專利名稱：：消炎藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及消炎藥，具體涉及抗諸如遷延性炎性反應(yīng)(慢性進(jìn)展性炎癥)或有免疫機(jī)制參與的炎性反應(yīng)。更具體地說，本發(fā)明涉及一種增強(qiáng)免疫抑制劑消炎作用的增效劑，或者是一種加強(qiáng)消炎作用的藥物。本發(fā)明可以預(yù)防和治療諸如腎小球性腎炎、膠原性疾病或其相關(guān)疾病、頑固性脈管炎、伴隨有炎癥發(fā)生的免疫異?；蜃陨砻庖叩燃膊〉陌l(fā)生和/或發(fā)展。
背景技術(shù)：
：有免疫機(jī)制參與的炎癥，例如腎小球性腎炎、膠原性疾病或其相關(guān)疾病、頑固性脈管炎、伴隨有炎癥發(fā)生的免疫異?；蜃陨砻庖呒膊〉?，通常通過反復(fù)急性發(fā)作而呈慢性發(fā)展，如果不加以治療，則會導(dǎo)致器官損傷，造成腎功能衰竭或其它器官衰竭，并最終導(dǎo)致死亡。大多數(shù)這類慢性進(jìn)展性炎癥是難治療的，發(fā)病原因曾被認(rèn)為是免疫功能異常以及相伴隨的炎性介體的不斷激活。人們已經(jīng)研究了針對這些病因的療法。例如，對于免疫功能異常，通常以常規(guī)方法或在搶救靜脈輸注療法(脈沖療法)中使用腎上腺皮質(zhì)類甾醇、環(huán)磷酰胺、咪唑立賓、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制劑。但是，腎上腺皮質(zhì)類甾醇具有嚴(yán)重的副作用，例如腎功能抑制、易感染性、消化道潰瘍、高血壓、骨質(zhì)疏松等。此外，其它免疫抑制劑也表現(xiàn)出極為嚴(yán)重的副作用，例如骨髓抑制、引發(fā)胃腸功能紊亂、肝損傷、間質(zhì)性肺炎、腎紊亂或出血性膀胱炎等。而且，由于此類藥物療法不是針對病因的療法，并且是通過長期使用某種藥物來進(jìn)行并由此導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，這會造成極其嚴(yán)重的問題。而且，以上疾病中有些是具有藥物抗性的。對抗那些主要損傷為腎炎或脈管炎的疾病可以使用抗血小板藥或抗凝藥。但是，在使用肝素或華法林(商品名即通用名華法林鉀(Warfarinpotassium))等抗凝藥時(shí)，必須注意防止出血副作用。對于抗血小板藥也必須考慮出血的危險(xiǎn)性。由于在膠原性疾病中有許多病人的血小板水平下降，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，或者，許多病人發(fā)生了肺出血，例如伴隨有腎小球性腎炎的Goodpasture綜合征，所以在上述病癥中很難使用抗血小板藥。此外，雖然最近有報(bào)道稱，肝素或低分子量肝素可有效預(yù)防伴發(fā)SLE的腎炎(日本待審專利申請40327/1990，ArthritisRheum.33，1554，1990)，根據(jù)本發(fā)明后文的試驗(yàn)結(jié)果，效果并不確定。本發(fā)明的說明有免疫機(jī)制參與的炎癥，例如腎小球性腎炎、膠原性疾病或其相關(guān)疾病、頑固性脈管炎、伴隨有炎癥發(fā)生的免疫異?；蜃陨砻庖咝约不及ㄇ拔乃龅腟LE?？紤]到上述情況，并用MRL小鼠(IzuiS.等，鼠類系統(tǒng)性紅斑狼瘡的基因調(diào)控機(jī)制，《系統(tǒng)性紅斑狼瘡》(SystemicLupusErythematosus)，pp.3-12，PeterA.編寫，Miescher，Springer-VerlagBerlin，1995)作為SLE的動(dòng)物模型考察了硫酸皮膚素或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽對此類炎性疾病的作用后，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，該化合物不僅抑制炎性反應(yīng)并減緩疾病的發(fā)展，而且具有良好的安全性，可長期使用。而且，還使用人多發(fā)性硬化癥動(dòng)物模型、患試驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓炎的大鼠作為免疫機(jī)制參與的另一種炎癥的實(shí)例考察了硫酸皮膚素的作用，發(fā)現(xiàn)對這些疾病同樣有效。在多種類型的硫酸皮膚素中，某種具有特定物理特性或特定來源的硫酸皮膚素或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽被發(fā)現(xiàn)其血清濃度能夠維持較長的時(shí)間，因而是較好的。即，我們發(fā)現(xiàn)，適用于本發(fā)明的硫酸皮膚素或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽包含2-9％，更好的是3-8％Di-0S(ΔHexAL→3GalNAc)；特性粘度(100ml/g)為0.8-2.0；利用高效液相色譜通過凝膠滲透法，以已知分子量的葡糖胺聚糖作為標(biāo)準(zhǔn)物測得的分子量為25,000-100,000，30,000-60,000更好(參見實(shí)施例1，(1)《生物化學(xué)生物物理學(xué)學(xué)報(bào)》(Biochim.Biophys.Acta.)1117，60-70，1992中所述的分子量測定方法)；或者是來自雞冠(cerst)的硫酸皮膚素。本發(fā)明是基于以上結(jié)果完成的。本發(fā)明的目的之一是提供一種利用硫酸皮膚素或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽的消炎作用的消炎藥，它具有優(yōu)良的消炎作用，對于預(yù)防和治療頑固性炎癥，例如與免疫機(jī)制或遷延性炎性反應(yīng)相關(guān)的腎小球性腎炎、膠原性疾病或其相關(guān)疾病、頑固性脈管炎、伴隨有炎癥發(fā)生的免疫異常或自身免疫疾病等尤其有效。本發(fā)明的另一目的是提供一種與具有硫酸基團(tuán)的葡糖胺聚糖合用加強(qiáng)免疫抑制劑消炎效果的藥物。本發(fā)明涉及包含上述硫酸皮膚素或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽作為有效成份的消炎藥。具體地說，本發(fā)明涉及的包含硫酸皮膚素作為有效成份的消炎藥表現(xiàn)出對遷延性炎癥或涉及免疫機(jī)制的炎癥，例如伴發(fā)自身免疫疾病的炎癥，具有消炎作用。更具體地說，本發(fā)明涉及用于伴發(fā)多發(fā)性硬化癥的炎癥、膠原性疾病或其相關(guān)疾病、腎小球性腎炎、頑固性脈管炎等的消炎藥。此外，本發(fā)明還涉及包含具有特定物理特性或特定來源的硫酸皮膚素或其藥學(xué)上認(rèn)可鹽的消炎藥。而且，本發(fā)明還涉及一種增效劑，它增強(qiáng)免疫抑制劑的效果，并包含具有硫酸根基團(tuán)的葡糖胺聚糖或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽作為有效成份。