專利名稱：抗炎藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-氨基己內(nèi)酰胺衍生物用于制備試圖預(yù)防或治療炎癥病癥的藥物的用途。
炎癥為生理學宿主防御的重要組成。然而，愈加明顯的是時間或空間不當?shù)难装Y反應(yīng)參與各種疾病，包括那些具有顯著的白細胞組分的疾病(例如自身免疫疾病、哮喘或動脈粥樣硬化)，但也涉及傳統(tǒng)上認為不涉及白細胞的疾病(例如骨質(zhì)疏松癥或阿爾茨海默氏疾病)。
趨化因子為與白介素-8同源的信號分子大家族，其參與調(diào)節(jié)生理學和病理學情況中的白細胞運輸。由于參與趨化因子信號的超過五十個配體和二十個受體，該系統(tǒng)具有必需的信息密度以驅(qū)使白細胞穿過來自骨髓的復(fù)雜免疫調(diào)控過程到達外圍，隨后返回通過次級淋巴器官。然而，該趨化因子系統(tǒng)的復(fù)雜性最初阻礙了通過趨化因子受體阻斷調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的藥理學方法。已證實難以確定哪類趨化因子受體應(yīng)受抑制以在給定的炎癥性疾病中產(chǎn)生治療益處。
近年來，已描述了通過大量趨化因子同時阻斷信號的物質(zhì)(agent)家族Reckless等人，Biochem J.(1999)340803-811。發(fā)現(xiàn)第一種所述物質(zhì)，稱為“肽3”的肽，抑制由5種不同的趨化因子誘導的白細胞遷移，而不影響響應(yīng)于其他化學引誘物(例如fMLP或TGF-β)的遷移。該肽及其類似物例如NR58-3.14.3(即SEQ ID No.1c(DCys-DGln-DIle-DTrp-DLys-DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys)-NH2)，總稱為“廣譜趨化因子抑制劑”(BSCI)。Grainger等人，Biochem.Pharm.65(2003)1027-1034已隨后表明BSCI在大量的疾病動物模型中具有潛在有效的抗炎活性。有趣的是，多種趨化因子的同時阻斷顯然與急性或慢性毒性無關(guān)，表明該方法可以是用于開發(fā)具有和類固醇類似的益處但具有降低的副作用的新抗炎藥物的有效策略。
然而，肽和類肽衍生物例如NR58-3.14.3，對于體內(nèi)使用可能不是最佳的。其合成相當昂貴并且具有相對不利的藥物動力學和藥效特性。例如，NR58-3.14.3不具有口服生物利用性并且在靜脈注射后以小于30分鐘的半衰期從血漿清除。
已采用兩種平行策略來鑒定保留肽3和NR58-3.14.3抗炎特性，但具有用作藥物的改善特征的新制劑。首先，已開發(fā)了一系列肽類似物，其中的一些具有比NR58-3.14.3更長的血漿半衰期并且其合成便宜得多。其次，詳細的結(jié)構(gòu)已進行了肽的活性分析以鑒定關(guān)鍵的藥效基團并且設(shè)計了保留原始肽有益特性的小的非肽結(jié)構(gòu)。
該第二種方法產(chǎn)生保留肽的抗炎特性的若干結(jié)構(gòu)不同的化合物系列，包括生物堿育亨賓的16-氨基和16-氨基烷基衍生物以及大量N-取代的3-氨基戊二酰亞胺。(參考文獻Fox等人，J Med Chem 45(2002)360-370WO 99/12968和WO00/42071)所有的這些化合物為廣譜的趨化因子抑制劑，其保持超過非趨化因子化學引誘物的選擇性，并且已表明其許多阻斷體內(nèi)的急性炎癥。
最有效和有選擇性的這些化合物為(S)-3-(十一-10-烯酰)-氨基戊二酰亞胺(NR58，4)，其以5nM的ED50體外抑制趨化因子-誘導的遷移。然而，進一步的研究揭示氨基戊二酰亞胺環(huán)對血清中的酶促開環(huán)作用敏感。因此，對于一些應(yīng)用(例如，治療的炎癥為慢性的，例如在自身免疫疾病中)，這些化合物可能不具有最佳的特性，并且具有類似抗炎特性的更穩(wěn)定的化合物可能是優(yōu)良的。
作為鑒定所述穩(wěn)定的類似物的方法，已測試了(S)-3-(十一10-烯酰)-氨基戊二酰亞胺的各種衍生物在血清中的穩(wěn)定性。一種所述的衍生物，6-脫氧類似物(S)-3-(十一-10-烯酰)-四氫吡啶-2-酮，在人血清中37℃至少7天是完全穩(wěn)定的，但相比母體分子具有明顯降低的功效。
本領(lǐng)域中已公開了3-氨基己內(nèi)酰胺的酰胺衍生物。例如-日本專利申請No.09087331描述了3-氨基己內(nèi)酰胺的酰胺衍生物，其中酰胺烷基側(cè)鏈可包含2至30個碳原子。這些化合物已作為油-膠凝劑呈現(xiàn)。
-美國專利No.6,395,282描述了包含與革蘭氏陰性細菌的自體誘導物偶聯(lián)的載體分子的免疫原性偶聯(lián)物，其中所述自體誘導物可以為3-氨基己內(nèi)酰胺的酰胺衍生物，其中酰胺烷基側(cè)鏈可包含至多34個碳原子。然而，僅公開了偶聯(lián)物的而未公開分離的酰胺衍生物的治療用途。
-Weiss等人的文章(Research Communications in Psychology，Psychiatry和Behavior(1992)，17(3-4)，153-159)公開了一系列3-氨基己內(nèi)酰胺的酰胺衍生物，以及尤其是3-己酰氨基-DL-ε-己內(nèi)酰胺和3-十二酰氨基-DL-ε-己內(nèi)酰胺。這些化合物作為僅具有體外活性而無顯著的體內(nèi)作用而呈現(xiàn)。
換言之，雖然3-氨基己內(nèi)酰胺的一些烷基酰胺衍生物在本領(lǐng)域確切已知，但尚未描述3-氨基己內(nèi)酰胺的酰胺衍生物的實際藥物用途。
本發(fā)明提供了通式(I)化合物或其藥學可接受鹽用于制備試圖治療炎癥病癥的藥物的用途 其中
X為-CO-R1或-SO2-R2，R1為4至20個碳原子的(例如5至20個碳原子的、8至20個碳原子的、9至20個碳原子的、10至18個碳原子的、12至18個碳原子的、13至18個碳原子的、14至18個碳原子的、13至17個碳原子的)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基基團；和R2為4至20個碳原子的(例如5至20個碳原子的、8至20個碳原子的、9至20個碳原子的、10至18個碳原子的、12至18個碳原子的、13至18個碳原子的、14至18個碳原子的和13至17個碳原子的)烷基基團。
或者R1和R2可以獨立選自肽(peptido)基團，例如具有通過肽鍵連接在一起的1至4個肽部分(例如1至4個氨基酸殘基的肽基團)。
己內(nèi)酰胺環(huán)3位上3的碳原子為不對稱的，并且因此本發(fā)明的化合物具有兩種可能的對映異構(gòu)體形式，即“R”和“S”構(gòu)型。本發(fā)明包括這兩種對映異構(gòu)體形式以及所有這些形式的組合，包括外消旋的“RS”混合物?？紤]到簡便，當結(jié)構(gòu)式中無具體的構(gòu)型呈現(xiàn)時，應(yīng)當理解為代表兩種對映異構(gòu)體形式和其混合物。
相同申請人關(guān)于3-氨基-己內(nèi)酰胺化合物的GB在先申請0327775.3和0417436.3已正確指出‘S’-構(gòu)型化合物是優(yōu)選的-這些申請錯誤地給出了呈現(xiàn)‘R’-構(gòu)型的通式(I’)。
優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明這方面所用的通式(I)的化合物或其藥學可接受鹽將是通式(I’)的化合物
其中X具有如上相同的意義。
R1和R2中的碳原子可以是直鏈的或支鏈的。
通式(I)或(I’)化合物或其藥學可接受鹽，可以是使得R1基團的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基部分為直鏈的或支鏈的，但包含至少8個或者至少10個碳原子的直鏈。
本發(fā)明還提供藥物組合物，包含作為活性成分的通式(I)的化合物或其藥學可接受鹽，以及至少一種藥學可接受賦形劑和/或載體 其中X為-CO-R1或-SO2-R2，R1為4至20個碳原子的(例如5至20個碳原子的、8至20個碳原子的、9至20個碳原子的、10至18個碳原子的、12至18個碳原子的、13至18個碳原子的、14至18個碳原子的、13至17個碳原子的)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基基團；和R2為4至20個碳原子的(例如5至20個碳原子的、8至20個碳原子的、9至20個碳原子的、10至18個碳原子的、12至18個碳原子的、13至18個碳原子的、14至18個碳原子的和13至17個碳原子的)烷基基團。
或者R1和R2可以獨立選自肽(peptido)基團，例如具有通過肽鍵連接在一起的1至4個肽部分(例如1至4個氨基酸殘基的肽基團)。
優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明這方面所用的通式(I)的化合物或其藥學可接受鹽將是通式(I’)的化合物 其中X具有如上相同的意義。
藥學可接受鹽尤其是指無機酸的加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽和硝酸鹽或有機酸的加成鹽，例如醋酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽和硬脂酸鹽。從例如氫氧化鉀或鈉的堿形成的鹽，當可以使用時，也處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。對于其他藥學可接受鹽的實例，可參考″Salt selection for basicdrugs″(對于堿性藥物鹽的選擇)，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
藥物組合物可以為固體形式，例如粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊、脂質(zhì)體或栓劑。合適的固相載體可以為，例如，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷和蠟。其他合適的藥學可接受賦形劑和/或載體為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。
本發(fā)明的藥物組合物還可以呈液態(tài)形式，例如溶液、乳液、懸浮液或糖漿。合適的液體載體可以為，例如，水、有機溶劑例如甘油或二醇類，以及其在水中以不同比例的混合物。
本發(fā)明還提供通式(I)的化合物和其鹽 其中X為-CO-R1或-SO2-R2，R1為4至20個碳原子的(例如5至20個碳原子的、8至20個碳原子的、9至20個碳原子的、10至18個碳原子的、12至18個碳原子的、13至18個碳原子的、14至18個碳原子的、13至17個碳原子的)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基基團；和R2為4至20個碳原子的(例如5至20個碳原子的、8至20個碳原子的、9至20個碳原子的、10至18個碳原子的、12至18個碳原子的、13至18個碳原子的、14至18個碳原子的和13至17個碳原子的)烷基基團。
或者R1和R2可以獨立選自肽(peptido)基團，例如具有通過肽鍵連接在一起的1至4個肽部分(例如1至4個氨基酸殘基的肽基團)。
優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明這方面所用的通式(I)的化合物或其鹽將是通式(I’)的化合物
其中X具有如上相同的意義。
優(yōu)選，當用于本發(fā)明時通式(I)或(I’)的化合物或其鹽，將使得R1基團的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基部分為直鏈的或支鏈的，但包含至少8個或者至少10個碳原子的直鏈。
尤其，根據(jù)本發(fā)明任何方面優(yōu)選的通式(I)或(I’)的化合物和其鹽選自-(S)-3-十六烷?；被?己內(nèi)酰胺；-(S)-3-十一烷?；被?己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(十一-10-烯酰基)氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(十一-10-炔?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-十四烷酰基氨基-己內(nèi)酰胺；-(R)-3-十六烷?；被?己內(nèi)酰胺；-(S)-3-十八烷?；被?己內(nèi)酰胺；-(S)-(Z)-3-(十六-9-烯?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-(Z)-3-(十八-9-烯?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(R)-(Z)-3-(十八-9-烯?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(2’，2’-二甲基-十二烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(癸氧基羰基)氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-(E)-3-(十二-2-烯?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(癸-9-烯基氨基羰基)氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(癸基氨基羰基)氨基-己內(nèi)酰胺；和其鹽。
最優(yōu)選的化合物將選自(S)-3-十六烷?；被?己內(nèi)酰胺(即通式(I’)的化合物，其中R1為十六烷?；?、(S)-3-(2’，2’-二甲基-十二烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺、(S)-3-(2’，2’-二甲基-丙?；?氨基-己內(nèi)酰胺和其鹽。
如在以上現(xiàn)有技術(shù)的討論中提及的，3-氨基己內(nèi)酰胺的某些烷基酰胺衍生物可以被認為是化合物本身(雖然目前還未知作為藥物組合物或用于抗炎范圍醫(yī)療用途的任何描述)。現(xiàn)有技術(shù)中可能有3-氨基己內(nèi)酰胺直鏈烷基酰胺衍生物的公開。對于已知如那樣的任何化合物，該化合物不打算為本發(fā)明中本身所要求的化合物，并且因此放棄之。因此此處申請人明確區(qū)分由此處通式(I)和(I’)的定義涵蓋的直鏈烷基衍生物和此處通式(I)和(I’)的支鏈烷基衍生物。此處所用與化合物本身有關(guān)的R1的定義可包括所有烷基衍生物；或者R1可包括除某些指定的直鏈烷基衍生物外的所有烷基衍生物；或者R1可包括所有的支鏈烷基衍生物；以及作為進一步的選擇R1的定義可排除所有3-氨基己內(nèi)酰胺的烷基酰胺衍生物。
本發(fā)明包括所定義的化合物、組合物和其用途，其中化合物為水合物或溶劑化物形式。
如引言中所指出的，某些烷基氨基己內(nèi)酰胺化合物本身和包含其的組合物/偶聯(lián)物可能在現(xiàn)有技術(shù)已知。任何所述已知的化合物或組合物將通過一類化合物/組合物具體的放棄或一般的放棄而為本發(fā)明所放棄。
此處所述3-氨基己內(nèi)酰胺的酰胺衍生物為功能性BSCI。利用此處提供的容易的合成途徑，其合成相對廉價；其在人血清中穩(wěn)定并且因此具有優(yōu)良的藥物動力學特性；其為口服生物可利用的；其為具有超過非趨化因子化學引誘物的優(yōu)良選擇性的體外高效廣譜的趨化因子抑制劑；其為在嚙齒類炎癥模型中體內(nèi)高效和有效的抗炎藥；其以實現(xiàn)最大治療效果所需劑量的給藥與任何顯著的急性毒性無關(guān)。綜合起來，這些特性提示3-氨基己內(nèi)酰胺的酰胺衍生物代表具有超過之前所述化合物的優(yōu)點的抗炎藥物。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的改進在于氨基己內(nèi)酰胺部分的引入。然而，側(cè)鏈的化學結(jié)構(gòu)(無論烷基酰胺、烷基磺酰胺還是肽)也可能顯著影響該分子的特性，使得在2-位(相對于酰胺的羰基)或1-位(相對于磺酰胺的磺酰基)取代的烷基取代基明顯優(yōu)于具有直鏈烷基鏈的化合物(無論烷基酰胺還是烷基磺酰胺)。
