應(yīng)診斷為雙相障礙。另外我們常說的抑郁癥，其實是指臨床上的重癥抑郁癥(major d印ression)，人群中有16%的人在一生的某個時期會受其影響?；家钟舭Y除了付出嚴(yán)重的感情和社會代價之外，經(jīng)濟代價也是巨大的。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，抑郁癥已成為世界第4大疾患，預(yù)計到2020年，可能成為僅次于冠心病的第二大疾病。帕羅西汀是一種選擇性5-HT再攝取抑制劑，常用劑量時，對其他遞質(zhì)無明顯影響。通過阻止5-HT的再吸收而提高神經(jīng)突觸間隙內(nèi)5-HT的濃度，從而產(chǎn)生抗抑郁作用?？诜罂赏耆?，食物和藥物均不影響其吸收。有首過效應(yīng)，給藥后僅I %存在于體循環(huán)，血漿蛋白結(jié)合率為93%，可分布于全身各組織器官，亦可通過乳腺分泌。主要經(jīng)肝臟代謝，生成尿苷酸化合物，最后經(jīng)腎臟排出體外，小部分經(jīng)膽汁分泌從糞便排出。實驗表明，本品適合治療伴有焦慮癥的抑郁癥患者，作用比三環(huán)類抗抑郁癥藥快，而且療效比丙米嗪好。適用于治療各種憂郁癥。包括伴有焦慮的抑郁癥及反應(yīng)性抑郁癥，伴有或不伴有廣場恐怖的驚恐障礙，以及強迫癥。隨著人類平均壽命的延長以及年齡增長吞咽能力的下降，口服片劑給藥方式成為人們關(guān)注的一個問題。據(jù)估計，約有50 %的人對吞服片劑和膠囊有困難，影響了藥物治療的順應(yīng)性。在兒科和老年醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域，對能在水中溶解或懸浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固體制劑有很大的需求，無需用水和吞咽動作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制劑就可解決這一問題。這種劑型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，藥物可通過口腔或食道內(nèi)的黏膜吸收，生物利用度比普通制劑高，由首過代謝引起的副作用也可以減輕。FDA上市口腔崩解片產(chǎn)品中，制劑工藝基本采取了兩種方法冷凍干燥法(Zydis法)和直接壓片法(Orasolv法)。其中Zydis法與普通的凍干方法，例如粉針凍干工藝不同，主要是將主藥和輔料定量分裝在一定模具中，凍干去水，制得高孔隙率的固體制劑。該法為英國R. P. Scherer公司專利,各制藥公司采取委托加工的方式由Scherer公司進行口腔崩解片制備；而Orasolv法亦是采取先以明膠、微晶纖維素包裹主藥成小顆粒掩味，加入較多量的甘露醇，另加入少量泡騰劑、崩解劑、矯味劑以及潤滑劑，以較小壓力直接壓片而成。Cima公司擁有該項專利工藝,各制藥公司也是采用委托加工的方式由Cima公司進行加工。目前以上兩種方法是比較成熟的口腔崩解片制備方法，但均有其特殊性，對工藝條件和設(shè)備要求比較高。固態(tài)溶液技術(shù)是采用兩種溶劑，用第一種溶劑將載體物質(zhì)完全溶解，冷凍后加入第二種溶劑，將第一種溶劑置換出來，然后采用適當(dāng)?shù)姆椒〒]發(fā)掉第二種溶劑，獲得高孔隙率的載體骨架，經(jīng)一定的方法固化后，直接壓片即得。然而針對我國的現(xiàn)有國情，通常采用濕法制粒后壓片，但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)濕法制粒工藝會影響崩解速度。本發(fā)明使用包合工藝，可以彌補濕法制粒的缺點，同時保證了良好的崩解和溶出。CN1074922C公開了“含有帕羅西汀樹脂酸鹽的口服液體組合物”，其中提到了一種含有帕羅西汀-Amberlite IRP-88配合物的口服液體藥物組合物，具有可接受的生物利用率并且能夠很好的掩蓋活性成分帕羅西汀的苦味。本發(fā)明中使用丙烯酸樹脂或波拉克林樹脂對活性成分帕羅西汀進行包合以達到掩味的效果，制成口腔快速崩解片劑，放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，藥物可通過口腔或食道內(nèi)的黏膜吸收，生物利用度比普通制劑高，由首過代謝引起的副作用也可以減輕。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種帕羅西汀的口腔快速崩解片劑，以適用于老年患者、吞咽困難者及在缺水的情況下的服藥，避免片劑和顆粒劑使用的不方便。