本發(fā)明還涉及增強(qiáng)免疫抑制劑效果的藥物，它包含具有硫酸根基團(tuán)的葡糖胺聚糖或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽和免疫抑制性化合物(免疫抑制劑)。作為與免疫抑制劑合用的具有硫酸根基團(tuán)的葡糖胺聚糖。本發(fā)明列舉了硫酸皮膚素、硫酸肝素、肝素、硫酸軟骨素和硫酸膠質(zhì)素。其中，較好的是硫酸皮膚素，前文所述具有特定物理特性或特定來源的硫酸皮膚素或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽更好。圖l顯示使用不同來源硫酸皮膚素之后，大鼠血液中硫酸皮膚素濃度測定的結(jié)果(殘余率)。圖中，○表示來自雞冠(crest)的硫酸皮膚素，●表示來自牛腸的硫酸皮膚素，×表示○和●的交點(diǎn)。圖2顯示在實(shí)施例1中，在小鼠體內(nèi)，硫酸皮膚素對血液凝聚的作用。圖中，○代表使用低分子量肝素，●代表使用硫酸皮膚素。圖3顯示在實(shí)施例2中，在小鼠體內(nèi)，硫酸皮膚素對反映腎功能的血清成份的血清水平的作用?！癮”代表BUN的分析結(jié)果，b代表肌酸酐的分析結(jié)果。b中的*代表用Bonferroni檢查法測得p＜0.05的顯著差異。圖4顯示的是組織學(xué)顯微照片，顯示使用了硫酸皮膚素后小鼠腎臟的尸體剖檢(放大500倍，短橫-為10微米)?！癮”代表正常的腎組織，b代表有MC(最小改變)的腎組織，c代表對應(yīng)于WHO定義的彌漫性腎小球性腎炎中的增殖性腎小球性腎炎、并為功能障礙的DP腎組織。圖5顯示在實(shí)施例2中，將硫酸皮膚素用于小鼠時(shí)，異常腎小球的比例?！癮”代表(最小改變)MC腎小球數(shù)量與腎小球總數(shù)之比，b表示DP腎小球數(shù)量與腎小球總數(shù)之比。圖6顯示的是組織學(xué)顯微照片，顯示在實(shí)施例2中對小鼠使用硫酸皮膚素后的腎動(dòng)脈(放大204倍，-(短橫)為50微米)。“a”表示正常對照的組織學(xué)，b、c和d分別表示輕度、中度和嚴(yán)重脈管炎的組織學(xué)。圖7顯示在實(shí)施例2中對小鼠使用硫酸皮膚素后血液中血纖維蛋白原的分析結(jié)果。圖8顯示在實(shí)施例3中對小鼠合用硫酸皮膚素(25mg/kg)和不同劑量的環(huán)磷酰胺以及單獨(dú)使用環(huán)磷酰胺后對血清肌酐的影響。DS表示硫酸皮膚素，End表示環(huán)磷酰胺。*表示用Bonferroni檢查法測得的p＜0.05的顯著差異。圖9顯示在實(shí)施例3中對小鼠單獨(dú)或合用硫酸皮膚素(25mg/kg)和不同劑量的環(huán)磷酰胺后對脾臟重量的作用。DS表示硫酸皮膚素，End表示環(huán)磷酰胺。圖10顯示在實(shí)施例3中對小鼠單獨(dú)或合用硫酸皮膚素(25mg/kg)和不同劑量的環(huán)磷酰胺后對腸淋巴結(jié)重量的作用。**表示用Bonferroni檢查具有顯著差異p＜0.01。本發(fā)明的最佳實(shí)施方式硫酸皮膚素主要包含由N-乙?；?D-半乳糖胺-4-硫酸和L-艾杜糖醛酸和少量D-葡糖醛酸構(gòu)成的二糖重復(fù)結(jié)構(gòu)(Ido-CalNAc)。根據(jù)動(dòng)物種屬、組織或器官的不同，硫酸皮膚素的硫酸根含量、硫酸根的連接位置和D-葡糖醛酸的含量各不相同。通常，用下列原料來制備硫酸皮膚素，例如牛、豬、馬、綿羊、山羊、兔等哺乳動(dòng)物或雞、鴨、鵝等禽類的腸粘膜、皮膚、肺、腎、肝、胰臟、動(dòng)脈、脾臟、腦、胸腺、軟骨、冠等。作為用于本發(fā)明的硫酸皮膚素或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，(下文除非特別指出，“硫酸皮膚素”包括其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽)，本領(lǐng)域已知可以使用的任何化合物都可使用，對其物理特性和來源沒有限定。本發(fā)明所舉的實(shí)例為來自例如動(dòng)物(哺乳動(dòng)物及鳥類等)器官(腸、皮膚、腎、血管)，更具體地說是來自雞冠、牛腸、豬腸、豬皮、牛腎、豬腎、牛主動(dòng)脈，并具有表1所示物理特性(平均分子量、特性粘度、二糖含量)的化合物。具有較低分子量即1,600-10,000的硫酸皮膚素是已知的(參見Dol，F(xiàn).等，《臨床醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室雜志》(J.Lab.Clin.Med.)1990，第115卷，43-51或Bianchini，P.等，《凝血酶與止血法》(ThrombosisandHaemostasis)，1991，第65卷，1315或Barbanti.M.等，1993，第69卷，147-151)，可用于本發(fā)明。本發(fā)明中的二糖含量是由本領(lǐng)域已知方法測得的不飽和二糖的含量(％)，該方法中，硫酸皮膚<p>表4上述硫酸皮膚素都可用于本發(fā)明，但是可以優(yōu)選以下硫酸皮膚素，它們具有特定物理特性和來源的，具有在血液中的活性周期長、出血等副作用少的特點(diǎn)(1)ΔDi-0S(ΔHexAl→3GalNAc)含量為2-9％，3-8％更好；(2)特性粘度(100ml/g)為0.8-2.0；(3)利用高性能液相色譜通過凝膠滲透法，以已知分子量的葡糖胺聚糖作為標(biāo)準(zhǔn)物測得的分子量為25,000-100,000，30,000-60,000更好(參見實(shí)施例1，(1)《生物化學(xué)生物物理學(xué)學(xué)報(bào)》(Biochim.Biophys.Acta.)1117，60-70，1992中所述的分子量測定方法)；(4)或者是來自雞冠的硫酸皮膚素。更優(yōu)選的是有上述四個(gè)特征的硫酸皮膚素或其等同物。本發(fā)明發(fā)明者以按照專利申請說明書(參見PCT國際公開，WO95/09188)中的方法制備的硫酸皮膚素鈉鹽(表1)作為這類硫酸皮膚素的實(shí)例。經(jīng)尾靜脈對SD雄性大鼠給藥來自雞冠和牛腸的硫酸皮膚素(WO95/09188中的參照實(shí)施例2)，測定硫酸皮膚素在血液中殘留水平隨時(shí)間的改變，并計(jì)算相對給藥時(shí)硫酸皮膚素初始水平的殘留率(參見上述國際公開中的實(shí)施例1)。圖1顯示了這兩種化合物在血液中殘留率隨時(shí)間的改變。圖中，○表示來自雞冠的硫酸皮膚素，●表示來自牛腸的硫酸皮膚素。圖1顯示的結(jié)果為，給藥5分鐘后，來自雞冠的硫酸皮膚素的殘留率是來自牛腸的硫酸皮膚素的兩倍，即使在120分鐘后，來自雞冠的硫酸皮膚素仍殘留約10％，而來自牛腸的硫酸皮膚素則很難測得。所以，由于來自雞冠或具有與之相當(dāng)?shù)奈锢硖匦缘牧蛩崞つw素在血液中具有很長的活性周期，因而有持續(xù)的消炎效果，所以，在治療中不需要很大的劑量，因而來自雞冠(crest)或具有與之相當(dāng)?shù)奈锢硖匦缘牧蛩崞つw素是最好的。