現(xiàn)有技術(shù)的肽(例如NR58-3.14.3)具有下列缺點(a)其是昂貴的并且需要固相合成(至少對于較長的肽)和(b)其經(jīng)由腎很快清除以及(c)其通常效力較低。
現(xiàn)有技術(shù)的氨基戊二酰亞胺是便宜的、不經(jīng)由腎快速清除并且更有效，但是其不顯示代謝穩(wěn)定性。
此處所述的改進在于，氨基己內(nèi)酰胺是便宜的、不經(jīng)由腎清除并且甚至更有效，以及還是代謝穩(wěn)定的。
根據(jù)本發(fā)明，試圖通過通式(I)或(I’)的化合物或其藥學可接受鹽或包含其作為活性成分的藥物組合物或藥物預(yù)防或治療的炎癥病癥主要包括-自身免疫疾病，例如多發(fā)性硬化；-包括中風、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、動脈粥樣硬化或脈管炎的血管病癥，例如，Behcet綜合征、顳動脈炎、風濕性多肌痛、眶壞死性肉芽腫病、Churg-Strauss綜合征血管炎、Henoch-Schoenlein紫癜和Kawasaki??；-病毒感染或復(fù)制，例如包括痘病毒、皰疹病毒(例如，samiri皰疹病毒)、巨細胞病毒(CMV)或慢病毒的病毒的感染或復(fù)制；-哮喘；-骨質(zhì)疏松癥；(低骨礦物密度)；-腫瘤生長；-類風濕性關(guān)節(jié)炎；-器官移植排斥和/或延遲的移植物或器官功能，例如在腎移植患者中；-以提高的TNF-α水平為特征的病癥；-牛皮癬；-皮膚創(chuàng)傷；-由細胞內(nèi)寄生物引起的病癥如瘧疾或結(jié)核；-過敏；或-阿爾茨海默氏疾病。
根據(jù)本發(fā)明，另外的炎癥病癥包括-ALS；-纖維化(尤其是肺纖維化，但不限于肺中的纖維化)；-粘連的形成(尤其在腹膜和骨盆區(qū))；-抗原誘導的回憶應(yīng)答；-免疫應(yīng)答抑制。
這些臨床適應(yīng)癥落在炎癥病癥或以提高的TNFα水平為特征的病癥的常規(guī)定義下。
當法律上允許時，本發(fā)明還提供通過將抗炎量的此處要求保護的化合物、組合物或藥物給藥于患者治療、改善或預(yù)防炎癥疾病的癥狀(包括對任何物質(zhì)的有害的炎癥反應(yīng))的方法。
本發(fā)明藥物的給藥可通過局部的、口服的、腸胃外的途徑、通過肌肉注射等等而進行。
取決于所用活性化合物的類型，本發(fā)明藥物設(shè)想的給藥劑量介于0.1mg和10g之間。
根據(jù)本發(fā)明，通式(I)或(I’)的化合物可利用之后所述的方法制備。
通式(I)或(I’)化合物的制備通式(I)或(I’)的所有化合物可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法很容易地制備。
然而，建議下列優(yōu)選的合成途徑 圖表1根據(jù)圖表1中所示的途徑
3-氨基-己內(nèi)酰胺通過通式R1-CO-Cl的?；忍幚?，其中R1為烷基、鹵代烷基、烯基或炔基基團以產(chǎn)生通式(I)的化合物，其中X為-CO-R1以及R1為烷基、鹵代烷基、烯基或炔基基團；或 3-氨基-己內(nèi)酰胺通過通式R’-NCO的異氰酸酯處理，其中R’為烷基以產(chǎn)生通式(I)的化合物，其中X為-CO-R1以及R1為烷基氨基基團； 3-氨基-己內(nèi)酰胺通過通式R2-SO2Cl的磺酰氯處理，其中R2為烷基以產(chǎn)生通式(I)的化合物，其中X為-SO2-R2以及R2為烷基；或 3-氨基-己內(nèi)酰胺通過通式R’-O-CO-Cl的氯甲酸酯處理，其中R’為烷基以產(chǎn)生通式(I)的化合物，其中X為-CO-R1以及R1為烷氧基基團。
可例如在氯仿或二氯甲烷中進行圖表1中顯示的反應(yīng)。最優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。
上述反應(yīng)優(yōu)選在堿，例如Na2CO3存在下進行。
所有上述反應(yīng)可在室溫(約25℃)或更常見在20和50℃之間的溫度下進行。
定義術(shù)語“大約”指所考慮值附近的區(qū)間。如本專利申請中所用的，“大約X”指從X減X的10％至X加X的10％的區(qū)間，以及優(yōu)選從X減X的5％至X加X的5％的區(qū)間。
該說明書中數(shù)值范圍的使用意欲清楚地包括本發(fā)明范圍內(nèi)的所有值域內(nèi)的單個整數(shù)以及給定值域的最寬范圍內(nèi)上下限數(shù)目的所有組合。因此，例如，對于(尤其)通式I規(guī)定的4至20個碳原子的值域意欲包括4和20之間的所有整數(shù)以及每種上下限數(shù)目組合的所有子值域，無論是否明確地例證。
如此處使用的，術(shù)語“包含”應(yīng)理解為指包括和由…組成。因此，當本發(fā)明涉及“包含化合物作為活性組分的藥物組合物”時，該術(shù)語試圖涵蓋其中其他活性組分可以存在的組合物和僅由一種所定義的活性組分組成的組合物。
此處所用的術(shù)語“肽部分”試圖包括下列20種天然存在的生成蛋白質(zhì)的氨基酸殘基
經(jīng)修飾的和稀有的氨基酸殘基，以及肽-模擬物也意欲包括在“肽部分”的定義內(nèi)。
除非另外定義，這里使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語具有本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的意思。同樣，這里提及的所有出版物、專利申請、所有專利和所有其他的參考文獻并入本文作為參考(只要法律上許可)。
下列實施例為了舉例說明上述方法而呈現(xiàn)并且決不應(yīng)當理解為限制本發(fā)明的范圍。
附1提供了氨基己內(nèi)酰胺的酰胺衍生物的(R)-和(S)-對映異構(gòu)體作為MCP-1誘導的遷移的抑制劑的比較。
實施例用于起始化合物合成的常規(guī)方法(R)和(S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺的鹽酸鹽，以及(R，R)和(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺的氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽根據(jù)文獻合成(參見Boyle等人，J.Org.Chem.，(1979)，44，4841-4847；Rezler等人，J.Med.Chem.(1997)，40，3508-3515)。
實施例1(S)-3-十六烷?；被?己內(nèi)酰胺
將(S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺鹽酸鹽(5mmol)和Na2CO3(15mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到十六烷?；?5mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)混合物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過從EtOAc重結(jié)晶純化以產(chǎn)生標題化合物(1.41g；77％)。
熔點99-100℃。D25(c＝1，CHCl3)＝+32.0。
IRνmax(cm-1)3325，3272(NH)，1666，1655，1631(CO)，1524(NH)。
1H NMR(δH，500MHz，CDCl3)6.88(1H，d，J 5.5，CHNH)，6.72(1H，br s，CH2NH)，4.49(1H，ddd，J 11，6，1，CHNH)，3.29-3.16(2H，m，CH2NH)，2.17(2H，t，J 7.5，CH2CONH)，2.03(1H，br d，J 13.5，環(huán)CH)，1.98-1.89(1H，m，環(huán)CH)，1.85-1.73(2H，m，環(huán)CH)，1.58(2H，br qn J 7.0，CH2CH2CONH)，1.43(1H，br qd，J 14，3，環(huán)CH)，1.38-1.29(1H，br m，環(huán)CH)，1.29-1.14(24H，m，(CH2)12)和0.83(3H，t，J6.5，CH3)。
13C NMR(δC，125MHz，CDCl3)175.9，172.3(CO)，52.0(NHCHCO)，42.1(NCH2)，36.6，31.9，31.7，29.6(×6)，29.4，29.3(×2)，29.2，28.8，27.9，25.6，22.6(CH2)和14.1(CH3)。
m/z(C22H42N2O2Na)389.31450(計算值389.3144)。
實施例2(S)-3-十一烷?；被?己內(nèi)酰胺將(S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺鹽酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到十一烷?；?2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)混合物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過從EtOAc重結(jié)晶純化以產(chǎn)生標題化合物(397mg；67％)。
熔點91-92℃。D25(c＝1，CHCl3)＝+30.2。
IRνmax(cm-1)3342，3313(NH)，1676，1638(CO)，1519(NH)；3342，3292(NH)，1671，1639(CO)，1513(NH)。
1H NMR(δH，500MHz，d6-DMSO)7.76(1H，t，J 6，CH2NH)，7.68(1H，d，J 7，CHNH)，4.38(1H，dd，J 10，7，CHNH)，3.15(1H，ddd，J15.5，11，5，CHHNH)，3.04(1H，dt，J 13，6，CHHNH)，2.19-2.06(2H，m，CH2CONH)，1.85(1H，dt，J 10.5，3，C-5H)，1.77-1.68(2H，m，C-4H，C-6H)，1.60(1H，qt，J 12，3.5，C-5H)，1.46(2H，br qn J 6.5，CH2CH2CONH)，1.35(1H，qd，J 12.5，3，C-4H)，1.31-1.13(15H，m，(CH2)7+C-6H)和0.85(3H，t，J 7.0，CH3)。
13C NMR(δC，125MHz，d6-DMSO)174.4(CO-環(huán))，171.3(CO-鏈)，51.3(NHCHCO)，40.7(NCH2)，35.2，31.4，31.3，29.1，29.0(×2)，28.9，28.8，28.7，27.8，25.4，22.2(CH2)和14.0(CH3)。
m/z(C17H32N2O2Na)319.23540(計算值319.2361)。
實施例3(S)-3-(十一-10-烯酰基)氨基-己內(nèi)酰胺將(S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺鹽酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到十一-10-烯?；?2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)混合物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過從EtOAc重結(jié)晶純化以產(chǎn)生標題化合物(423mg；72％)。
熔點83-84℃。D25(c＝1，CHCl3)＝+40.1。
IRνmax(cm-1)3327，3273(NH)，1655，1630(CO)，1521(NH)。
1H NMR(δH，500MHz，d6-DMSO)7.75(1H，t，J 6，CH2NH)，7.66(1H，d，J 7，CHNH)，5.76(1H，ddt，J 17，10，6.5CH2＝CH)，4.96(1H，dq，J 17，2，CHH＝CH)，4.96(1H，ddt，J 17，2，1，CHH＝CH)，4.36(1H，dd，J 10，7，CHNH)，3.14(1H，ddd，J 15.5，11.5，5，CHHNH)，3.03(1H，br dt，J 13，5.5，CHHNH)，2.16-2.06(2H，m，CH2CONH)，1.98(2H，br q，J 7，CH2＝CHCH2)，1.85(1H，dt，J 10.5，3，C-5H)，1.75-1.67(2H，m，C-4H，C-6H)，1.60(1H，qt，J 13，3.5，C-5H)，1.44(2H，br qn，J 7，CH2CH2CONH)，1.39-1.27(3H，m，CH2＝CHCH2CH2+C-4H)和1.31-1.13(9H，m，(CH2)4+C-6H)。
13C NMR(δC，125MHz，d6-DMSO)174.4(CO-環(huán))，171.3(CO-鏈)，138.9(CH2＝CH)，114.7(CH2＝CH)，51.3(NHCHCO)，40.7(NCH2)，35.3，33.3，31.3，29.0，28.9(×2)28.7，28.6，28.4，27.8和25.4(CH2)。
m/z(C17H30N2O2Na)317.21970(計算值317.2205)。
實施例4(S)-3-(十一-10-炔酰基)氨基-己內(nèi)酰胺將(S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺鹽酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到十一-10-炔?；?2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)混合物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過從EtOAc重結(jié)晶純化以產(chǎn)生標題化合物(362mg；62％)。
熔點73-75℃。D25(c＝1，CHCl3)＝+42.1。
IRνmax(cm-1)3332，3295(NH)，1667，1633(CO)，1523(NH)。
1H NMR(δH，500MHz，d6-DMSO)7.76(1H，t，J 5.5，CH2NH)，7.68(1H，d，J 7，CHNH)，4.36(1H，dd，J 11，7，CHNH)，3.16(1H，ddd，J 15.5，11.5，5，CHHNH)，3.03(1H，br dt，J 14，7，CHHNH)，2.17-2.07(4H，m，CH2CONH+CH2CCH)，1.85(1H，m，C-5H)，1.77-1.67(2H，m，C-4H，C-6H)，1.62(1H，br qt，J 13，3.0，C-5H)，1.50-1.28(5H，m，CH2CH2CONH+HCCCH2CH2+C-4H)和1.28-1.13(9H，m，(CH2)4+C-6H)。
13C NMR(δC，125MHz，d6-DMSO)174.4(CO-環(huán))，171.3(CO-鏈)，84.6(CH2CCH)，71.1(CH2CCH)，51.3(NHCHCO)，40.7(NCH2)，35.2，31.3，29.0，28.8，28.7，28.5，28.2，28.0，27.8，25.4和17.8(CH2)。
m/z(C17H28N2O2Na)317.20470(計算值315.2048)。
實施例5(S)-3-十二烷酰基氨基-己內(nèi)酰胺將(S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺鹽酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到十二烷?；?2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)混合物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過從EtOAc重結(jié)晶純化以產(chǎn)生標題化合物(439mg；71％)。
熔點93-94℃。D25(c＝1，CHCl3)＝+35.5。
IRνmax(cm-1)3324，3267(NH)，1666，1630(CO)，1521(NH)。