本發(fā)明涉及的帕羅西汀的口腔快速崩解片劑，采用壓制法制備，為達到口腔內(nèi)利用唾液的作用即可崩解的效果，采用藥劑學(xué)技術(shù)優(yōu)選處方，使其可以在口腔內(nèi)與唾液接觸不到I分鐘的時間內(nèi)快速崩解，優(yōu)選為小于30秒。體外崩解試驗儀中，應(yīng)于30秒內(nèi)崩解，優(yōu)選為小于20秒。本發(fā)明的優(yōu)點在于快速崩解片劑能快速崩解溶出，從而提高藥物的溶出速率和生物利用度，更有效地發(fā)揮療效作用。本發(fā)明涉及的快速崩解片劑，活性成分為帕羅西汀。本發(fā)明中含有多種賦形劑的混合物，分別起到維持片重、片形、崩解、粘合、潤濕、矯味作用。本發(fā)明涉及的能快速崩解、溶出的帕羅西汀口服片劑，其特征在于使用包合劑包合達到對活性成分掩味的效果。本發(fā)明涉及的包合劑，其特征在于包合劑可選自丙烯酸樹脂和波拉克林樹脂中的一種或幾種。本發(fā)明所述的能快速崩解、溶出的帕羅西汀口服片劑，其特征在于稀釋劑可選自木糖醇、甘露醇中的一種或幾種。本發(fā)明所述的能快速崩解、溶出的帕羅西汀口服片劑，其特征在于崩解劑可選自微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素納中的一種或幾種。遇水后可迅速膨脹幾百倍，達到片劑崩裂的作用。崩解劑的加入方法有內(nèi)加法、外加法、內(nèi)外加法，優(yōu)選為內(nèi)外加法。本發(fā)明所述的能快速崩解、溶出的帕羅西汀口服片劑，其特征在于粘合劑可選自淀粉、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種。本發(fā)明所述的能快速崩解、溶出的帕羅西汀口服片劑，其特征在于崩解劑可選自硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石粉中的一種或幾種。本發(fā)明所述的能快速崩解、溶出的帕羅西汀口服片劑，其特征在于矯味劑可選自甜菊素、三氯蔗糖、安賽蜜、枸櫞酸中的一種或幾種。本發(fā)明的片劑具有適宜的硬度，可以耐受常規(guī)操作條件下的各種處理而不對其性、質(zhì)產(chǎn)生明顯的影響。通常硬度在30-70牛頓之間。本發(fā)明的片劑可以通過如下方法或其他適宜的方法制備。用包合劑將活性成分帕羅西汀進行包合，將帕羅西汀包合物過100目篩與各種賦形劑過80目篩，按照處方量精密稱量后，將帕羅西汀包合物與矯味劑、填充劑、1/2分的崩解劑等量遞加法混合均勻，加入潤濕劑，制成軟材，一定溫度干燥后得干顆粒，再加入另外1/2份的崩解劑及潤滑劑混勻后整粒壓片即得。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例進一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。實施例I將帕羅西汀溶解于丙烯酸樹脂的醇溶液中，全部溶解后，60°C旋蒸4小時，得帕羅 西汀包合物
組成重量百分比(％)
帕羅西汀包合物43.85
甘露醇24.00
淀粉2.30
交聯(lián)聚維酮15.39
微晶纖維素13.40
微粉硅膠0.38
硬脂酸鎂0.38
三氯蔗糖0.30制備工藝將處方中的帕羅西汀包合物過100目和所有的賦形劑分別過80目。將帕羅西汀包合物、甘露醇、1/2交聯(lián)聚維酮和1/2微晶纖維素按照等量遞加法混合均勻。加入配制好的淀粉漿，制軟材，18目篩擠壓過篩制粒。濕粒置于50度條件下恒溫干燥3小時。干顆粒24目篩整粒，加入剩余輔料，混勻。旋轉(zhuǎn)壓片機制備成1000片具有以下特性的片劑平均片重為255_265mg之間；硬度為30-70牛頓之間；在口腔內(nèi)平均崩解時間小于I分鐘，在崩解儀中崩解時間小于30秒?？谇黄穱L，無異味，無沙礫感。按照《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄中溶度檢查法考察溶出度，20分鐘的溶出度大于95%。實施例2
將帕羅西汀溶解于丙烯酸樹脂的醇溶液中，全部溶解后，60°C旋蒸4小時，得帕羅
西汀包合物
組成重量百分比(％)
帕羅西汀包合物40.00
甘露醇36.85淀粉2.30
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15.39
微晶纖維素13.40
甜菊素0.35
硬脂酸鎂1.78