作為本發(fā)明的消炎藥，可以使用硫酸皮膚素藥學(xué)上認(rèn)可的鹽。雖然對這類鹽沒有特別限定，但是優(yōu)選的是鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽或鈣鹽、其中最常使用的是鈉鹽。硫酸皮膚素通常經(jīng)靜脈給藥，但是在必要時(shí)也可以經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)或經(jīng)皮給藥?？梢詫⑵渑c合適的可認(rèn)可的輔助成份混合制備成滴眼液，并用于滴注。也可以與合適的基料混合將其制備成膏劑或霜?jiǎng)吭谄つw或粘膜上。此外，還可以利用可分開的劑量形式制備口用藥物。為了制備本發(fā)明的藥劑，即一種消炎藥、或消炎增效藥，可以適當(dāng)將有效量的硫酸皮膚素或具有硫酸根基團(tuán)的葡糖胺聚糖和/或免疫抑制化合物(免疫抑制劑)與常用穩(wěn)定劑、乳化劑、等滲劑和/或pH調(diào)節(jié)之類的輔助成份合用，以上輔助成份都是醫(yī)學(xué)上認(rèn)可的。硫酸皮膚素或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽的成人日用量是50-3,000mg。以上劑量可以一次性給藥，也可以分2次以上給藥，或可持續(xù)數(shù)天進(jìn)行連續(xù)輸注。此外，具有硫酸根基團(tuán)的葡糖胺聚糖與免疫抑制劑合用可以顯著加強(qiáng)免疫抑制劑的消炎效果，并減少免疫抑制劑的用量。結(jié)果，由此減輕了因?yàn)槭褂妹庖咭种苿┰斐傻拿庖咭种苿┑膰?yán)重副作用。所以，包含具有硫酸根基團(tuán)的葡糖胺聚糖為有效成份的藥物能夠增強(qiáng)免疫抑制劑的消炎效果，可以用作增強(qiáng)免疫抑制劑消炎效果并減少其用量的藥物，減輕免疫抑制劑副作用的藥物，或是與免疫抑制劑合用后加強(qiáng)其消炎效果并減少其用量的藥物。作為與免疫抑制劑合用的具有硫酸根的葡糖胺聚糖，尤其好的是具有前文所述物理特性和來源的硫酸皮膚素或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽。只要具有硫酸根基團(tuán)的葡糖胺聚糖和免疫抑制劑是用于同一個(gè)體(病人)，對其合用形式(給藥時(shí)間，給藥途徑)并沒有限制，在這些形式中，可以單獨(dú)制備包含單獨(dú)有效成份的藥物，而包含具有硫酸根的葡糖胺聚糖的藥物可以在免疫抑制劑給藥之前或之后給藥，或者，也可以制備和給藥包含以上兩種成份的藥物組合物。更具體地說，具有硫酸根基團(tuán)的葡糖胺聚糖或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽可以制備成輸注形式的，而免疫抑制劑可以制備成口服或輸注形式的。與具有硫酸根基團(tuán)的葡糖胺聚糖合用的免疫抑制劑的劑量取決于免疫抑制劑的種類、病人的情況(年齡、性別、疾病類型、嚴(yán)重程度等)、給藥方法(給藥途徑、劑型等)，不可一概而論，但是通常以免疫抑制劑單用劑量的30-70％為佳。作為與消炎效果增效劑或具有硫酸根基團(tuán)的葡糖胺聚糖合用的免疫抑制性化合物或免疫抑制劑，可以使用任何具有消炎效果的、任何市售的或者已知的免疫抑制劑(參見“今日治療方法(1994)”(“Today’sremedy(1994)”)，1994，Nankodopubl；157-161p“免疫抑制劑”“Immunosuppressants”，和162-183p，“腎上腺皮質(zhì)類甾醇”“Adrenocorticalsteroid”)。免疫抑制劑或免疫抑制性化合物的實(shí)例有腎上腺皮質(zhì)類甾醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、咪唑立賓、cyc1osporine、甲氨蝶呤、tacrolimushydrate等。典型的腎上腺皮質(zhì)類甾醇的實(shí)例有潑尼松龍、甲基潑尼松龍、倍他米松、地塞米松、帕拉米松、曲安西龍、氫化可的松和乙酸可的松。本發(fā)明的消炎藥表現(xiàn)出對伴發(fā)以下疾病的炎癥的消炎效果，可以預(yù)防、治療或緩解包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物(包括人在內(nèi)的靈長目動(dòng)物；狗、貓等寵物；牛、豬、馬等牲畜)和禽類(雞等)的這些疾病。(1)腎小球性腎炎根據(jù)WHO的分類(Churg，J.&amp;Sokin，LH；“腎臟疾病分類及腎小球性疾病圖譜”“Renaldiseaseclassificationandatlasofglomerulardisease”，TokyoandNewYork，Igaku-shion，1982)，腎小球性腎炎分為(1)原發(fā)性腎小球性疾病，(2)系統(tǒng)性疾病中的腎小球性腎炎，(3)血管性疾病中的腎小球損傷，(4)代謝性疾病中的腎小球損傷，(5)遺傳性腎病變，(6)混合性腎小球性疾病，(7)末期腎和(8)移植后的腎小球損傷。本發(fā)明的消炎藥對以上(1)所述的原發(fā)性腎小球性疾病(A.輕度腎小球異常，B.局灶性/節(jié)段性損傷，C.彌漫性腎小球性腎炎和D.未分類的腎小球性腎炎)有效和(2)系統(tǒng)性疾病中的腎小球性腎炎中具體的某些疾病(紅斑狼瘡性腎炎、過敏性紫癜、IgA腎病(Berger疾病)，Goodpasture綜合征)有效。此外，它對(3)血管性疾病中的腎小球損傷(結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周炎，Wegener肉芽腫病，血栓形成性微循環(huán)異常癥，腎小球性血栓形成，良性腎硬化，惡性腎硬化和硬皮病)和(8)移植后的腎小球損傷有效。(2)膠原性疾病及其相關(guān)疾病膠原性疾病及其相關(guān)疾病是指美國風(fēng)濕病學(xué)協(xié)會(AmericanRheumatologyAssociation)(Decher，J.L.等，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ArthritisRheum.)26，1029，1983)分類的彌漫性結(jié)締組織疾病。屬于以上分類的疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、硬皮病、彌漫性筋膜炎、多肌炎、壞死性血管炎以及其它形式的血管病(結(jié)節(jié)性多發(fā)動(dòng)脈炎、變應(yīng)性肉芽腫病、超敏性脈管炎、肉芽腫性動(dòng)脈炎、Kawasaki病，Behcet病等)，Sjogren綜合征，Overlap綜合征，以及其它(風(fēng)濕性多肌痛、復(fù)發(fā)性脂膜炎、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、淋巴瘤樣肉芽腫病、結(jié)節(jié)性紅斑等)。此外還包括由以上疾病引起的腎小球性腎炎和脈管炎。本發(fā)明的消炎藥對以上疾病有效。