1H NMR(δH，500MHz，d6-DMSO)7.76(1H，br s，CH2NH)，7.67(1H，d，J 7，CHNH)，4.38(1H，dd，J 10.5，7.5，CHNH)，3.15(1H，ddd，J 15.5，11.5，5，CHHNH)，3.05(1H，dt，J 14.5，5.5，CHHNH)，2.17-2.07(2H，m，CH2CONH)，1.90-1.80(1H，m，C-5H)，1.77-1.68(2H，m，C-4H，C-6H)，1.62(1H，br qt，J 12，3.5，C-5H)，1.46(2H，br qn J 6.0，CH2CH2CONH)，1.36(1H，qd，J 12.5，2.5，C-4H)，1.31-1.13(17H，m，(CH2)8+C-6H)和0.85(3H，t，J 6.5，CH3)。
13C NMR(δC，125MHz，d6-DMSO)174.4(CO-環(huán))，171.2(CO-鏈)，51.3(NHCHCO)，40.7(NCH2)，35.3，31.4，31.3，29.1(×3)，29.0(×2)，28.8，28.7，27.8，25.4，22.2(CH2)和14.0(CH3)。
m/z(C18H34N2O2Na)333.25150(計算值333.2518)。
實施例6(S)-3-十四烷?；被?己內(nèi)酰胺將(S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺鹽酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到十四烷?；?2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)混合物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過從EtOAc重結(jié)晶純化以產(chǎn)生標題化合物(412mg；61％)。
熔點97-98℃。D25(c＝1，CHCl3)＝+33.2。
IRνmax(cm-1)3326，3273(NH)，1666，1655，1631(CO)，1523(NH)。
1H NMR(δH，500MHz，CDCl3)6.87(1H，d，J 5.5，CHNH)，6.66-6.48(1H，br m，CH2NH)，4.50(1H，dd，J 11，6，CHNH)，3.30-3.16(2H，m，CH2NH)，2.18(2H，t，J 7.5，CH2CONH)，2.04(1H，br d，J 13.5，環(huán)CH)，2.00-1.92(1H，m，環(huán)CH)，1.86-1.74(2H，m，環(huán)CH)，1.59(2H，br qn J 7.0，CH2CH2CONH)，1.43(1H，br q，J 12.5，環(huán)CH)，1.31(1H，br q，J 13，環(huán)CH)，1.31-1.13(20H，m，(CH2)10)和0.85(3H，t，J 6.5，CH3)。
13C NMR(δC，125MHz，CDCl3)175.9，172.3(CO)，52.0(NHCHCO)，42.1(NCH2)，36.6，31.9，31.7，29.6(×4)，29.4，29.3(×2)，29.2，28.8，27.9，25.6，22.6(CH2)和14.1(CH3)。
m/z(C20H38N2O2Na)361.28270(計算值361.2831)。
實施例7(R)-3-十六烷酰基氨基-己內(nèi)酰胺將(R，R)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(5mmol)和Na2CO3(15mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到十六烷酰基氯(5mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)混合物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過從EtOAc重結(jié)晶純化以產(chǎn)生標題化合物(1.23g；67％)。
熔點99-100℃。D25(c＝1，CHCl3)＝-32.0。
實施例8(S)-3-十八烷酰基氨基-己內(nèi)酰胺將(S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺鹽酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到十八烷?；?2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)混合物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過從EtOAc重結(jié)晶純化以產(chǎn)生標題化合物(648mg；82％)。
熔點87-88℃。D25(c＝1，CHCl3)＝+31.9。
IRνmax(cm-1)3327，3272(NH)，1667，1655，1631(CO)，1524(NH)。
1H NMR(δH，500MHz，CDCl3)6.88(1H，d，J 5.5，CHNH)，6.72-6.58(1H，br m，CH2NH)，4.50(1H，dd，J 11，6，CHNH)，3.29-3.16(2H，m，CH2NH)，2.17(2H，t，J 7.5，CH2CONH)，2.03(1H，br d，J 13，環(huán)CH)，1.99-1.90(1H，m，環(huán)CH)，1.86-1.73(2H，m，環(huán)CH)，1.58(2H，br qn J 7.0，CH2CH2CONH)，1.42(1H，br qd，J 14，3，環(huán)CH)，1.38-1.30(1H，br m，環(huán)CH)，1.30-1.14(28H，m，(CH2)14)和0.84(3H，t，J 6.5，CH3)。
13C NMR(δC，125MHz，CDCl3)175.9，172.3(CO)，52.0(NHCHCO)，42.1(NCH2)，36.6，31.9，31.7，29.6(×8)，29.4，29.3(×2)，29.2，28.8，27.9，25.6，22.6(CH2)和14.1(CH3)。
m/z(C24H46N2O2Na)417.34460(計算值417.3457)。
實施例9(S)-(Z)-3-(十六-9-烯?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到(Z)-十六-9-烯?；?2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)混合物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過二氧化硅柱層析(洗脫液EtOAc至9∶1的EtOAc∶MeOH)純化以產(chǎn)生標題化合物(406mg；56％)。
熔點67-68℃。D25(c＝1，CHCl3)＝+33.2。
IRνmax(cm-1)3324，3268(NH)，1655，1630(CO)，1524(NH)。
1H NMR(δH，500MHz，CDCl3)6.88(1H，d，J 5.5，CHNH)，6.67(1H，br s，CH2NH)，5.33-5.25(2H，m，CH＝CH)，4.50(1H，ddd，J 11，6，1，CHNH)，3.29-3.16(2H，m，CH2NH)，2.17(2H，t，J 7.5，CH2CONH)，2.03(1H，br d，J 13，環(huán)CH)，1.99-1.90(5H，m，環(huán)CH+CH2CH＝CHCH2)，1.84-1.72(2H，m，環(huán)CH)，1.58(2H，br qn J 7.0，CH2CH2CONH)，1.43(1H，br qd，J 14，3，環(huán)CH)，1.38-1.30(1H，br m，環(huán)CH)，1.30-1.14(16H，m，(CH2)4CH2CH＝CHCH2(CH2)4)和0.84(3H，t，J 7，CH3)。
13C NMR(δC，125MHz，CDCl3)175.9，172.3(CO)，129.8(×2)(CH＝CH)，52.0(NHCHCO)，42.0(NCH2)，36.6，31.7(×2)，29.7(×2)，29.2(×2)，29.1，29.0，28.8，27.9，27.2，27.1，25.6，22.6(CH2)和14.1(CH3)。
m/z(C22H40N2O2Na)387.29700(計算值387.2987)。
實施例10(S)-(Z)-3-(十八-9-烯?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到(Z)-十八-9-烯?；?2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)混合物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過二氧化硅柱層析(洗脫液EtOAc至9∶1的EtOAc∶MeOH)純化以產(chǎn)生標題化合物(514mg；66％)。
熔點66-67℃。D25(c＝1，CHCl3)＝+30.9。
IRνmax(cm-1)3327，3268(NH)，1655，1631(CO)，1523(NH)。
1H NMR(δH，500MHz，CDCl3)6.88(1H，d，J 5.5，CHNH)，6.74(1H，br t，J 5，CH2NH)，5.33-5.24(2H，m，CH＝CH)，4.49(1H，ddd，J11，6，1.5，CHNH)，3.29-3.14(2H，m，CH2NH)，2.16(2H，t，J 7.5，CH2CONH)，2.03(1H，br d，J 13.5，環(huán)CH)，1.99-1.89(5H，m，環(huán)CH+CH2CH＝CHCH2)，1.84-1.72(2H，m，環(huán)CH)，1.58(2H，br qn J7.0，CH2CH2CONH)，1.42(1H，br qd，J 14，3，環(huán)CH)，1.38-1.30(1H，br m，環(huán)CH)，1.30-1.14(20H，m，(CH2)6CH2CH＝CHCH2(CH2)4)和0.83(3H，t，J 7，CH3)。
13C NMR(δC，125MHz，CDCl3)175.9，172.3(CO)，129.9.129.7(CH＝CH)，52.0(NHCHCO)，42.0(NCH2)，36.6，31.8，31.7，29.7(×2)，29.5，29.3(×3)，29.2，29.1，28.8，27.9，27.2，27.1，25.6，22.6(CH2)和14.1(CH3)。
m/z(C24H44N2O2Na)415.32820(計算值415.3300)。
實施例11(R)-(Z)-3-(十八-9-烯酰)氨基-己內(nèi)酰胺將(R，R)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到(Z)-十八-9-烯?；?2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)混合物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過二氧化硅柱層析(洗脫液EtOAc至9∶1的EtOAc∶MeOH)純化以產(chǎn)生標題化合物(574mg；73％)。
熔點66-67℃。D25(c＝1，CHCl3)＝-31.4
實施例12(S)-3-(2’，2’-二甲基-十二烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到2，2-二甲基-十二烷酰基氯(2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)混合物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過二氧化硅柱層析(洗脫液EtOAc至9∶1的EtOAc∶MeOH)純化以產(chǎn)生標題化合物(543mg；80％)。
熔點41-42℃。D25(c＝1，CHCl3)＝+28.0。
IRνmax(cm-1)3403，3265(NH)，1673，1641(CO)，1497(NH)。
1H NMR(δH，500MHz，CDCl3)7.08(1H，d，J 5.5，CHNH)，6.67(1H，br s，CH2NH)，4.44(1H，dd，J 11，5.5，CHNH)，3.28-3.15(2H，m，CH2NH)，2.01(1H，br d，J 13，環(huán)CH)，1.98-1.89(1H，m，環(huán)CH)，1.84-1.72(2H，m，環(huán)CH)，1.47-1.30(3H，br m，環(huán)CH+CH2CMe2CONH)，1.27-1.15(17H，br m，環(huán)CH+(CH2)8)1.13(3H，s，CMeMe)，1.12(3H，s，CMeMe)和0.82(3H，t，J7，CH2CH3)。
13C NMR(δC，125MHz，CDCl3)177.1，176.0(CO)，52.0(NHCHCO)，41.9(CMe2)，42.1，41.3，31.8，31.5，30.1，29.6，29.5(×2)，29.3，28.9，27.9(CH2)，25.3，25.2(CH3)，24.8，22.6(CH2)和14.1(CH3)。
m/z(C20H38N2O2Na)361.28350(計算值361.2831)。
化合物12隨后以更大規(guī)模再合成，并且該批物料具有下列特性熔點51-52℃。[α]D25(c＝1，CHCl3)+28.0；[α]D25(c＝0.87，MeOH)+13.3。
實施例13(S)-3-(癸氧基羰基)氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到氯甲酸癸基酯(2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液并且攪拌反應(yīng)混合物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過二氧化硅柱層析(洗脫液EtOAc至9∶1的EtOAc∶MeOH)純化以產(chǎn)生標題化合物(459mg；74％)。
熔點40-41℃。D25(c＝1，CHCl3)＝+31.4。
IRνmax(cm-1)3352，3300(NH)，1682，1657，1637(CO)，1513(NH)。
1H NMR(δH，500MHz，CDCl3)6.86(1H，br s，CH2NH)，6.72(1H，d，J 6 CHNH)，4.49(1H，dd，J 11，6，CHNH)，3.99(2H，t，J 6，OCH2)，3.26-3.14(2H，m，CH2NH)，2.04(1H，br d，J 13.5，環(huán)CH)，2.00-1.91(1H，m，環(huán)CH)，1.82-1.68(2H，m，環(huán)CH)，1.55(2H，br qn J 7.0，CH2CH2O)，1.48(1H，br qd，J 14，2.5，環(huán)CH)，1.38-1.31(1H，br m，環(huán)CH)，1.29-1.17(14H，m，(CH2)7)和0.83(3H，t，J 7，CH3)。
13C NMR(δC，125MHz，CDCl3)175.8，155.9(CO)，65.0(OCH2)，53.5(NHCHCO)，42.0(NCH2)，32.1，31.8，29.5(×2)，29.2(×2)，29.0，28.8，28.0，25.8，22.6(CH2)和14.1(CH3)。
m/z(C17H32N2O3Na)335.23190(計算值335.2311)。
實施例14(S)-(E)-3-(十二-2-烯酰)氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到十二-2-烯酰基氯(2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)混合物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過二氧化硅柱層析(洗脫液EtOAc至9∶1的EtOAc∶MeOH)純化以產(chǎn)生標題化合物(472mg；77％)。
熔點87-88℃。D25(c＝1，CHCl3)＝+44.7。
IRνmax(cm-1)3382，3331(NH)，1660，1616(CO)，1520(NH)。