微粉硅膠0.32制備工藝實施例2與實施例I的制備方法與檢測方法相同。平均片重為257_266mg之間；硬度為30-50牛頓，口腔內(nèi)崩解時間小于I分鐘，在
崩解儀中崩解時間小于30秒。口腔品嘗，無異味，無沙礫感。20分鐘的溶出度大于90%。實施例3將帕羅西汀溶解于波拉克林鉀的醇溶液中，全部溶解后，60°C旋蒸4小時，得帕羅
西汀包合物
組成重量百分比(％)
帕羅西汀包合物38.95
木糖醇36.00
預(yù)膠化淀粉2.77
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8.70
交聯(lián)聚維酮10.00
枸櫞酸0.35
安賽蜜0.13
硬脂酸鎂1.78
滑石粉1.32制備工藝實施例3與實施例I的制備方法與檢測方法相同。平均片重為255-264mg之間；硬度為30_50牛頓，口腔內(nèi)崩解時間小于I分鐘，在崩解儀中崩解時間小于30秒。口腔品嘗，無異味，無沙礫感。20分鐘的溶出度大于90%。本發(fā)明通過以上描述和實例進行說明，以上描 述為非限制性的，并不限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。
權(quán)利要求
1.一種能快速崩解、溶出的帕羅西汀口服片劑，其特征在于該制劑在使用包合劑包合和掩味劑的條件下能保持良好的口感，并在水中可以迅速膨脹分散，使帕羅西汀迅速溶出。重量配比如下原料重量比例帕羅西汀1%包合劑2 4%稀釋劑40~80%崩解劑10 70%粘合劑I 1.5%矯味劑0.6 2%潤滑劑0.5~2%
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的能快速崩解、溶出的帕羅西汀口服片劑，其特征在于使用包合劑包合達到對活性成分掩味的效果。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的包合劑，其特征在于包合劑可選自丙烯酸樹脂、波拉克林樹脂中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的能快速崩解、溶出的帕羅西汀口服片劑，其特征在于稀釋劑可選自木糖醇、甘露醇中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的能快速崩解、溶出的帕羅西汀口服片劑，其特征在于崩解劑可選自微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲基纖維素中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的能快速崩解、溶出的帕羅西汀口服片劑，其特征在于粘合劑可選自淀粉、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的能快速崩解、溶出的帕羅西汀口服片劑，其特征在于崩解劑可選自硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石粉中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的能快速崩解、溶出的帕羅西汀口服片劑，其特征在于矯味劑可選自甜菊素、三氯蔗糖、安賽蜜、枸櫞酸中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述，這種能快速崩解、溶出的帕羅西汀口服片劑，其特征在于用包合劑將活性成分帕羅西汀進行包合，將帕羅西汀包合物過100目篩與各種賦形劑過80目篩，按照處方量精密稱量后，將帕羅西汀包合物與矯味劑、填充劑、1/2分的崩解劑等量遞加法混合均勻，加入潤濕劑，制成軟材，一定溫度干燥后得干顆粒，再加入另外1/2份崩解劑及潤滑劑混勻后整粒壓片即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能快速崩解、溶出的帕羅西汀口服固體制劑及制備工藝，其特征在于該制劑在使用包合工藝和掩味劑的條件下能保持良好的口感，并在水中可以迅速膨脹分散，使帕羅西汀迅速溶出，從而極大地提高藥物的溶出度和生物利用度，更有效和快速的發(fā)揮治療的作用。
文檔編號A61K9/20GK102631329SQ20121010568
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月12日
發(fā)明者華奕琳, 宋雪梅, 徐燁, 諶倫華, 郭夏 申請人:無錫萬全醫(yī)藥技術(shù)有限公司