而且這些藥物對人自身免疫淋巴增殖性綜合征(《細(xì)胞》(Cell)81，935-946(1995)，《科學(xué)》(Science)268，1347-1349(1995))也有效。(3)頑固性脈管炎根據(jù)Fauci，AS(“脈管炎綜合征。Harrison的內(nèi)科醫(yī)學(xué)原理”(Thevasculitissyndrome.Harrison’sPrincipleofInternalMedicine)，第11版，McGraw-HillCompany，1986)，頑固性脈管炎分為系統(tǒng)性壞死性脈管炎(古典多發(fā)動(dòng)脈炎、變應(yīng)性肉芽腫性脈管炎(Churg-Strauss綜合征)、結(jié)節(jié)性多發(fā)動(dòng)脈炎復(fù)雜綜合征)，超敏性脈管炎(已證實(shí)或懷疑是外源性刺激引起的；Schoenlein-Henoch紫癜，血清病或血清病樣反應(yīng)，其它藥物誘導(dǎo)的脈管炎，與感染性疾病相關(guān)的脈管炎，很可能涉及內(nèi)生抗原；與腫瘤相關(guān)的脈管炎，與連接組織相關(guān)的脈管炎，與其它潛伏疾病相關(guān)的脈管炎，與補(bǔ)體系統(tǒng)先天缺陷相關(guān)的脈管炎)，Wegener肉芽腫病，巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎(暫時(shí)性動(dòng)脈炎，Takayssu動(dòng)脈炎)，其它動(dòng)脈炎綜合征(Kawasaki病，分離性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脈管炎，Buerger病(閉塞性血栓性脈管炎)，而本發(fā)明的消炎藥對以上疾病有效。(4)免疫異?；蜃陨砻庖呒膊∶庖弋惓；蜃陨砻庖呒膊“ǜ鞣N器官移植后伴發(fā)排斥反應(yīng)的炎癥；神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括多發(fā)性硬化病、Guillan-Barre綜合征，與HTLV-1相關(guān)的脊髓病等；胃腸疾病包括炎性腸疾病(clone病、潰瘍性大腸炎)，原發(fā)性膽汁性肝硬化等；內(nèi)分泌疾病包括自身免疫甲狀腺疾病，例如Hashimoto病、Basedow病、胰島素依賴性糖尿病(胰島炎)等；循環(huán)系統(tǒng)的疾病包括特發(fā)性心肌炎、Chagas(非炎性)心肌病、擴(kuò)張心肌病、心內(nèi)膜肌纖維變性、特發(fā)性良性心包炎、嗜酸性細(xì)胞性心內(nèi)膜炎、心臟手術(shù)后綜合征、心肌梗塞后綜合征、抗磷脂抗體綜合征等；呼吸系統(tǒng)疾病包括特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、肺纖維變性等；腎臟疾病包括間質(zhì)性腎炎等；皮膚病包括天皰瘡、類天皰瘡、免疫原性獲得性水皰性表皮松懈病等；眼病包括晶狀體誘導(dǎo)的眼色素炎、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征等(自身免疫疾病和免疫缺陷病，《最新內(nèi)科醫(yī)學(xué)》第22期，ImuraHiroo編輯，Nakayama-shoten，1993，pp.91-206)。本發(fā)明的消炎藥對以上疾病都有效。后文將通過參照實(shí)施例、實(shí)施例、比較實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行描述參考實(shí)施例1硫酸皮膚素的制備將1千克來自母雞的雞冠(crest)切碎并煮沸。在殘余物中加入5克鏈霉蛋白酶(商品名為Kaken-seiyaku)，使其在50℃下消化12小時(shí)。使消化液過濾通過硅藻土并將濾液的pH調(diào)至5.8-6.3。加入從灰色鏈霉菌屬(streptomycesgriceus)(Seikagaku-Corporation)衍生獲得的透明質(zhì)酸酶，并使其在50℃消化3小時(shí)。在溶液中加入氯化鈉至濃度為0.65M，溶液然后上柱于預(yù)先用0.5M鹽溶液平衡的DiaionHPA-10陰離子交換柱(Mitsubishi-chemical的商品名)(3×20cm)。柱用0.5升的0.65M鹽(saline)溶液，然后再用0.3L的1.1M鹽溶液洗柱后，收集用1.8M鹽溶液洗脫的部分并減壓濃縮。濃縮物用蒸餾水透析過夜并濃縮至10ml，在其中加入5M氫氧化鈉溶液使得其最終濃度為0.5M。堿性溶液在37℃下維持90分鐘后，使其冷卻并用乙酸中和。在加入兩倍于中和溶液的量的乙醇后，接連用70％的乙醇、純乙醇和乙醚洗滌得到的沉淀，并在五氧化二磷存在下對其減壓干燥。在使干燥物(5克)在125ml水中過夜后，離心(10℃，10000rpm)15分鐘除去少量的不溶物，在冰浴下加入125ml乙酸鈉水性溶液以及乙醇，使得乙醇最終濃度為45％。溶液在4℃下保持20小時(shí)并離心形成沉淀，沉淀依次用90％乙醇、純乙醇和乙醚洗滌并在五氧化二磷存在下減壓干燥，從而形成純化的硫酸皮膚素鈉鹽(后面簡稱為DS)。其平均分子量、特性粘度和二糖組分列在表1中。當(dāng)然分離和純化DS的方法不局限于上法，也可用公開的已審查過的日本專利042/1985或21241/1986中所述的方法。(1)平均分子量的測定DS的平均分子量是根據(jù)Arai等人(Biocim.Biophys.Acta，1117，60-70，1992)的方法來測定的。以有已知分子量的葡糖胺聚糖(用光散射法測得)作為標(biāo)準(zhǔn)，用高效液相層析(HPLC)測定凝膠滲透的洗脫部位，其中HPLC采用了前后相連的三根柱TSK凝膠G4000PWXL、TSK凝膠G3000PWXL和TSK凝膠G2500PWXL(每根柱的內(nèi)徑為7.8×300mm，Toso)。用流速為0.6ml/min的0.2M鹽溶液作為洗脫劑，并用示差折射儀來進(jìn)行檢測。(2)二糖分析根據(jù)已知方法(見Shin-Seikagaku-Jikken-Kouza3所述的“2.8用葡糖胺聚糖降解酶對結(jié)構(gòu)進(jìn)行HPLC分析”“2.8StructuralanalysisbyHPLCusingglycisaminoglycandegradingenzyme”，TousituII，p49-62，(1991，Tokyo-kagaku-dojin))，對DS中硫酸酯基團(tuán)部位進(jìn)行如下分析。DS用軟骨素酶(chondroitinase)ABC消化，得到的包括不飽和二糖的二糖(不飽和二糖)部分用高效液相層析(HPLC)分析，其結(jié)果與用軟骨-6-硫酸酯酶處理所述不飽和二糖部分所得產(chǎn)物的HPLC分析結(jié)果進(jìn)行比較。用軟骨素酶ABC消化和用軟骨-6-硫酸酯酶進(jìn)行脫硫以及HPLC分析的實(shí)驗(yàn)條件如下a)用軟骨素酶ABC進(jìn)行消化根據(jù)Yoshida等人的方法(“分析生物化學(xué)”Anal.Biochem.