1H NMR(δH，500MHz，CDCl3)6.94(1H，d，J 5.5，CHNH)，6.84(1H，br s，CH2NH)，6.78(1H，dt，J 15.5，7，CH2CH＝CH)，5.80(1H，d，J 15.5，CH2CH＝CH)，4.56(1H，ddd，J 11，6，1.5，CHNH)，3.29-3.15(2H，m，CH2NH)，2.11(2H，q，J 7，CH2CH＝CH)，2.07(1H，br d，J13.5，環(huán)CH)，1.98-1.90(1H，m，環(huán)CH)，1.86-1.73(2H，m，環(huán)CH)，1.44(1H，br qd，J 14，2.5，環(huán)CH)，1.41-1.29(3H，br m，環(huán)CH+CH2CH2CH＝CH)，1.29-1.14(12H，m，(CH2)6)和0.82(3H，t，J 6.5，CH3)。
13C NMR(δC，125MHz，CDCl3)175.9，165.0(CO)，144.8，123.5(CH＝CH)，52.0(NHCHCO)，42.0(NCH2)，32.0，31.8，31.6，29.4(×2)，29.2，29.1，28.8，28.2，27.9，22.6(CH2)和14.1(CH3)。
m/z(C18H32N2O2Na)331.23570(計算值331.2361)。
實施例15(S)-3-(癸-9-烯基氨基羰基)氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到異氰酸癸-9-烯基酯(2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)混合物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過二氧化硅柱層析(洗脫液EtOAc至9∶1的EtOAc∶MeOH)純化以產(chǎn)生標題化合物(347mg；56％)。
熔點98-99℃。D25(c＝1，CHCl3)＝+27.3。
IRνmax(cm-1)3365，3327，3276(NH)，1619，(CO)，1551(NH)。
1H NMR(δH，500MHz，CDCl3)6.64(1H，br s，環(huán)CH2NH)，6.12(1H，d，J 6 CHNH)，5.75(1H，ddtd，J 17，10，6.5，1.5，CH2＝CH)，5.21-5.12(1H，br m，尿素CH2NH)，4.93(1H，dq，J 17，1.5，CHH＝CH)，4.87(1H，br d，J 10，CHH＝CH)，4.49(1H，dd，J 11，6，NHCHCO)，3.25(1H，ddd，J 15.5，12，4，環(huán)CH2N)，3.17(1H，dt，J 14，6，環(huán)CH2N)，3.11-3.02(2H，m，尿素NHCH2)，2.05-1.87(4H，br m，環(huán)CH×2+CH2CH＝CH)，1.82-1.70(2H，m，環(huán)CH)，1.48-1.36(3H，br m，鏈CH2CH2NH，+環(huán)CH)，1.36-1.27(3H，m，環(huán)CH+鏈CH2)和1.27-1.17(8H，m，鏈(CH2)4)。
13C NMR(δC，125MHz，CDCl3)177.2，157.6(CO)，139.1，114.1(CH＝CH)，52.7(NHCHCO)，42.1，40.3(NCH2)，33.7，32.9，30.3，29.4，29.3，29.0，28.8(×2)，27.9和26.9(CH2)。
m/z(C17H31N3O2Na)332.23150(計算值332.2314)。
實施例16(S)-3-(癸基氨基羰基)氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到異氰酸癸基酯(2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)混合物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過二氧化硅柱層析(洗脫液EtOAc至9∶1的EtOAc∶MeOH)純化以產(chǎn)生標題化合物(401mg，64％)。
熔點97-98℃。D25(c＝1，CHCl3)＝+27.7。
IRνmax(cm-1)3359，3316(NH)，1621，(CO)，1558(NH)。
1H NMR(δH，500MHz，CDCl3)6.62(1H，br s，環(huán)CH2NH)，6.09(1H，d，J 6 CHNH)，5.16(1H，br t，J 5，尿素CH2NH)，4.48(1H，ddd，J 11，6，1，NHCHCO)，3.26(1H，ddd，J 16，11，5，環(huán)CH2N)，3.17(1H，dt，J 15，7，環(huán)CH2N)，3.11-3.02(2H，m，尿素NHCH2)，2.02(1H，br d J 14，環(huán)CH)，1.96-1.87(1H，m，環(huán)CH)，1.83-1.70(2H，m，環(huán)CH)，1.48-1.27(4H，br m，環(huán)CH×2+鏈CH2)，1.27-1.14(14H，m，(CH2)7)和0.82(3H，t，J 7，CH3)。
13C NMR(δC，125MHz，CDCl3)177.2，157.6(CO)，52.7(NHCHCO)，42.1，40.4(NCH2)，32.9，31.8，30.2，29.6，29.5，29.4，29.3，28.8，27.9，26.9，22.6(CH2)和14.1。
m/z(C17H33N3O2Na)334.24880(計算值334.2470)。
實施例17(R)-3-(2’，2’-二甲基-十二烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(R，R)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到2，2-二甲基-十二烷酰基氯(2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過二氧化硅柱層析(EtOAc∶己烷1∶3至EtOAc)純化以產(chǎn)生(R)-3-(2’，2’-二甲基-十二烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺(515mg，76％)；熔點48-49℃；[α]D25(c＝1，CHCl3)-25.7；[α]D25(c＝0.5，MeOH)-12.2。
化合物17隨后以更大規(guī)模再合成，并且該批物料具有下列特性熔點50-51℃。
實施例18(S)-3-(2’，2’-二甲基-戊酰基)氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(20mmol)和Na2CO3(60mmol)的水(50ml)溶液在室溫下加入到2，2-二甲基-戊?；?20mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)物12小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物從EtOAc/己烷再結(jié)晶以產(chǎn)生(S)-3-(2’，2’-二甲基-戊?；?氨基-己內(nèi)酰胺(3.50g，77％)；熔點84-85℃；[α]D25(c＝1，CHCl3)+30.7；νmax/cm-13387，3239(NH)，1655，1634(CO)，1507(NH)；δH(500MHz，CDCl3)7.08(1H，d，J 5，CHNH)，6.53(1H，br s，CH2NH)，4.45(1H，ddd，J 11，5.5，1.5，CHNH)，3.29-3.16(2H，m，CH2NH)，2.00(1H，brd，J 13，環(huán)CH)，1.98-1.92(1H，m，環(huán)CH)，1.84-1.73(2H，m，環(huán)CH)，1.47-1.30(4H，br m，環(huán)CH×2+CH2CMe2CONH)，1.23-1.15(2H，m，CH2CH3)1.14(3H，s，CMeMe)，1.13(3H，s，CMeMe)和0.84(3H，t，J7，CH2CH3)；δC(125MHz，CDCl3)177.0，176.1(CO)，52.1(NHCHCO)，43.6，42.0(×2，其中之一為CMe2)，31.5，28.9，27.9(CH2)，25.3，25.2(CH3)，18.0(CH2)和14.5(CH3)；m/z(M+C13H24N2O2理論值240.18378)240.18437。
實施例19(S)-3-(2’，2’-二甲基-戊-4-烯?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(20mmol)和Na2CO3(60mmol)的水(50ml)溶液在室溫下加入到2，2-二甲基-戊-4-烯酰基氯(20mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過二氧化硅柱層析(1∶1 EtOAc∶己烷至EtOAc)純化以產(chǎn)生(S)-3-(2’，2’-二甲基-戊-4-烯?；?氨基-己內(nèi)酰胺(1.43g，32％)；熔點71-72℃；[α]D25(c＝1，CHCl3)+27.7；νmax/cm-13395，3304(NH)，1675，1633(CO)，1534(NH)；δH(500MHz，CDCl3)7.10(1H，d，J 4.5，CHNH)，6.48(1H，br s，CH2NH)，5.68(1H，ddt，J 17，10，7.5，CH＝CH2)，5.02(1H，br d，J 17 CH＝CHH)，5.00(1H，br d，J 10，CH＝CHH)，4.45(1H，dd，J 11，5.5，CHNH)，3.30-3.17(2H，m，CH2NH)，2.27(1H，J 14，7.5，CHHCH＝CH2)，2.22(1H，dd，J 14，7.5，CHHCH＝CH2)，2.01(1H，br d，J 13，環(huán)CH)，1.98-1.92(1H，m，環(huán)CH)，1.85-1.73(2H，m，環(huán)CH)，1.47-1.30(2H，br m，環(huán)CH×2)，1.16(3H，s，CMeMe)和1.15(3H，s，CMeMe)；δC(125MHz，CDCl3)176.4，175.9(CO)，134.2(CH＝CH2)，117.8(CH＝CH2)，52.1(NHCHCO)，45.2，42.1(CH2)，41.9(CMe2)，31.5，28.9，27.9(CH2)，25.0和24.9(CH3)；m/z(M+C13H22N2O2理論值238.16813)238.16834。
實施例20(S)-3-(2’，2’-二甲基-丙?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(5mmol)和Na2CO3(15mmol)的水(15ml)溶液在室溫下加入到2，2-二甲基-丙?；?5mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中并且反應(yīng)攪拌12小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2SO4上干燥并且在真空中縮減。殘余物從EtOAc/己烷再結(jié)晶以產(chǎn)生(S)-3-(2’，2’-二甲基-丙?；?氨基-己內(nèi)酰胺(645mg，61％)；熔點126-127℃；[α]D25(c＝1，CHCl3)+39.5；νmax/cm-13381，3255(NH)，1680，1632(CO)，1506(NH)；δH(500MHz，CDCl3)7.10(1H，d，J5.0，CHNH)，6.75(1H，br s，CH2NH)，4.42(1H，ddd，J 11，5.5，1.5，CHNH)，3.27-3.16(2H，m，CH2NH)，2.03-1.89(2H，m，2×環(huán)CH)，1.83-1.71(2H，m，2×環(huán)CH)，1.45-1.28(2H，m，2×環(huán)CH)和1.15(9H，s，3×CH3)；δC(125MHz，CDCl3)177.7，176.1(CO)，52.1(NHCHCO)，42.0(CH2N)，40.5(CCO)，31.5，28.9，27.9(CH2內(nèi)酰胺)，27.4(3×CH3)。
m/z(MNa+C11H20N2O2Na理論值235.141699)235.142237；(MH+C11H21N2O2理論值213.1597543)213.160246。
實施例21(S)-3-(2’，2’-二甲基-丁?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(5mmol)和Na2CO3(15mmol)的水(15ml)溶液在室溫下加入到2，2-二甲基-丁?；?5mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)物12小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2SO4上干燥并且在真空中縮減。殘余物從EtOAc/己烷再結(jié)晶以產(chǎn)生(S)-3-(2’，2’-二甲基-丙酰基)氨基-己內(nèi)酰胺(562mg，50％)；熔點106-107℃；[α]D25(c＝1，CHCl3)+33.6；νmax/cm-13400，3278(NH)，1677，1630(CO)，1500(NH)；δH(500MHz，CDCl3)7.08(1H，d，J 5.0，CHNH)，6.72(1H，br s，CH2NH)，4.44(1H，ddd，J11，5.5，1.5，CHNH)，3.28-3.16(2H，m，CH2NH)，2.04-1.90(2H，m，2×環(huán)CH)，1.83-1.72(2H，m，2×環(huán)CH)，1.57-1.44(2H，m，CH2CH3)，1.44-1.30(2H，m，2×環(huán)CH)1.12(3H，s，CH3)1.11(3H，s，CH3)和0.78(3H，t，J 7.5，CH2CH3)；δC(125MHz，CDCl3)177.0，176.0(CO)，52.1(NHCHCO)，42.2(CCO)，42.0(CH2N)，33.7(CH2CH3)，31.6，28.9，27.9(CH2內(nèi)酰胺)，24.8，24.7(CCH3)和9.1(CH2CH3)；m/z(MH+C12H23N2O2理論值227.1760)227.1767。
實施例22(S，E)-3-(2’，2’-二甲基-十二-4’-烯?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(10mmol)和Na2CO3(30mmol)的水(30ml)溶液在室溫下加入到2，2-二甲基-十二-2-烯?；?粗制的，來自上述反應(yīng))(10mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)物12小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過二氧化硅柱層析(1∶1EtOAc∶己烷至EtOAc)純化以產(chǎn)生(S，E)-3-(2’，2’-二甲基-十二-4’-烯?；?氨基-己內(nèi)酰胺的無色油(2.12g，63％)；[α]D25(c＝1，CHCl3)+21.6；νmax/cm-13264(NH)，1639(CO)，1497(NH)；δH(500MHz，CDCl3)7.09(1H，d，J5.5，CHNH)，6.67-6.32(1H，br m，CH2NH)，5.42(1H，dt，J 15，6.5，CH＝CH)，5.28(1H，dt，J 15，7，CH＝CH)，4.44(1H，dd，J 11，5.5，CHNH)，3.30-3.17(2H，m，CH2NH)，2.20(1H，dd，13.5，7，CH＝CHCH2)，2.14(1H，dd，13.5，7，CH＝CHCH2)，2.01-1.87(4H，br m，環(huán)CH×2，+CH2CH＝CH)，1.87-1.74(2H，m，環(huán)CH)，1.47-1.32(2H，m，環(huán)CH)，1.27-1.15(10H，br m，(CH2)5)1.13(3H，s，CMeMe)，1.12(3H，s，CMeMe)和0.83(3H，t，J 7，CH2CH3)；δC(125MHz，CDCl3)176.8，176.0(CO)，134.2，125.2(CH＝CH)，52.1(NHCHCO)，43.9(CH2)，42.1(×2)(CH2+CMe2)，32.6，31.8，31.5，30.1，29.4，29.1(×2)，28.9，27.9(CH2)，25.0，24.8(CH3)和22.6(CH3)；m/z(MH+C20H37N2O2理論值337.2855)337.2858。
實施例23(S)-3-(2’，2’，5’-三甲基-己-4’-烯?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(4.11g，16mmol)和Na2CO3(5.09g，48mmol)的水(50ml)溶液在室溫下加入到2，2，5-三甲基-己-4-烯?；?16mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)物12小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過二氧化硅柱層析(1∶5EtOAc∶己烷至EtOAc)純化以產(chǎn)生(S)-3-(2’，2’，5’-三甲基-己-4’-烯?；?氨基-己內(nèi)酰胺的蠟狀固體(3.58g，84％)；熔點43-44℃；[α]D25(c＝1，CHCl3)+23.2；νmax/cm-13394，3251(NH)，1674，1633(CO)，1503(NH)；δH(500MHz，CDCl3)7.11(1H，d，J 5.0，CHNH)，6.65-6.45(1H，br m，CH2NH)，5.04(1H，t，J 7.5，CH＝C)，4.44(1H，ddd，J 11，5.5，1.5，CHNH)，3.24-3.16(2H，m，CH2NH)，2.20(1H，dd，J 14.5，7.5，C＝CHCH2)，2.15(1H，dd，J，14.5，7.5，C＝CHCH2)，2.03-1.90(2H，m，2×環(huán)CH)，1.84-1.72(2H，m，2×環(huán)CH)，1.65(3H，s，CH3)，1.56(3H，s，CH3)，1.45-1.28(2H，m，2×環(huán)CH)，1.13(3H，s，CH3)和1.12(3H，s，CH3)；δC(125MHz，CDCl3)176.9，176.0(CO)，134.1，119.9(CH＝CH)，52.1(NHCHCO)，42.5(CH2CMe2)，42.1(CH2N)，39.0，31.5，28.9，28.0(CH2內(nèi)酰胺)，26.0，25.0，24.9，17.9(CH3)；m/z(MH+C15H27N2O2理論值267.2073)267.2063。
實施例24(S)-3-(2’，2’，5’-三甲基-己?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(S)-3-(2’，2’，5’-三甲基-己-4’-烯酰)氨基-己內(nèi)酰胺(400mg)溶于EtOAc(25ml)，加入氫氧化鈀-碳(20％，約100mg)，并且將混合物在室溫下在氫氣氣氛下攪拌14小時。反應(yīng)物隨后濾過Celite墊并且在真空中除去溶劑以產(chǎn)生(S)-3-(2’，2’，5’-三甲基-己酰基)氨基-己內(nèi)酰胺的蠟狀固體(400mg，98％)；熔點73-74℃；[α]D25(c＝1，CHCl3)+27.8；νmax/cm-13249(NH)，1654，1638(CO)，1502(NH)；δH(500MHz，CDCl3)7.08(1H，d，J 5.0，CHNH)，6.75-6.55(1H，br m，CH2NH)，4.44(1H，ddd，J 11，5.5，1.5，CHNH)，3.29-3.16(2H，m，CH2NH)，2.03-1.91(2H，m，2×環(huán)CH)，1.84-1.73(2H，m，2×環(huán)CH)，1.47-1.28(5H，m，2×環(huán)CH+CH2+CH(CH3)2)，1.13(3H，s，CH3)，1.12(3H，s，CH3)，1.08-1.02(2H，m，CH2)，0.82(3H，s，CH3)，0.80(3H，s，CH3)；δC(125MHz，CDCl3)177.1，176.1(CO)，52.1(NHCHCO)，42.1(CH2N)，41.9(CH2CMe2)，39.0，33.7，31.5，28.9(CH2)，28.4(Me2CH)，27.9(CH2)，25.3，25.2，22.6，22.5(CH3)；m/z(MH+C15H29N2O2理論值269.2229)269.2219。
實施例25(S)-3-(11’-溴-十一烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺鹽酸鹽(5mmol)和Na2CO3(15mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到11-溴-十一烷酰基氯(5mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)物4小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物從EtOAc通過再結(jié)晶純化以產(chǎn)生(S)-3-(11’-溴-十一烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺(1.49g，79％)；熔點(EtOAc)73-74℃；[α]D25(c＝1，CHCl3)+31.8；νmax/cm-13342，3287(NH)，1668，1634(CO)，1515(NH)；δH(500MHz，d6-DMSO)7.76(1H，t，J 6.5，CH2NH)，7.67(1H，d，J 7，CHNH)，4.38(1H，dd，J 11，7，CHNH)，3.51(2H，t，J 6.5，CH2Br)，3.15(1H，ddd，J 15.5，10.5，5，CHNNH)，3.05(1H，dt，J 14，7，CHHNH)，2.17-2.06(2H，m，CH2CONH)，1.85(1H，dt，J 14，3，C-5H)，1.82-1.68(4H，m，C-4H，C-6H和CH2CH2Br)，1.62(1H，qt，J 12，3.5，C-5H)，1.46(2H，br qn J6.5，CH2CH2CONH)，1.41-1.31(3H，m，C-4H和鏈CH2)和1.31-1.13(11H，m，(CH2)5+C-6H)；δC(125MHz，d6-DMSO)174.4(CO-環(huán))，171.3(CO-鏈)，51.3(NHCHCO)，40.7(NCH2)，35.3，35.2，32.4，31.3，29.0，28.9(×3)，28.7，28.2，27.8，27.6和25.4(CH2)；m/z(MH+BrC17H32N2O2理論值375.1647)375.1655。
實施例26(S)-3-(11’-疊氮基-十一烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺將疊氮化鈉(650mg，10mmol)加至(S)-3-(11-溴-十一烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺(375mg，1mmol)的DMF(2ml)溶液中并且混合物在60℃加熱14小時。溶劑隨后真空除去并且殘余物分配在水(20ml)和EtOAc(3×20ml)之間。合并的有機層用1M HClaq(2×20ml)洗滌且隨后在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過從EtOAc再結(jié)晶純化以產(chǎn)生(S)-3-(11’-疊氮基-十一烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺(221mg，66％)；熔點(EtOAc)71-72℃；[α]D25(c＝1，CHCl3)+34.7；νmax/cm-13344，3289(NH)，2101(N3)1668，1631(CO)，1516(NH)；δH(500MHz，d6-DMSO)7.77(1H，t，J 6，CH2NH)，7.67(1H，d，J 7，CHNH)，4.38(1H，dd，J 11，7，CHNH)，3.30(2H，t，J 7，CH2N3)，3.15(1H，ddd，J 15.5，10.5，5，CHNNH)，3.05(1H，dt，J 14，5.5，CHHNH)，2.17-2.07(2H，m，CH2CONH)，1.85(1H，dt，J 14，3.5，C-5H)，1.82-1.68(2H，m，C-4H，C-6H)，1.62(1H，qt，J 13，3.5，C-5H)，1.51(4H，m，CH2CH2CONH和CH2CH2N3)，1.36(1H，qd，J 13，3，C-4H)，和1.33-1.13(13H，m，(CH2)6+C-6H)；δC(125MHz，d6-DMSO)174.4(CO-環(huán))，171.3(CO-鏈)，51.3(NHCHCO)，50.7(CH2N3)，40.7(NCH2)，35.3，31.3，29.0(×2)，28.9，28.7，28.6，28.3，27.8，26.2和25.4(CH2)；m/z(MNa+C17H31N5O2Na理論值360.2375)360.2360。
實施例27(S)3-(十一烷酰基)氨基-己內(nèi)酰胺11’-磺酸鈉四水合物將亞硫酸鈉(630mg，5mmol)的水(3ml)溶液加至(S)-3-(11-溴-十一烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺(375mg，1mmol)的乙醇(2ml)溶液中并且混合物回流加熱14小時。冷卻的反應(yīng)混合物隨后加至乙醇(25ml)中并且過濾反應(yīng)物。隨后真空除去溶劑以產(chǎn)生(S)3-(十一烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺11’-磺酸鈉四水合物(456mg，97％)；熔點(EtOAc)208-210℃；[α]D25(c＝1，H2O)-15.5；νmax/cm-13430，3344，3289(NH+H2O)，1667，1643(CO)，1530(NH)1195，1183(SO3，不對稱的)，1064(SO3，對稱的)；δH(500MHz，d6-DMSO)7.76(1H，t，J 6，CH2NH)，7.70(1H，d，J 7，CHNH)，4.35(1H，dd，J 10，7.5，CHNH)，3.42(8H，s，4×H2O)3.17-3.00(2H，m，CH2NH)，2.47-2.38(2H，m，CH2SO3)，2.17-2.05(2H，m，CH2CONH)，1.82(1H，br s，J13.5，C-5H)，1.75-1.66(2H，m，C-4H，C-6H)，1.65-1.50(3H，m，C-5H+鏈CH2)，1.47-1.40(2H，m，鏈CH2)1.35(1H，qd，J13，3，C-4H)，和1.30-1.11(13H，m，(CH2)6+C-6H)；δC(125MHz，d6-DMSO)174.5(CO-環(huán))，171.5(CO-鏈)，51.6(CH2SO3)，51.4(NHCHCO)，40.8(NCH2)，35.3，31.3，29.1(×3)，29.0(×2)，28.8，28.6，27.8，25.5和25.1(CH2)；m/z(MNa+C17H31N2O5SNa2理論值421.1749)421.1748。
實施例28(S)-3-(癸烷基磺?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺鹽酸鹽(3mmol)和Na2CO3(9mmol)的水(20ml)溶液在室溫下加入到癸烷基磺酰氯(3mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)物10小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物從EtOAc通過再結(jié)晶純化以產(chǎn)生(S)-3-(癸烷基磺酰基)氨基-己內(nèi)酰胺(481mg，48％)；熔點98-99℃；[α]D25(c＝1，MeOH)+22.7；νmax/cm-13365，3248(NH)，1657(CO)，1324，1142(SO2N)；δH(500MHz，CDCl3)6.35-6.18(1H，m，CH2NH)，5.71(1H，d，J 6，CHNH)，4.11(1H，ddd，J 11.5，6，2，CHNH)，3.31-3.18(2H，m，CH2NH)，2.98-2.92(2H，m，CH2SO2)，2.09(1H，br d，J 14，環(huán)CH)，2.06-1.97(1H，m，環(huán)CH)，1.88-1.59(5H，m，CH2CH2SO2+3環(huán)CH)，1.43-1.33(3H，m，鏈CH2+環(huán)CH)，1.32-1.18(12H，m，CH3(CH2)6)和0.86(3H，m，CH3)；δC(125MHz，CDCl3)174.8(CO)55.5(NHCHCO)，53.5(CH2SO2)，40.7(NCH2)，33.9，31.8，29.4，29.3，29.2，29.1，28.6，28.3，27.9，23.5，22.6(CH2)，和14.1(CH3)；m/z(MNa+C16H32N2O3SNa理論值355.2031)355.2054；分析(C16H32N2O3S理論值C，57.8，H，9.7，N，8.4)C，57.8，H，9.7，N，8.3。
實施例29(S)-3-(十二烷基磺?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺鹽酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(20ml)溶液在室溫下加入到十二烷基磺酰氯(2mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)物10小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過二氧化硅柱層析(己烷∶EtOAc3∶1至100％EtOAc)純化且隨后通過從庚烷再結(jié)晶以產(chǎn)生(S)-3-(十二烷基磺?；?氨基-己內(nèi)酰胺(302mg，42％)；熔點100-101℃；[α]D25(c＝1，MeOH)+22.4；νmax/cm-13366，3247(NH)，1657(CO)，1324，1143(SO2N)；δH(500MHz，CDCl3)6.66(1H，t，J 6，CH2NH)，5.78(1H，d，J 6，CHNH)，4.10(1H，ddd，J 11，6，2，CHNH)，3.29-3.17(2H，m，CH2NH)，2.97-2.90(2H，m，CH2SO2)，2.12-2.03(1H，m，環(huán)CH)，2.03-1.96(1H，m，環(huán)CH)，1.88-1.59(5H，m，CH2CH2SO2+3環(huán)CH)，1.43-1.32(3H，m，環(huán)CH+鏈CH2)，1.32-1.18(16H，m)和0.85(3H，m，CH3)；δC(125MHz，CDCl3)175.0(CO)55.5(NHCHCO)，53.5(CH2SO2)，42.1(NCH2)，33.8，31.8，29.6(×2)，29.5，29.3(×2)，29.1，28.6，28.3，27.9，23.5，22.6(CH2)，和14.1(CH3)；m/z(MNa+C18H36N2O3SNa理論值383.2339)383.2351；分析(C18H36N2O3S理論值C，60.0，H，10.1，N，7.8)C，59.9，H，10.2，N，7.7。
實施例30(S)-3-(十四烷基磺?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺鹽酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(20ml)溶液在室溫下加入到十四烷基磺酰氯(2mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)物10小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過二氧化硅柱層析(己烷∶EtOAc3∶1至100％EtOAc)純化且隨后通過從庚烷再結(jié)晶以產(chǎn)生(S)-3-(十四烷基磺?；?氨基-己內(nèi)酰胺(373mg，48％)；熔點100-101℃；[α]D25(c＝1，CHCl3)+14.4；νmax/cm-13361，3250(NH)，1658(CO)，1324，1140(SO2N)；δH(500MHz，CDCl3)6.64(1H，t，J 6，CH2NH)，5.74(1H，d，J 6，CHNH)，4.11(1H，ddd，J 11.5，6，2，CHNH)，3.30-3.17(2H，m，CH2NH)，2.97-2.92(2H，m，CH2SO2)，2.12-2.05(1H，m，環(huán)CH)，2.05-1.96(1H，m，環(huán)CH)，1.87-1.59(5H，m，CH2CH2SO2+3環(huán)CH)，1.42-1.32(3H，m，環(huán)CH+鏈CH2)，1.32-1.18(20H，m，鏈CH2)和0.86(3H，m，CH3)；δC(125MHz，CDCl3)174.9(CO)55.5(NHCHCO)，53.4(CH2SO2)，42.2(NCH2)，33.8，31.9，29.6(×4)，29.5，29.3(×2)，29.1，28.6，28.3，27.9，23.5，22.7(CH2)，和14.1(CH3)；m/z(MNa+C20H40N2O3SNa理論值411.2652)411.2655；分析(C20H40N2O3S理論值C，61.8，H，10.4，N，7.2)C，61.9，H，10.5，N，7.2。