，77，372-333(1989))，在20μlDS水性溶液(10mg/ml)中加入20μl0.4M的Tris-HCl(pH8.0)、20μl0.4M的乙酸鈉、20μl0.1％的牛血清白蛋白和120μl水，并加入20μl的軟骨素酶ABC(5U/ml)，使其在37℃下維持2小時(shí)。b)用軟骨-6-硫酸酯酶消化在100ml上述的軟骨素酶ABC的消化產(chǎn)物中，加入溶解有20μl軟骨-6-硫酸酯酶(5U/ml)的20mMtris-乙酸緩沖液(pH7.0)，并在37℃下維持2小時(shí)。c)HPLC分析用HPLC(HitachiSeisakusho)對上述的50μl的軟骨素酶ABC消化產(chǎn)物的溶液或軟骨-6-硫酸酯酶消化產(chǎn)物的溶液進(jìn)行分析，其中采用離子交換柱(YMC-PackPA-120-S5柱，內(nèi)徑為2.6×250mm)，并測定232nm處的吸光度。用0-100％梯度的800mM磷酸氫鈉以1.5ml/min的流速洗脫60分鐘。鑒定不同位置的有硫酸酯基團(tuán)的不飽和二糖的洗脫峰。(3)特性粘度的測定根據(jù)第12版日本藥典，測定DS的特性粘度。分析儀器粘度自動(dòng)測定儀，用烏伯婁德粘度計(jì)VMC-052(Rigo)。溶劑0.2M氯化鈉溶液(用相同溶液測定通過粘度計(jì)的流下時(shí)間)。測定溫度30±0.1℃測定方法通過縱軸的截距測得特性粘度，其中縱軸為減少的粘度(ηred)，橫軸為樣品的濃度。ηred＝(ts/t0-1)/C上述方程式中，ts是含有DS的0.2M氯化鈉溶液的流速，t0是溶劑(不含DS的0.2M氯化鈉溶液)的流速，C是樣品的濃度(重量％)。在表1中，歸納了上述從雞冠和其它已知DS來源(牛腸、豬腸、豬皮)獲得的DS的物理性質(zhì)測定結(jié)果。從牛腸、豬腸和豬皮衍生獲得的DS是根據(jù)國際申請WO95/09188中所述的方法來制備的。實(shí)施例1下面研究DS和低分子量肝素(LMWHep；商品名，F(xiàn)ragmin，Pharmacia，Kissei-yakuhin-kogyo)對凝血的影響。(1)實(shí)驗(yàn)用材料用10周齡大的雄性C57BL/6小鼠(一組有3只)。DS和LMWHep溶解在無菌生理鹽水中。(2)實(shí)驗(yàn)方法在用DS(25mg/kg)和LMWHep(1mg/kg)經(jīng)鼠尾部靜脈給藥后，隨時(shí)間經(jīng)過取血樣并測定部分活性促凝血酶原激酶時(shí)間(APTT)。(3)結(jié)果圖2顯示了在每種試劑給藥后APTT隨時(shí)間經(jīng)過的變化，其中○表示LMWHep給藥的情況，●代表DS給藥的情況(平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差(秒))。如在圖2中，LMWHep的APTT(O)甚至在給藥30分鐘后仍超過300秒，這意味著LMWHep抑制了凝血因子的作用，大大地增加了出血的危險(xiǎn)。相反，在給藥60分鐘后，沒有發(fā)現(xiàn)有APTT延長活性，這意味在短期內(nèi)從血中除去LMWHep將不能獲得持久的長期效果。另一方面，在DS給藥5分鐘后，只有發(fā)現(xiàn)有輕度的APTT延長活性(●)，這意味著沒有出血的危險(xiǎn)。而且甚至在給藥240分鐘后仍發(fā)現(xiàn)有該活性，這說明DS比LMWHep有更安全而更持久的效果。如上所述，由于大于1m妒此的LMWHep將引起出血的不良效應(yīng)，因此在下列實(shí)驗(yàn)中LMWHep的最大劑量為1mg/kg。由于甚至LMWHep隨抗凝活性的增加都將引起如上所述的出血傾向，因此認(rèn)為用肝素(Hep)來治療是不實(shí)際的，因此沒有進(jìn)行肝素的實(shí)驗(yàn)。實(shí)施例2用小鼠的SLE(病理)模型-1進(jìn)行的研究確認(rèn)單用硫酸皮膚素的效果(1)實(shí)驗(yàn)材料用17周大的雄性小鼠MRL(1pr/1pr)作為SLE模型，而用有相同周齡和性別的C57BL/6小鼠作為正常對照。用按參考實(shí)施例1中的方法制備的DS或低分子量肝素(LMWHep，F(xiàn)ragmin)作為試劑，在使用時(shí)試劑溶解在無菌生理鹽水中。(2)實(shí)驗(yàn)方法從17周大的小鼠中取血樣，只選擇有腎炎的血脲氮(BUN)水平幾乎相同高的MRL鼠，并將其分成4組，每組有5只鼠。對一組用無菌生理鹽水給藥作為未治療的對照組，在其它3組中對尾部靜脈用5mg/kgDS、25mg/kgDS、和1mg/kgLMWHep給藥，給藥為每天一次和每周5次。在4星期后，用戊巴比妥鈉麻醉后取血樣品，在放血?dú)⑺绖?dòng)物后切除腎臟。所得的血清和血漿用于測定BUN、肌酸酐和纖維蛋白原，腎臟用來進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。(3)結(jié)果(見圖3-6)1)對于腎功能的影響圖3a和圖3b中分別表明了BUN和肌酸酐的測定結(jié)果(圖中所示的每種物質(zhì)的血清水平(mg/dL))。在圖3a中，PRE(虛線)表示在試劑給藥最初的平均BUN(17周大)。如圖所示，該值明顯比正常對照組(C57BL/6)高的多，這表明MRL鼠產(chǎn)生腎炎。在圖3b中，*表示經(jīng)Bonferroni檢查對未治療對照組有顯著的差別(p＜0.05)。未治療對照組的BUN和肌酸酐水平比正常對照組(C57BL/6)要高的多，這表明其腎功能遭到破壞。在治療組中，在5mg/kgDS組、25mg/kgDS組和1mg/kgLMWHep組中BUN水平稍有改善。在治療組中，在5mg/kgDS組和1mg/kgLMWHep組中肌酸酐水平也稍有改善，而在25mg/kgDS組中肌酸酐水平則有明顯改善。2)對腎臟病理組織學(xué)研究的影響圖4a-c顯示了在對MPL鼠和正常對照鼠進(jìn)行尸體解剖時(shí)的腎臟組織圖，即腎臟每一級別的病理組織學(xué)變化。圖4a顯示了正常對照和其它MRL鼠的組織圖(照片放大倍數(shù)為500倍)。每張照片的右側(cè)底部的橫線表示為10μm。圖5a表示MC腎小球數(shù)/總腎小球數(shù)的百分?jǐn)?shù)(％)，圖5b表示DP腎小球數(shù)/總腎小球數(shù)的百分?jǐn)?shù)(％)。對鼠腎臟解剖的顯微鏡觀察結(jié)果是，在未治療對照組中發(fā)現(xiàn)有明顯的腎小球炎癥圖樣，其中沒有發(fā)現(xiàn)正常的腎小球(圖4a)，(1)被WHO分類為稍有肥大襻(ahsa)和細(xì)胞增生的最小變化(MC)型(圖4b)，(2)腎小球幾乎完全喪失腎小球囊內(nèi)腔和血脈內(nèi)腔并充滿了細(xì)胞組分和沉淀物，其功能可推定為喪失(在WHO分類中與彌漫性腎小球性腎炎的增生性腎小球性腎炎(后面簡稱DP)對應(yīng)，圖4c)和(3)介于(1)和(2)間的情況。根據(jù)這些結(jié)果，MRL(1pr/1pr)鼠腎小球的損傷認(rèn)為是從MC逐漸變?yōu)镈P，其中由于單核細(xì)胞和腎小球細(xì)胞的增生和/或血纖維蛋白和免疫復(fù)合物的沉積而喪失了腎小球囊內(nèi)腔和血管內(nèi)腔。