實施例31(S)-3-(十六烷基磺?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺鹽酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(20ml)溶液在室溫下加入到十六烷基磺酰氯(2mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)物10小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過二氧化硅柱層析(己烷∶EtOAc3∶1至100％EtOAc)純化且隨后通過從庚烷再結(jié)晶以產(chǎn)生(S)-3-(十六烷基磺酰基)氨基-己內(nèi)酰胺(553mg，66％)；熔點100-101℃；[α]D25(c＝1，CHCl3)+14.1；νmax/cm-13356，3249(NH)，1659(CO)，1323，1140(SO2N)；δH(500MHz，CDCl3)6.55(1H，t，J 6，CH2NH)，5.76(1H，d，J 6，CHNH)，4.11(1H，ddd，J 11.5，6，2，CHNH)，3.30-3.17(2H，m，CH2NH)，2.94(2H，t，J 8，CH2SO2)，2.12-2.04(1H，m，環(huán)CH)，2.04-1.97(1H，m，環(huán)CH)，1.87-1.58(5H，m，CH2CH2SO2+3環(huán)CH)，1.42-1.32(3H，m，環(huán)CH+鏈CH2)，1.32-1.18(24H，m，鏈CH2)和0.86(3H，m，CH3)；δC(125MHz，CDCl3)174.9(CO)55.5(NHCHCO)，53.5(CH2SO2)，42.1(NCH2)，33.8，31.9，29.7(×2)，29.6(×4)，29.5，29.3(×2)，29.1，28.6，28.3，27.9，23.5，22.7(CH2)，和14.1(CH3)；m/z(MNa+C20H40N2O3SNa理論值439.2965)439.2980；分析(C22H44N2O3S理論值C，63.4，H，10.6，N，6.7)C，63.1，H，10.6，N，6.6。
實施例32(S)-3-(十八烷基磺?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺鹽酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(20ml)溶液在室溫下加入到十八烷基磺酰氯(2mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)物10小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過二氧化硅柱層析(己烷∶EtOAc3∶1至100％EtOAc)純化且隨后通過從庚烷再結(jié)晶以產(chǎn)生(S)-3-(十八烷基磺?；?氨基-己內(nèi)酰胺(545mg，61％)；熔點99-101℃；νmax/cm-13356，3249(NH)，1659(CO)，1323，1140(SO2N)；δH(500MHz，CDCl3)6.15(1H，t，J 6，CH2NH)，5.69(1H，d，J 6，CHNH)，4.12(1H，ddd，J11.5，6，2，CHNH)，3.30-3.18(2H，m，CH2NH)，2.97-2.92(2H，m，CH2SO2)，2.12-2.07(1H，m，環(huán)CH)，2.06-1.97(1H，m，環(huán)CH)，1.87-1.56(5H，m，CH2CH2SO2+3環(huán)CH)，1.42-1.32(3H，m，環(huán)CH+鏈CH2)，1.32-1.18(28H，m，鏈CH2)和0.86(3H，m，CH3)；m/z(MNa+C24H48N2O3SNa理論值467.3277852)467.330047。
實施例33(S)-氨基己內(nèi)酰胺-甘氨酸-(L)-N(Boc)-色氨酸利用(S)-氨基己內(nèi)酰胺在固相自動化肽合成儀上制備這種三肽用于最終的肽偶聯(lián)步驟。Mr(計算值)＝471.5110。通過質(zhì)譜法觀測的Mr471.6。純度(分子離子峰中TIC％)＝90％實施例34(S)-氨基己內(nèi)酰胺-(L)-纈氨酸-(L)-脫氨基色氨酸利用(S)-氨基己內(nèi)酰胺在固相自動化肽合成儀上制備這種三肽用于最終的肽偶聯(lián)步驟。Mr(計算值)＝398.4600。通過質(zhì)譜法觀測的Mr398.3。純度(分子離子峰中TIC％)＝96％用于本發(fā)明化合物的合成中的中間體化合物的實施例35-38實施例35中間體(E)-2，2-二甲基-十二-4-烯酸甲酯在N2下-78℃，將丁基鋰(3.8M，10mmol)加至二異丙胺(1.42ml，10mmol)的無水THF溶液中。反應(yīng)物在-78℃攪拌20分鐘且隨后添加異丁酸甲酯(1.15ml，10mmol)。反應(yīng)物在-78℃攪拌1小時，隨后添加(E)-癸-2-烯基溴(2.19g，10mmol)且允許反應(yīng)物在14小時內(nèi)溫熱至室溫。隨后真空除去反應(yīng)溶劑，而殘余物分配在pH2的含水緩沖液(0.5M NaHSO4/0.5M Na2SO4)(100ml)和己烷(3×100ml)之間。合并的有機層在Na2SO4上干燥且真空除去己烷溶劑以產(chǎn)生作為無色油的粗制(E)-2，2-二甲基-十二-4-烯酸甲酯(＞90％純度)(2.27g)；νmax/cm-11734(CO)；δH(400MHz，CDCl3)5.42(1H，br dt，J 15，6.5，CH＝CH)，5.30(1H，dtt，J 15，7，1，CH＝CH)，3.64(3H，s，OCH3)，2.18(2H，dd，J 7，1，CH2CMe2)，1.96(2H，br q，J 6.5，CH2CH2CH＝CH)，1.35-1.20(10H，m，(CH2)5CH3)，1.14(6H，s，C(CH3)2)，0.87(3H，t，J 6.5，CH2CH3)；δC(125MHz，CDCl3)178.2(CO)，134.1，125.2(HC＝CH)，51.5(OCH3)，43.6(CH2)，42.6(Me2CCO)，32.6，31.8，29.5，29.1，29.0(CH2)，24.7(C(CH3)×2)，22.6(CH2)，14.1(CH2CH3)；m/z(MH+C15H29N2O2理論值241.2168)241.2169。
實施例36中間體(E)-2，2-二甲基-十二-4-烯酰氯將來自上述反應(yīng)的全部產(chǎn)物隨后溶于乙醇(50ml)并且加至NaOH(2.0g，50mmol)的水(25ml)溶液中?；旌衔锘亓骷訜?小時，使之冷卻并且隨后真空除去溶劑。殘余物分配在pH2的含水緩沖液(0.5M NaHSO4/0.5M Na2SO4)(100ml)和二乙醚(3×100ml)之間。合并的有機層在Na2SO4上干燥且真空除去醚溶劑以產(chǎn)生作為無色油的粗制(E)-2，2-二甲基-十二-4-烯酸(＞90％純度)；δH(400MHz，CDCl3)5.46(1H，br dt，J 15，6.5，CH＝CH)，5.35(1H，dtt，J 15，7，1，CH＝CH)，2.22(2H，dd，J 7，1，CH2CMe2)，1.98(2H，br q，J 6.5，CH2CH2CH＝CH)，1.37-1.21(10H，m，(CH2)5CH3)，1.17(6H，s，C(CH3)2)，0.87(3H，t，J 6.5，CH2CH3)。將粗制酸溶于二氯甲烷(50ml)并且添加草酰氯(3ml)和一滴DMF。攪拌反應(yīng)物1小時并且真空除去溶劑以產(chǎn)生粗制(E)-2，2-二甲基-十二-4-烯酰氯，其不經(jīng)純化就可在下一步中使用。
實施例37中間體2，2，5-三甲基-己-4-烯酸甲酯在N2下-78℃，將丁基鋰(2.9M，50mmol)加至二異丙胺(7.2ml，50mmol)的無水THF(200ml)溶液中。反應(yīng)物在-78℃攪拌20分鐘且隨后添加異丁酸甲酯(5.7ml，50mmol)。反應(yīng)物在-78℃攪拌1小時，隨后添加3-甲基-丁-2-烯基溴(5.8，50mmol)且允許反應(yīng)物在14小時內(nèi)溫熱至室溫。隨后真空除去反應(yīng)溶劑，而殘余物分配在pH2的含水緩沖液(0.5M NaHSO4/0.5M Na2SO4)和己烷(3×250ml)之間。合并的有機層在Na2SO4上干燥且真空除去己烷溶劑以產(chǎn)生作為無色油的2，2，5-三甲基-己-4-烯酸甲酯(6.93g，81％)；νmax/cm-11732(CO)；δH(400MHz，CDCl3)5.04(1H，tsept，J 7.5，1.5，CH＝C)，3.63(3H，s，OCH3)，2.20(2H，d，J 7.5，CHCH2)，1.68(3H，br s，CH＝CMeMe)，1.58(3H，br s，CH＝CMeMe)，1.14(6H，s，(CH3)2CO)；δC(125MHz，CDCl3)178.4(CO)，134.1(Me2C＝CH)，119.8(Me2C＝CH)，51.6(OCH3)，42.8(Me2CCO)，38.7(CH2)，25.9，24.7(×2)，17.8(CCH3)；m/z(MH+C10H19O2理論值171.1385)171.1388。
實施例38中間體2，2，5-三甲基-己-4-烯酰氯將2，2，5-三甲基-己-4-烯酸甲酯(2.74g，16mmol)溶于乙醇(50ml)中并且加至NaOH(3.0g，75mmol)水(35ml)溶液中。混合物回流加熱6小時，使之冷卻并且隨后真空除去溶劑。殘余物分配在pH2的含水緩沖液(0.5M NaHSO4/0.5M Na2SO4)和二乙醚(3×150ml)之間。合并的有機層在Na2SO4上干燥且真空除去醚溶劑以產(chǎn)生作為無色油的粗制2，2，5-三甲基-己-4-烯酸(＞95％純度)；δH(400MHz，CDCl3)5.12(1H，tsept，J 7.5，1.5，CH＝C)，2.25(2H，d，J 7.5，CHCH2)，1.71(3H，br s，CH＝CMeMe)，1.60(3H，br s，CH＝CMeMe)，1.18(6H，s，(CH3)2CO)。將粗制酸溶于二氯甲烷(50ml)并且添加草酰氯(3ml)和一滴DMF。攪拌反應(yīng)物1小時并且真空除去溶劑以產(chǎn)生粗制2，2，5-三甲基-己-4-烯酰基氯，其不經(jīng)純化就可在下一步中使用。
實施例39該化合物在2，2，6，6四甲基庚酸的任一側(cè)具有兩個首基。其實際上為本發(fā)明相應(yīng)的2，2-二甲基化合物的二聚物(S，S)N，N’-雙-(2’-氧代-氮雜烷-3’-基)2，2，6，6-四甲基庚二酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(25ml)溶液在室溫下加入到2，2，6，6-四甲基-庚二?；?1mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)物2小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2CO3上干燥并且在真空中縮減。殘余物通過從EtOAc再結(jié)晶純化以產(chǎn)生(S，S)-二聚物(199mg，46％)；熔點234-236℃；[α]D25(c＝1，CHCl3)+29.4；νmax/cm-13379，3255(NH)，1683，1637(CO)，1507，1497(NH)；δH(500MHz，CDCl3)7.07(2H，d，J 5.5，CHNH)，6.42(2H，br s，CH2NH)，4.44(2H，ddd，J 11，5.5，1.5，CHNH)，3.31-3.17(4H，m，CH2NH)，2.04-1.94(4H，m，環(huán)CH)，1.86-1.73(4H，m，環(huán)CH)，1.51-1.31(8H，br m，2×環(huán)CH+CH2CMe2)和1.12(14H，m，鏈CH2CH2CH2+CMe2)；δC(125MHz，CDCl3)176.9，175.9(CO)，52.1(NHCH)，42.0(CMe2)，42.1，41.5，31.5，28.9，28.0(CH2)，25.3，25.1(CH3)和20.0(CH2)；m/z(M+C23H40N4O4理論值436.30496)436.30437。
實施例40(S)-3-(1’，1’-二甲基十一烷基磺?；?氨基-己內(nèi)酰胺該化合物為實施例12的磺酰胺類似物。
實施例41(S)-3-(2’-丙基戊酰)氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(5mmol)和Na2CO3(15mmol)的水(15ml)溶液在室溫下加入到2-丙基戊?；?5mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)物12小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2SO4上干燥并且在真空中縮減。殘余物從己烷再結(jié)晶以產(chǎn)生(S)-3-(2’-丙基戊酰)氨基-己內(nèi)酰胺(1.02g，80％)；熔點(己烷)114-118℃；[α]D25(c＝1，CHCl3)+29.4；νmax/cm-13303(NH)，1686，1633(CO)，1537(NH)；δH(500MHz，CDCl3)6.88(1H，d，J 5.5，CHNH)，6.52(1H，br s，CH2NH)，4.52(1H，ddd，J 11，6，1.5，CHNH)，3.30-3.16(2H，m，CH2NH)，2.13-2.02(2H，m，(CH2)2CHCO和內(nèi)酰胺環(huán)CH)，2.02-1.92(1H，m，內(nèi)酰胺環(huán)CH)，1.86-1.74(2H，m，內(nèi)酰胺環(huán)CH×2)，1.57-1.50(2H，m，側(cè)鏈CH2)，1.42(1H，br qd，J 13.5，3.5，內(nèi)酰胺環(huán)CH)，1.38-1.29(2H，m，內(nèi)酰胺環(huán)CH+側(cè)鏈CH2)，1.29-1.19(4H，m，側(cè)鏈CH×4)，0.85(3H，t，J 7.5，CH3)和0.84(3H，t，J 7.5，CH3)；δC(125MHz，CDCl3)175.8，175.2(CO)，51.9(NHCHCO)，47.2(CH)，42.1，35.3，35.1，31.7，28.9，27.9，20.7(×2)(CH2)和14.1(×2)(CH3)；m/z(MH+C14H27N2O2理論值255.2073)255.2083。
實施例42(a)(3S，2’R)和實施例42(b)(3S，2’S)-3-(2’-乙基己?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(5mmol)和Na2CO3(15mmol)的水(15ml)溶液在室溫下加入到(+/-)2-乙基己酰氯(5mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)物12小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2SO4上干燥并且在真空中縮減。殘余物從己烷再結(jié)晶以產(chǎn)生(3S，2’R)和(3S，2’S)-3-(2’-乙基己?；?氨基-己內(nèi)酰胺的混合物(328mg，26％)；νmax/cm-13306(NH)，1686，1633(CO)，1537(NH)；δH(500MHz，CDCl3)6.89(2H，d，J 5，CHNH，兩種異構(gòu)體)，6.53(2H，br s，CH2NH，兩種異構(gòu)體)，4.52(2H，ddd，J 11，6，1.5，CHNH，兩種異構(gòu)體)，3.30-3.16(4H，m，CH2NH，兩種異構(gòu)體)，2.06(2H，br d，J 13.5，內(nèi)酰胺CH×2，兩種異構(gòu)體)，2.02-1.92(4H，m，(CH2)2CHCO×2和內(nèi)酰胺環(huán)CH×2，兩種異構(gòu)體)，1.86-1.74(4H，m，內(nèi)酰胺環(huán)CH×4，兩種異構(gòu)體)，1.63-1.50(4H，m，側(cè)鏈CH2)，1.50-1.30(8H，m，內(nèi)酰胺環(huán)CH×4+側(cè)鏈CH2×4，兩種異構(gòu)體)，1.30-1.14(8H，m，側(cè)鏈CH2×8，兩種異構(gòu)體)，0.85(3H，t，J 7.5，CH3，一種異構(gòu)體)和0.82(3H，t，J 7.5，CH3，一種異構(gòu)體)；δC(125MHz，CDCl3)175.8，175.1(CO)，52.0，51.9(NHCHCO)，49.3(×2)(CH)，42.0(×2)，32.5，32.3，31.7(×2)，29.7(×2)，28.8(×2)，27.9(×2)，26.1，25.9，22.7(×2)，14.0，13.9(CH3)和12.0(×2)(CH3)；m/z(M+C14H26N2O2理論值254.1994)254.1995。
實施例433，3-二甲基十二烷酸(中間體)將CuI(2mmol)、三甲基甲硅烷基氯(24mmol)和3，3-二甲基丙烯酸甲酯(20mmol)的THF(25mmol)溶液冷卻至-15℃，并且在一小時內(nèi)添加溴化壬基鎂(24mmol)的THF(80ml)溶液。允許反應(yīng)物溫熱至室溫過夜并且其隨后通過飽和含水氯化銨的添加淬滅。真空除去THF并且殘余物分配在己烷和水之間。有機層在真空中縮減并且將粗制的3，3-二甲基十二烷酸甲酯溶于乙醇(50ml)。添加KOH(100mmol)的水(10ml)溶液并且反應(yīng)物回流加熱18小時。隨后允許反應(yīng)物冷卻，并且真空除去溶劑。而殘余物分配在己烷和水之間。水層隨后用含水HCl酸化至pH2并且用二乙醚萃取。醚層在Na2SO4上干燥且溶液隨后在真空中縮減以產(chǎn)生作為油的3，3-二甲基十二烷酸(3.47g，76％)；νmax/cm-11702(CO)；δH(500MHz，CDCl3)11.12(1H，br s，OH)，2.21(2H，s，CH2CO)；1.32-1.20(16H，m，(CH2)8)，1.00(6H，s，C(CH3)2)和0.87(3H，t，J 7，CH2CH3)；δC(125MHz，CDCl3)179.1(CO)，45.9，42.3(CH2)，33.2(C(CH3)2)，31.9，30.3，29.6(×2)，29.3，27.1(×2)(C(CH3)2)，24.0，22.6(CH2)和14.1(CH3)；m/z(M+C14H28O2理論值228.2089)228.2082。
實施例443，3-二甲基十二烷?；?中間體)將3，3-二甲基十二烷酸(5mmol)溶于CH2Cl2(20ml)草酰氯(1ml)并且添加二甲基甲酰胺(1滴)。1小時后反應(yīng)物在真空中縮減以產(chǎn)生直接用于(S)-3-(3’，3’-二甲基十二烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺合成的粗制3，3-二甲基十二烷?；?。
實施例45(S)-3-(3’，3’-二甲基十二烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽(5mmol)和Na2CO3(15mmol)的水(15ml)溶液在室溫下加入到3，3-二甲基十二烷?；?5mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)物12小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2SO4上干燥并且在真空中縮減。殘余物從己烷再結(jié)晶以產(chǎn)生(S)-3-(3’，3’-二甲基十二烷酰基)氨基-己內(nèi)酰胺(1.14g，68％)；熔點(己烷)123-125℃；[α]D25(c＝1，CHCl3)+28.6；νmax/cm-13279(NH)，1646(CO)，1498(NH)；δH(500MHz，CDCl3)6.81(1H，d，J 5.5，CHNH)，6.59-6.42(1H，br m，CH2NH)，4.50(1H，ddd，J11，6，1.5，CHNH)，3.30-3.16(2H，m，CH2NH)，2.08-2.02(3H，m，CH2CO+內(nèi)酰胺環(huán)CH)，2.00-1.90(1H，m，內(nèi)酰胺環(huán)CH)，1.86-1.75(2H，m，內(nèi)酰胺環(huán)CH×2)，1.47-1.31(2H，br m，內(nèi)酰胺環(huán)CH×2)，1.30-1.17(16H，m，(CH2)8)，0.89(6H，s，C(CH3)2)和0.84(3H，t，J 7，CH2CH3)；δC(125MHz，CDCl3)175.8，170.9(CO)，52.0(NHCH)，48.4，42.6，41.1(CH2)，33.3(CMe2)，31.9，31.7，30.4，29.7，29.6，29.3，28.9，27.9(CH2)，27.3(×2)(CH3)，24.1，22.6(CH2)和14.1(CH3)；m/z(M+C20H38N2O2理論值338.2933)338.2928。
實施例46(E)-2-甲基十二-2-烯酸乙酯(中間體)將癸醛(5mmol)和(乙酯基亞乙基)三苯基膦(10mmol)溶于CH2Cl2(20ml)并且攪拌反應(yīng)物18小時。隨后在真空中除去溶劑并且殘余物借助5％二乙醚的己烷溶液濾過硅膠塞。收集的洗脫液在真空中縮減以產(chǎn)生作為油的(E)-2-甲基十二-2-烯酸乙酯(1.02g，88％)；νmax/cm-11709(CO)，1651(C＝C)；δH(500MHz，CDCl3)6.73(1H，tq，J 7.5，1.5，CH＝C)，4.16(2H，q，J 7，OCH2)，2.13(2H，br q，J7.5，CH2CH＝C)，1.80(3H，d，J 1.5，CH3C＝CH)，1.45-1.37(2H，m，鏈CH2)，1.32-1.19(15H，m，(CH2)6+OCH2CH3)和0.85(3H，t，J7，(CH2)8CH3)；δC(125MHz，CDCl3)168.3(CO)，142.4(CH＝C)，127.6(CH＝C)，60.3(OCH2)，31.8，29.5，29.4(×2)，29.3，28.6，28.5，22.6(CH2)，14.3，14.1和12.3(CH3)；m/z(MH+C15H29O2理論值241.2168)241.2165。
實施例47(E)-2-甲基十二-2-烯酸(中間體)將(E)-2-甲基十二-2-烯酸乙酯(1.43mmol)溶于乙醇(10ml)，并且添加KOH(10mmol)的水(5ml)溶液。反應(yīng)物回流加熱18小時隨后冷卻。真空除去溶劑并且殘余物分配在水和己烷之間。水層用含水HCl酸化，并且用二乙醚萃取。二乙醚層在Na2SO4上干燥并且在真空中縮減以產(chǎn)生作為固體的(E)-2-甲基十二-2-烯酸(308mg，＞95％)；熔點28-31℃；δH(400MHz，CDCl3)6.91(1H，tq，J 7.5，1.5，CH＝C)，2.18(2H，br q，J 7.5，CH2CH＝C)，1.82(3H，d，J 1.5，CH3C＝CH)，1.48-1.39(2H，m，鏈CH2)，1.36-1.19(12H，m，(CH2)6)和0.88(3H，t，J 7，(CH2)8CH3)(未觀察到OH峰)。
實施例48(E)-2-甲基十二-2-烯?；?中間體)將(E)-2-甲基十二-2-烯酸(1.43mmol)溶于CH2Cl2(20ml)草酰氯(1ml)并且添加二甲基甲酰胺(1滴)。1小時后反應(yīng)物在真空中縮減以產(chǎn)生直接用于(S)-(E)-3-(2’-甲基十二-2’-烯酰)氨基-己內(nèi)酰胺合成的粗制(E)-2-甲基十二-2-烯?；?。
實施例49(S)-(E)-3-(2’-甲基十二-2’-烯酰)氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽2(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(15ml)溶液在室溫下加入到(E)-2-甲基十二-2-烯?；?1.43mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液并且反應(yīng)物攪拌12小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2SO4上干燥并且在真空中縮減。殘余物從己烷再結(jié)晶以產(chǎn)生(S)-(E)-3-(2’-甲基十二-2’-烯酰)氨基-己內(nèi)酰胺(297mg，65％)；熔點(己烷)99-100℃；νmax/cm-13282(NH)，1656，1622(CO和C＝C)，1497(NH)；[α]D25(c＝1，CHCl3)+38.2；δH(500MHz，CDCl3)7.15(1H，d，J 5.5，NHCH)，6.48-6.35(2H，m，NHCH2+CH＝C)，4.54(1H，ddd，J 11，5.5，1.5，NHCH)，3.33-3.17(2H，m，CH2NH)，2.14-2.05(3H，m，CH2CH＝C+內(nèi)酰胺環(huán)CH)，2.02-1.93(1H，m，內(nèi)酰胺環(huán)CH)，1.88-1.77(5H，m，內(nèi)酰胺環(huán)CH×2+CH3C＝CH)，1.47-1.31(4H，br m，內(nèi)酰胺環(huán)CH×2+鏈CH2)，1.31-1.17(12H，m，(CH2)6)和0.85(3H，t，J 7，CH2CH3)；δC(125MHz，CDCl3)175.9，168.2(CO)，136.9(CH＝C)，130.2(CH＝C)，52.3(NHCH)，42.2(NHCH2)，31.8，31.6，29.5，29.4(×2)，29.3，28.9，28.7，28.3，27.9，22.6(CH2)，14.1和12.4(CH3)。
實施例50(a)(3S，2’R)和實施例50(b)(3S，2’S)-3-(2’-甲基十二烷酰基)氨基-己內(nèi)酰胺將(S)-(E)-3-(2’-甲基十二-2’-烯酰)氨基-己內(nèi)酰胺(0.5mmol)和Pd(OH)2(20％碳上)加至甲醇(10ml)中并且在室溫下在氫氣氣氛下攪拌混合物18小時。隨后過濾反應(yīng)物，并且在真空中除去溶劑以產(chǎn)生作為固體的(3S，2’R)和(3S，2’S)-3-(2’-甲基十二烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺(160mg，＞95％)；νmax/cm-13313(NH)，1671，1636(CO)，1515(NH)；δH(500MHz，CDCl3)6.91(2H，d，J 5.5，CHNH，兩種異構(gòu)體)，6.55(2H，br s，CH2NH，兩種異構(gòu)體)，4.57-4.47(2H，m，CHNH，兩種異構(gòu)體)，3.34-3.18(4H，m，CH2NH，兩種異構(gòu)體)，2.29-2.14(2H，CH3CHCO，兩種異構(gòu)體)，2.07(2H，br d，J 13.5，內(nèi)酰胺環(huán)CH，兩種異構(gòu)體)，2.02-1.94(2H，m，內(nèi)酰胺環(huán)CH，兩種異構(gòu)體)，1.89-1.76(4H，m，內(nèi)酰胺環(huán)CH×2，兩種異構(gòu)體)，1.67-1.57(2H，m，鏈CH，兩種異構(gòu)體)，1.51-1.33(6H，m，內(nèi)酰胺環(huán)CH×2+側(cè)鏈CH2，兩種異構(gòu)體)，1.32-1.18(32H，m，(CH2)8，兩種異構(gòu)體)，1.13(3H，d，J 7，CHCH3，一種異構(gòu)體)，1.11(3H，d，J 7，CHCH3，一種異構(gòu)體)和0.87(6H，t，J 7.5，CH3，兩種異構(gòu)體)；δC(125MHz，CDCl3)175.9(×2)，175.8(×2)(CO，兩種異構(gòu)體)，52.0，51.9(NCH)，42.1(×2)(NCH2，兩種異構(gòu)體)，41.3，41.2(CHCH3)，34.5，34.1，31.9(×2)，31.8，31.7，29.6(×6)，29.5(×2)，29.3(×2)，28.9(×2)，28.0，27.9，27.4(×2)，22.6(×2)(CH2)17.8，17.6和14.1(×2)(CH3)；m/z(MH+C19H37N2O2理論值325.2855)325.2858。
實施例51(4S，2’S，3’R)-4-芐基-3-(3’-羥基-2’-甲基癸?；?-唑烷-2-酮(中間體)該醛醇縮合反應(yīng)根據(jù)公開的方法進行(Crimmins，M.T；She，J.；Synlett，2004，1371-1374)。將(S)-4-芐基-3-丙?；?唑烷-2-酮(5mmol)(根據(jù)Evans等人Tetrahedron Lett.，1987，28，1123的方法合成)溶于CH2Cl2(25ml)并且將溶液在干氮氣氣氛下冷卻至20℃且添加TiCl4(5.25mmol)。15分鐘后，添加二異丙基乙胺(5.5mmol)。再過40分鐘后添加N-甲基-吡咯烷-2-酮(5.25mmol)。再過10分鐘后，添加癸醛(5.5mmol)且攪拌反應(yīng)物1小時。添加氯化銨溶液并且反應(yīng)混合物用pH2的緩沖液(0.5M Na2SO4/0.5MNaHSO4)洗滌。有機層在NaHSO4上干燥并且在真空中縮減。粗產(chǎn)物在硅膠上進行層析(10％至33％己烷中的乙酸乙酯)以產(chǎn)生作為油的(4S，2’S，3’R)-4-芐基-3-(3’-羥基-2’-甲基癸?；?-唑烷-2-酮(1.34g，69％)；νmax/cm-11778(NCO2)，1697(CON)；δH(500MHz，CDCl3)7.35-7.30(2H，m，間位-Ph)，7.29-7.24(1H，m，對位-Ph)，7.21-7.17(2H，m，鄰位-Ph)，4.69(1H，ddt，J 9.5，7.5，3.5，CHN)，4.21(1H，t，J 9，OCHH)，4.17(1H，dd，J 9，3，OCHH)，3.93(1H，ddd，J 7，4.5，3，CHOH)，3.75(1H，qd，J 7，2.5，CHCH3)，3.24(1H，dd，J 13.5，3.5，CHHPh)，2.87(1H，br s，CHOH)，2.78(1H，dd，J 13.5，9.5，CHHPh)，1.56-1.20(19H，m，(CH2)8+CHCH3)和0.86(3H，t，J 7，CH2CH3)；δC(125MHz，CDCl3)177.6(CCO)，153.0(OCO)，135.0(本位-Ph)，129.4，129.0(鄰位-+間位-Ph)，127.4(對位-Ph)，71.5(CHOH)，66.1(OCH2)，55.1(NCH)，42.1(CHCH3)，37.8，33.8，31.9，29.6(×3)，29.3，26.0，22.7(CH2)，14.1和10.3(CH3)；m/z(MH+C23H36NO4理論值390.2644)390.2641。
實施例52(4S，2’S，3’R)-4-芐基-3-(3’-羥基-2’-甲基癸酰基)-唑烷-2-酮(中間體)根據(jù)上述方法將(R)-4-芐基-3-丙?；?唑烷-2-酮轉(zhuǎn)變?yōu)?4R，2’R，3’S)-4-芐基-3-(3’-羥基-2’-甲基癸?；?-唑烷-2-酮。NMR光譜數(shù)據(jù)是一致的；m/z(MH+C23H36NO4理論值390.2644)390.2638。