MC型腎小球/總腎小球的百分?jǐn)?shù)和DP型腎小球/總腎小球的百分?jǐn)?shù)的測定結(jié)果表現(xiàn)為在25mg/kgDS組中MC腎小球比率有顯著提高，而在5mg/kgDS組和1mg/kgLMWHep組中稍有提高(圖5a)。另一方面，DP腎小球比率在5mg/kgDS組和25mg/kgDS組中明顯隨劑量而降低，而在LMWFep組中沒有發(fā)現(xiàn)有該效應(yīng)(圖5b)。如上所述，通過病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)DS有防止腎炎發(fā)展的作用，而LMWFep只能維持最小變化(MC)組的腎炎情況，但對已經(jīng)發(fā)展的腎炎沒有效果。3)對于腎動(dòng)脈的病理組織學(xué)變化的影響圖6a表示正常對照鼠的腎動(dòng)脈病理組織圖，圖6b-d表示MRL鼠腎動(dòng)脈的病理組織圖，即腎動(dòng)脈在每一步的病理組織變化(放大倍數(shù)為204倍)。每張照片右端底部的橫條表示50μm。根據(jù)顯微檢查的結(jié)果，病理組織圖發(fā)現(xiàn)MRL鼠腎動(dòng)脈中有下列3個(gè)階段的血管炎輕微程度血管周圍有炎性的細(xì)胞浸潤(圖6b)中級程度血管周圍有炎性的細(xì)胞浸潤，膜外側(cè)和中間層萎陷(空泡變性，血纖維蛋白沉積)(圖6c)嚴(yán)重程度血管周圍有炎性的細(xì)胞浸潤，膜外側(cè)和中間層萎陷(空泡變性，血纖維蛋白沉積)和膜中間層和內(nèi)側(cè)有炎性浸潤(圖6d)。用這些病理組織圖作為參數(shù)對每一組中的血管炎進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果為在25mg/kgDS組中嚴(yán)重程度的個(gè)體數(shù)減少而中間程度和輕微程度的個(gè)體數(shù)增加(表3)。1mg/kgLMWFep組、5mg/kgDS組和未治療組間沒有明顯區(qū)別(表3)。從這些病理組織學(xué)觀察可以發(fā)現(xiàn)DS對血管炎有抑制作用。表3</tables>數(shù)個(gè)體數(shù)4)對于血中纖維蛋白原水平的影響纖維蛋白原是一種急性反應(yīng)物，不僅在腎小球性腎炎和血管炎中，而且在各種炎癥中它的水平均會提高，它被認(rèn)為是炎癥的一個(gè)參數(shù)(“健康和疾病中的預(yù)促凝活性”ProcoagulantActivityinHealthandDisease，Eds.Levy，G.A.和E.H.CRCPressBocaRaton1994)。如圖7所示，MRL(1pr/1pr)鼠未治療組中，該可變參數(shù)比正常對照組的要高的多，這意味著未治療組中有嚴(yán)重的炎癥。在5mg/kg組和25mg/kg組中，該增量隨劑量增加而受抑制，但在LMWFep組中幾乎沒有發(fā)現(xiàn)有該影響。實(shí)施例3用SLE2-型小鼠的研究確定硫酸皮膚素和環(huán)磷酰胺的合用效果(1)實(shí)驗(yàn)材料用10周大的雄性NRL(1pr/1pr)小鼠作為實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物，用根據(jù)參照實(shí)施例1制備的DS作為試劑并將其溶解在無菌生理鹽水使用。將注射用安道生(endoxan)(環(huán)磷酰胺，Shiongi)溶解在每個(gè)加有5ml注射用蒸餾水的小管內(nèi)(100mg/小管)，然后再加入無菌生理鹽水使得其濃度為4、6和8mg/ml。對陰性對照組(未治療組)用無菌生理鹽溶液給藥。(2)實(shí)驗(yàn)方法對10周大的動(dòng)物進(jìn)行稱重并取血樣品來測定血清BUN(脲氮)和血清肌酸酐。用連續(xù)分層隨機(jī)法(stratifiedcontinuousrandomizatio)將動(dòng)物分成5組，每組6只鼠，使得每組中的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差幾乎與其它組中相同。每天用DS對鼠尾部靜脈用1ml一次性注射器給藥，劑量水平為25mg/kg/天，一周5次(星期六和星期日不給藥)。環(huán)磷酰胺一周一次進(jìn)行腹腔內(nèi)給藥，根據(jù)在小鼠中研究的相同試劑的文獻(xiàn)(Shiraki，M.等人，“臨床與實(shí)驗(yàn)免疫學(xué)”Clin.Exp.Immunol.，55，333-339(1984))所述的方法給藥劑量為20mg/kg、15mg/kg或10mg/kg。在給藥期間，每天仔細(xì)觀察動(dòng)物。8周后，用戊巴比妥鈉麻醉取血樣品，并放血?dú)⑺绖?dòng)物。然后測定血清肌酸酐水平、脾臟重量和腸淋巴結(jié)的重量。(3)結(jié)果(見圖8-10)1)對腎功能的影響在圖8中顯示了血清肌酸酐水平(mg/dL)的測定結(jié)果。與陰性對照組相比，單用20mg/kg安道生給藥沒有表現(xiàn)出對肌酸酐水平有任何影響。然而安道生(10mg/kg和25mg/kg)與25mg/kg的DS合用給藥使得肌酸酐水平略有改善，而15mg/kg的安道生和DS的結(jié)合給藥使得肌酸酐水平有顯著改善(p＜0.05)。特別值得注意的是20mg/kg安道生和25mg/kgDS的合用給藥和15mg/kg安道生和25mg/kgDS的合用給藥這兩種情況比單用20mg/kg安道生給藥的效果要好。而且15mg/kg安道生和25mg/kgDS的聯(lián)合給藥組提供的結(jié)果比20mg/kg安道生單獨(dú)給藥組要好得多，因此，可以發(fā)現(xiàn)DS可抑制安道生的毒性并且是很有效的。2)對于脾臟重量的影響MRL鼠的脾臟重量與正常鼠相比異常地高。因此進(jìn)行了對MRL鼠內(nèi)增大的脾臟的治療。圖9顯示了脾臟重量的測定結(jié)果。與陰性對照組相比，單用10mg/kg安道生給藥的組沒有任何效果，而其它所有組對脾腫大有效果。每一例中的DS劑量為25mg/kg。值得注意的結(jié)果是，如果用相同劑量的安道生，則安道生和DS聯(lián)合方式進(jìn)行給藥這組的結(jié)果比單用安道生給藥組要好。3)對于腸淋巴結(jié)重量的影響MRL鼠的腸淋巴結(jié)重量與正常鼠相比異常地高。對這種異常情況進(jìn)行了治療。圖10顯示了腸淋巴結(jié)重量的結(jié)果。與陰性對照組相比，發(fā)現(xiàn)其它所有組中淋巴結(jié)重量均減少。重要的是，10mg/kg安道生與DS聯(lián)合給藥這組的結(jié)果比單用10mg/kg安道生給藥組要好。每一例中DS的劑量均為25mg/kg。根據(jù)實(shí)施例3的結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)DS與免疫抑制劑的結(jié)合可提高免疫抑制劑的抗炎效果，并提供了與單用一定劑量水平(后稱劑量A)的免疫抑制劑同樣或比其更好的效果。即發(fā)現(xiàn)少于劑量A的免疫抑制劑與DS(DS的劑量沒有限制)的組合可提供比單劑量A的免疫抑制劑更好的效果。因?yàn)镈S是一種有硫酸酯基團(tuán)的葡糖胺聚糖，因此其它有硫酸酯基團(tuán)的葡糖胺聚糖與免疫抑制劑合用也將提供這種效果。實(shí)施例4用多發(fā)性硬化模型(MS)大鼠進(jìn)行研究下面研究了DS對作為多發(fā)性硬化型動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)用過敏性腦脊髓炎(EAE)(一種典型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫異常疾病，被認(rèn)為與自身免疫有關(guān)(“臨床免疫學(xué)”Clinialimmunologyillustrated，p112-117，Brostoff，Scadding，Male，Roitt編輯，Shun-ichiHirose，ShogoKano，TomioTada翻譯，Nanko-do，1994))的大鼠的影響。(1)實(shí)驗(yàn)材料用4周大的雌性Lewis大鼠作為實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物，并將其分成2組，每組有10-11只鼠。用荷蘭豬的髓磷脂堿性蛋白質(zhì)(后稱為GPMBP)與含有結(jié)核桿菌(MTB)的Freund完全輔劑作為免疫物。用根據(jù)參照實(shí)施例1制備的DS作為試劑，在使用時(shí)將其溶解在無菌生理鹽水中。用DS給藥的組后面稱為DS組。在陰性對照組中用無菌生理鹽水給藥。(2)實(shí)驗(yàn)方法每只大鼠通過在其腳上注射12.5μgGPMBP和200μgMTB來免疫。自免疫后第3天起，對DS組和陰性對照組分別用5mgDS和無菌生理鹽水來進(jìn)行一天一次腹腔內(nèi)給藥。有EAE特征的臨床癥狀如下用數(shù)字定義(后稱臨床點(diǎn)數(shù))無癥狀，0；尾部張力減退，1；下肢張力減退，2；下肢癱瘓，3；上肢癱瘓，4；死亡，5。每只大鼠每天的癥狀用數(shù)字表示，并研究每組中疾病的開始天數(shù)和累計(jì)的臨床點(diǎn)數(shù)。用學(xué)生t-測試(Studentt-test)來檢查顯著性的區(qū)別。(3)結(jié)果DS組(12.4±1.7)和對照組(16.3±5.9)間的累積臨床點(diǎn)數(shù)有顯著不同(p＜0.05)，這意味DS抑制癥狀。而且，DS組的平均開始天數(shù)為9.5±0.5天，而對照組為9.1±0.3天，這意味著在DS組中癥狀的出現(xiàn)有推遲的趨勢，且DS可抑制癥狀的出現(xiàn)。從這些結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)DS是治療MS的有效試劑，因?yàn)镋AE是MS的一種動(dòng)物(病理)模型。實(shí)施例5進(jìn)行硫酸皮膚素(1)靜脈單次給藥來測試毒性實(shí)驗(yàn)方法用5周大的雌性和雄性CrjCD-1小鼠(JapaneseCharlesRiver(均為n＝5)作為實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物。根據(jù)參照實(shí)施例1的相同方法獲得的DS溶液用無菌蒸餾水和無菌生理鹽水制成等滲，并經(jīng)小鼠的尾部靜脈用2000mg/kgDS進(jìn)行靜脈給藥，并進(jìn)行14天的觀察。(2)結(jié)果在14天觀察后，5只雌性鼠和5只雄性小鼠均無死亡。因此，在上述條件下DS的致死量估計(jì)超過2000mg/kg。實(shí)施例6藥物(1)包含硫酸皮膚素作為有效組分的注射液將DS(500mg)溶解在100ml生理鹽溶液中，滅菌并注入安瓿瓶內(nèi)(每個(gè)中為5ml)，它可用于血管內(nèi)注射、皮下注射或肌內(nèi)注射。(2)與免疫抑制劑的合用將下述劑量的各種免疫抑制劑溶解在100ml生理鹽溶液中，并滅菌、注射入安瓿瓶中。根據(jù)免疫抑制劑的種類決定其劑量，即環(huán)磷酰胺為30mg；硫唑嘌呤為30mg；咪唑立賓(mizoribine)為150mg；氨甲喋呤為3mg；tacrolimushydrate為3mg；cyclosporine15mg。這些免疫抑制劑與上述1獲得的DS注射液合用。DS制劑可在上述免疫抑制劑給藥前或給藥后進(jìn)行給藥。例如，可用潑尼松龍(prednisolone)(25mg/天)、環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤(30mg/天)，咪唑立賓(150mg/天)，氨甲喋呤或tacrolimushydrate(3mg/天)或cyclosporine(15mg/天)來給藥。這些免疫抑制劑對各種疾病的效果可由在此之前或以后給藥的DS制劑來提高。而且，這些劑量可根據(jù)患者的嚴(yán)重程度而不同。在這些試劑中，潑尼松龍、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤和cyclosporine可進(jìn)行血管內(nèi)給藥或口服。其它試劑的基本給藥途徑是口服。工業(yè)實(shí)用性硫酸皮膚素或其藥學(xué)上可接受的鹽可用作有用而無不良反應(yīng)的抗炎試劑，而對抑制難消除的或遷延性的炎癥或有免疫機(jī)理參與的炎癥有效。而且，當(dāng)有硫酸酯聚糖的葡糖胺聚糖或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種免疫抑制劑如腎上腺皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、咪唑立賓、cyclosporine、氨甲喋呤、tacrolimushydrate等合用時(shí)，用比單用免疫抑制劑時(shí)更少量的免疫抑制劑可獲得相同的效果，從而減少了由免疫抑制劑引起的不良反應(yīng)。權(quán)利要求1.一種消炎藥，它包含作為有效成份的硫酸皮膚素或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的消炎藥，它表現(xiàn)出對遷延性炎癥的消炎作用。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的消炎藥，它表現(xiàn)出對免疫機(jī)制參與的炎癥的消炎作用。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的消炎藥，它表現(xiàn)出對伴發(fā)自身免疫疾病的炎癥的消炎作用。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的消炎藥，它表現(xiàn)出伴發(fā)多發(fā)性硬化病的炎癥的消炎作用。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的消炎藥，它表現(xiàn)出對伴發(fā)膠原性疾病或其相關(guān)疾病的炎癥的消炎作用。7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的消炎藥，它表現(xiàn)出對腎小球性腎炎的消炎作用。8.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的消炎藥，它表現(xiàn)出對頑固性脈管炎的消炎作用。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的消炎藥，用葡糖胺聚糖降解酶和高性能液相色譜測定二糖含量測得，所述硫酸皮膚素中ΔDi-0S(ΔHexAl→3GalNAc)含量為2-9％。10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的消炎藥，用Ubbelohde粘度測定儀，以0.2M氯化鈉溶液作為溶劑在30±0.1℃測得的所述硫酸皮膚素的特性粘度(100ml/g)為0.8-2.0。11.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的消炎藥，利用凝膠滲透法、以已知分子量的葡糖胺聚糖作為標(biāo)準(zhǔn)物并使用高性能液相色譜測得的所述的硫酸皮膚素的平均分子量為25,000-100,000。12.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的消炎藥，用葡糖胺聚糖降解酶和高性能液相色譜測定二糖含量測得，所述硫酸皮膚素中ΔDi-0S(ΔHexAl→3GalNAc)含量為2-9％；用Ubbelohde粘度測定儀，以0.2M氯化鈉溶液作為溶劑在30±0.1℃測得的所述硫酸皮膚素的特性粘度(100ml/g)為0.8-2.0；利用凝膠滲透法、以已知分子量的葡糖胺聚糖作為標(biāo)準(zhǔn)物并使用高性能液相色譜測得的所述的硫酸皮膚素的平均分子量為25,000-100,000。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的消炎藥，其中所述的硫酸皮膚素來自雞冠(crest)。14.一種增強(qiáng)免疫抑制劑消炎效果的增效劑，它包含具有硫酸根基團(tuán)的葡糖胺聚糖或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽作為有效成份。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的消炎效果增效劑，其中所述的具有硫酸根基團(tuán)的葡糖胺聚糖至少是選自以下組中的一種硫酸皮膚素、肝素、硫酸肝素、硫酸軟骨素和硫酸膠質(zhì)素。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的消炎效果增效劑，其中所述的具有硫酸根基團(tuán)的葡糖胺聚糖是硫酸皮膚素。17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的消炎效果增效劑，其中所述的免疫抑制劑至少包括選自以下組中的一種腎上腺皮質(zhì)類甾醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、咪唑立賓、cyclosproinee、甲氨蝶呤和tacrolimushydrate。18.一種藥物，它包含具有硫酸根基團(tuán)的葡糖胺聚糖或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽和一種免疫抑制劑。19.一種增強(qiáng)免疫抑制劑消炎效果的增效劑，當(dāng)所述的免疫抑制劑與具有硫酸根基團(tuán)的葡糖胺聚糖或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽聯(lián)合使用時(shí)，所述葡糖胺聚糖以不同給藥時(shí)間或給藥途徑被用來增強(qiáng)所述免疫抑制劑的消炎效果。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物，其中所述的具有硫酸根基團(tuán)的葡糖胺聚糖或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽被制成針劑，而所述免疫抑制劑被制成口服藥或針劑。21.根據(jù)權(quán)利要求18至20所述的藥物，其中所述的具有硫酸根基團(tuán)的葡糖胺聚糖至少是選自以下組中的一種葡糖胺聚糖硫酸皮膚素、肝素、硫酸肝素、硫酸軟骨素和硫酸膠質(zhì)素。22.根據(jù)權(quán)利要求18至21所述的藥物，其中所述的具有硫酸根的葡糖胺聚糖是硫酸皮膚素。23.根據(jù)權(quán)利要求18至22所述的藥物，其中所述的免疫抑制劑至少包括選自以下組中的一種腎上腺皮質(zhì)類甾醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、咪唑立賓、cyclosproinee、甲氨蝶呤和tacrolimushydrate。24.根據(jù)權(quán)利要求18至23所述的藥物，其中所述的藥物表現(xiàn)出消炎作用。25.一種治療患炎性疾病的哺乳動(dòng)物的炎癥的方法，它包括給藥有效量的消炎藥，所述消炎藥包含硫酸皮膚素或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽作為有效成份。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述的炎性疾病是遷延性炎性疾病。27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述的炎性疾病是有免疫機(jī)制參與的炎性疾病。28.硫酸皮膚素或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽或包含它們和免疫抑制劑的藥物的用途，被用于制備消炎藥。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的用途，其中的消炎藥表現(xiàn)出對遷延性炎癥的消炎作用。30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的用途，其中的消炎藥表現(xiàn)出對有免疫機(jī)制參與的炎癥的消炎作用。全文摘要本發(fā)明公開了一種用于治療遷延性炎癥或有免疫機(jī)制參與的炎癥的消炎藥。該藥物包含作為有效成分的硫酸皮膚素或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽。該藥物可用于預(yù)防或治療腎小球性腎炎、膠原性疾病、多發(fā)性硬化病、頑固性脈管炎、免疫病或自身免疫疾病。當(dāng)它與免疫抑制劑(腎上腺皮質(zhì)類激素等)合用時(shí),該藥物顯著增強(qiáng)免疫抑制劑的效果,從而能夠減少免疫抑制劑的劑量。該藥物經(jīng)口服、肌內(nèi)、血管內(nèi)或動(dòng)脈給藥,劑量為每日50至3,000mg。文檔編號A61K31/726GK1196734SQ96197080公開日1998年10月21日申請日期1996年9月19日優(yōu)先權(quán)日1995年9月19日發(fā)明者京ヶ島守,淺利晃申請人:生化學(xué)工業(yè)株式會社