實施例53(2S，3R)-3-羥基-2-甲基癸酸(中間體)將(4S，2’S，3’R)-4-芐基-3-(3’-羥基-2’-甲基癸?；?-唑烷-2-酮(1.42mmol)溶于THF(10ml)。添加水(2ml)、含水過氧化氫(8M，0.5mmol)和LiOH.H2O(3mmol)，并且攪拌反應(yīng)物18小時。添加Na2SO3(10mmol)并且反應(yīng)物用乙酸乙酯萃取。水層隨后用pH2的緩沖液(0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4)酸化，并且用二乙醚萃取。二乙醚層在Na2SO4上干燥并且在真空中縮減以產(chǎn)生粗制的(2S，3R)-3-羥基-2-甲基癸酸；δH(400MHz，CDCl3)3.96-3.89(1H，m，CHOH)，2.59(1H，dq，J 7，3，CHCH3)，1.54-1.36(2H，m，CH2)，1.36-1.22(14H，m，(CH2)7)和1.20(3H，d，J 7，CHCH3)。該物料直接用于(3S，2’S，3’R)-3-(3’-羥基-2’-甲基癸?；?氨基-己內(nèi)酰胺的合成。
實施例54(2R，3S)-3-羥基-2-甲基癸酸(中間體)根據(jù)上述方法從(4R，2’R，3’S)-4-芐基-3-(3’羥基-2’-甲基癸酰基)-唑烷-2-酮制備(2R，3S)-3-羥基-2-甲基癸酸。
實施例55(3S，2’S，3’R)-3-(3’-羥基-2’-甲基癸?；?氨基-己內(nèi)酰胺將(2S，3R)-3-羥基-2-甲基癸酸(1.40mmol)溶于甲醇(10ml)，并且添加(S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺鹽酸鹽(1.50mmol)和三乙胺(2mmol)。將反應(yīng)物冷卻至0℃并且添加4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基-嗎啉氯化物(1.40mmol)。攪拌反應(yīng)物4小時，隨后在真空中除去溶劑。殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。乙酸乙酯層用稀釋的含水HCl和稀釋的含水NaOH洗滌，隨后在Na2SO4上干燥。溶劑在真空中除去并且殘余物從乙酸乙酯/己烷再結(jié)晶以產(chǎn)生作為固體的(3S，2’S，3’R)-3-(3’-羥基-2’-甲基癸?；?氨基-己內(nèi)酰胺(341mg，72％)熔點(己烷)88-91℃；νmax/cm-13313(NH)，1628(CO)，1480(NH)；[α]D25(c＝0.5，CHCl3)+40.8；δH(500MHz，CDCl3)7.08(1H，d J 5.5，NHCH)，6.51(1H，br s，NHCH2)，4.57(1H，ddd，J 11，6.5，1，NCH)，3.83(1H，dt，J 8，4，CHOH)，3.36-3.21(2H，m，NCH2)，2.40(1H，dq，J 7，3，CHCH3)，2.12-1.96(2H，m，內(nèi)酰胺CH×2)，1.90-1.76(2H，m，內(nèi)酰胺CH×2)，1.55-1.34(4H，m，內(nèi)酰胺CH×2+鏈CH2)，1.34-1.21(14H，m，(CH2)7)，1.17(3H，d，J 7，CHCH3)和0.88(3H，t，J 7，CH2CH3)(未觀察到OH)；δC(125MHz，CDCl3)175.8，175.7(CO)，72.1(CHOH)，52.0(NCH)，44.6(CHCH3)，42.1(NCH2)，33.4，31.9，31.3，29.6(×2)，29.5，29.3，28.8，27.9，26.1，22.7(CH2)，14.1和11.2(CH3)；m/z(MH+C19H37N2O3理論值341.2804)341.2776。
實施例56(3S，2’R，3’S)-3-(3’-羥基-2’-甲基癸?；?氨基-己內(nèi)酰胺使(2R，3S)-3-羥基-2-甲基癸酸(1.40mmol)、(S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺鹽酸鹽(1.50mmol)、三乙胺(2mmol)和4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基-嗎啉氯化物(1.40mmol)如上一起反應(yīng)，以產(chǎn)生(3S，2’R，3’S)-3-(3’-羥基-2’-甲基癸酰基)氨基-己內(nèi)酰胺，其從乙酸乙酯/己烷再結(jié)晶(86mg，18％)；熔點(己烷)118-121℃；νmax/cm-13294(NH)，1667，1613(CO)，1533(NH)；[α]D25(c＝0.5，CHCl3)+14.8；δH(500MHz，CDCl3)7.11(1H，d，J 6，NHCH)，6.54(1H，br s，NHCH2)，4.53(1H，ddd，J 11，6.5，1.5，NCH)，3.87-3.80(1H，m，CHOH)，3.70(1H，br s，OH)，3.34-3.20(2H，m，NCH2)，2.37(1H，dq，J 7，3，CHCH3)，2.11-1.96(2H，m，內(nèi)酰胺CH×2)，1.90-1.76(2H，m，內(nèi)酰胺CH×2)，1.55-1.21(18H，m，內(nèi)酰胺CH×2+鏈(CH2)8)，1.16(3H，d，J 7，CHCH3)和0.88(3H，t，J 7，CH2CH3)；δC(125MHz，CDCl3)175.9，175.7(CO)，72.0(CHOH)，52.1(NCH)，44.8(CHCH3)，42.1(NCH2)，33.7，31.9，31.4，29.6(×2)，29.5，29.3，28.8，27.9，26.0，22.7(CH2)，14.1和10.7(CH3)；m/z(MH+C19H37N2O3理論值341.2804)341.2803。
實施例572，2-二甲基-3-羥基癸酸甲酯(中間體)在-78℃在干氮氣氣氛下，將丁基鋰(己烷中2.5M，50mmol)加至二異丙胺(50mmol)的無水THF(200ml)溶液中。攪拌反應(yīng)物30分鐘，隨后添加異丁酸甲酯(50mmol)。45分鐘后，添加癸醛(50mmol)并且允許反應(yīng)物在18小時內(nèi)溫熱至室溫。飽和的含水氯化銨(10ml)添加后，在真空中除去反應(yīng)溶劑并且殘余物分配在己烷和pH2的緩沖液(0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4)之間。有機層在Na2SO4上干燥并且除去溶劑以產(chǎn)生作為油的2，2-二甲基-3-羥基癸酸甲酯(9.98g，77％)；δH(400MHz，CDCl3)3.70(3H，s，OCH3)，3.69(1H，dd，J10，2，CHOH)，1.68-1.20(16H，m，(CH2)8)，1.19(3H，s，CCH3)，1.17(3H，s，CCH3)和0.88(3H，t，J 7，CH2CH3)(未觀察到OH)。
實施例582，2-二甲基-3-羥基癸酸(中間體)將2，2-二甲基-3-羥基癸酸甲酯(20mmol)溶于EtOH(80ml)并且添加KOH(40mmol)的水(20ml)溶液。反應(yīng)物回流加熱18小時，隨后使反應(yīng)物冷卻。在真空中除去溶劑并且殘余物分配在水和二乙醚之間。水層隨后用pH2的緩沖液(0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4)酸化并且用二乙醚萃取。溶液在Na2SO4上干燥并且在真空中縮減以產(chǎn)生靜置時固化的2，2-二甲基-3-羥基癸酸；熔點39-41℃；δH(400MHz，CDCl3)3.64(1H，dd，J 10，2，CHOH)，1.67-1.12(22H，m，(CH2)8+C(CH3)2)和0.88(3H，t，J 7，CH2CH3)。
實施例59(a)(3S，3’R)和實施例59(b)(3S，3’S)-3-(3’-羥基-2’，2’-二甲基癸?；?氨基-己內(nèi)酰胺將2，2-二甲基-3-羥基癸酸(1.77mmol)和1-羥基苯并三唑一水化物(1.77mmol)溶于THF(10ml)。添加1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.77mmol)并且在室溫攪拌反應(yīng)物4小時。添加(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽2(2mmol)和Na2CO3(6mmol)的水(15ml)溶液并且攪拌反應(yīng)物18小時。隨后在真空中除去反應(yīng)溶劑并且殘余物分配在水和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯層用pH2的緩沖液(0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4)和稀釋的含水氫氧化鈉洗滌，隨后在Na2SO4上干燥并且在真空中縮減。殘余物在硅膠上(25％己烷中的乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)進行層析以產(chǎn)生(3S，3’R)和(3S，3’S)-3-(3’-羥基-2’，2’-二甲基癸?；?氨基-己內(nèi)酰胺的混合物(557mg，88％)；δH(500MHz，CDCl3)7.28(1H，d，J 6，NHCH一種異構(gòu)體)，7.25(1H，d，J 6，NHCH，一種異構(gòu)體)，6.62-6.48(1H，br m，NHCH2，兩種異構(gòu)體)，4.53-4.42(1H，m，NCH，兩種異構(gòu)體)，3.77(1H，br d，J，6，OH，一種異構(gòu)體)，3.63(1H，br d，J，6，OH，一種異構(gòu)體)，3.47-3.36(1H，m，CHOH，兩種異構(gòu)體)，3.32-3.17(2H，m，NCH2，兩種異構(gòu)體)，2.07-1.92(2H，m，內(nèi)酰胺CH×2，兩種異構(gòu)體)，1.87-1.71(2H，m，內(nèi)酰胺CH×2，兩種異構(gòu)體)，1.60-1.17(21H，m，內(nèi)酰胺CH×2+鏈(CH2)8+CH3，兩種異構(gòu)體)，1.14(3H，s，CCH3，兩種異構(gòu)體)和0.84(3H，t，J 7，CH2CH3，兩種異構(gòu)體)；δC(125MHz，CDCl3)177.6，177.2，175.8(CO，兩種異構(gòu)體)，77.8，77.4(CHOH)，52.1(NCH，兩種異構(gòu)體)，45.9，45.8(C(CH3)2)，42.1，42.0(NCH2)，31.9(×2)31.6，31.3，30.9，29.6(×4)，29.3，28.8，27.9，26.7，26.6，22.6(CH2)，23.7，23.5，21.1，20.4和14.1(CH3)；實施例602，2-二甲基-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙酸(中間體)將2，2-二甲基-3-羥基丙酸(100mmol)和3，4-二氫-2H-吡喃(210mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，以及添加對-甲苯磺酸(10mg)并且在室溫攪拌反應(yīng)物3小時。隨后除去反應(yīng)溶劑并且將殘余物溶于乙醇(100ml)中。添加KOH(120mmol)的水(30ml)溶液并且將反應(yīng)物回流加熱18小時。在真空中除去反應(yīng)溶劑并且殘余物分配在水和二乙醚之間。水層用pH2的緩沖液(0.5M Na2SO4/0.5M NaHSO4)酸化且隨后用二乙醚萃取。二乙醚層隨后在Na2SO4上干燥并且在真空中除去溶劑以產(chǎn)生作為油的2，2-二甲基-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙酸(20.0g，＞95％)；δH(400MHz，CDCl3)4.62(1H，t，J 3.5，CHO2)，3.82(1H，ddd，J 12，9，3，環(huán)CH2O)，3.75(1H，d，J 12，鏈CH2O)，3.55-3.46(1H，m，環(huán)CH2O)，3.40(1H，d，J 12，鏈CH2O)，1.90-1.45(6H，m，(CH2)3)，1.25(3H，s，CH3)和1.23(3H，s，CH3)。
實施例61(S)-(2’，2’-二甲基-3’-羥基-丙酰)氨基-己內(nèi)酰胺將2，2-二甲基-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙酸(4.65mmol)、1-羥基苯并三唑一水化物(4.65mmol)和羰基二咪唑(4.50mmol)溶于THF(30ml)并且將反應(yīng)物回流加熱4小時。反應(yīng)物冷卻至室溫后，添加(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽2(5mmol)和Na2CO3(15mmol)的水(30ml)溶液并且攪拌反應(yīng)物18小時。隨后通過在真空中蒸餾從反應(yīng)物中除去THF并且水層用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層在Na2SO4上干燥并且在真空中縮減。將殘余物溶于甲醇，并且添加乙酰氯(1ml)。在室溫攪拌反應(yīng)物18小時，隨后在真空中縮減以產(chǎn)生作為固體的(S)-(2’-二甲基-3’-羥基丙酰)氨基-己內(nèi)酰胺(854mg，83％)；熔點97-99℃；[α]D25(c＝0.5，CHCl3)+30.0；δH(400MHz，CDCl3)7.24(1H，d，J 5.0，CHNH)，6.38(1H，br s，CH2NH)，4.49(1H，dd，J 10，6，CHNH)，3.54(1H，d，J 11，CHNOH)，3.49(1H，d，J 11，CHHOH)，3.33-3.20(2H，m，CH2NH)，2.03-1.96(2H，m，2×環(huán)CH)，1.87-1.72(2H，m，2×環(huán)CH)，1.50-1.30(2H，m，2×環(huán)CH)，1.20(3H，s，CH3)和1.18(3H，s，CH3)；δC(125MHz，CDCl3)177.2，176.0(CO)，69.9(CHOH)，52.1(NHCHCO)，43.2(CCO)，41.9(CH2N)，31.1，28.8，27.9(CH2內(nèi)酰胺)，22.4和22.3(CH3)；實施例62(S)-(3’-氯-2’-(氯甲基)-2’-甲基丙酰)氨基-己內(nèi)酰胺將(S，S)-3-氨基-己內(nèi)酰胺氫化-吡咯烷-5-羧酸鹽2(5mmol)和Na2CO3(15mmol)的水(15ml)溶液在室溫下加入到3，3’-二氯新戊酰氯(5mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中并且攪拌反應(yīng)物12小時。隨后分離有機層并且用補充的二氯甲烷(2×25ml)萃取水相。合并的有機層在Na2SO4上干燥并且在真空中縮減。殘余物從己烷再結(jié)晶以產(chǎn)生(S)-(3’-氯-2’-(氯甲基)-2’-甲基丙酰)氨基-己內(nèi)酰胺(973mg，69％)；熔點(己烷)95-96℃；[α]D25(c＝0.5，CHCl3)+16.4；δH(500MHz，CDCl3)7.33(1H，d，J 5.0，CHNH)，6.82-6.62(1H，br m，CH2NH)，4.49(1H，ddd，J 11，5.5，1.5，CHNH)，3.78(1H，d，J 11，CHHCl)，3.74(1H，d，J 11，CHHCl)，3.69(1H，d，J 11，CHHCl)，3.66(1H，d，J 11，CHHCl)，3.29-3.17(2H，m，CH2NH)，2.05(1H，br s，J 13.5，環(huán)CH)，2.01-1.93(1H，m，環(huán)CH)，1.87-1.71(2H，m，2×環(huán)CH)和1.49-1.31(5H，m，2×環(huán)CH+CH3)；δC(125MHz，CDCl3)175.4，170.6(CO)，52.6(NHCHCO)，49.1(CCO)，48.7，48.6(CH2Cl)，42.1(CH2N)，31.1，28.8，27.9(CH2內(nèi)酰胺)和18.9(CH3)。
本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學研究
MCP-1誘導的白細胞遷移的抑制檢測原理本發(fā)明化合物的生物活性可利用體外白細胞遷移的各種功能測定法的任一種來證實，包括但不限于Boyden室和相關(guān)的跨孔(transwell)遷移測定法、瓊脂糖下(under-agarose)遷移測定法和直接觀測室如Dunn室。
例如，為了證實響應(yīng)趨化因子(而不是其他化學引誘物)的白細胞遷移的抑制，使用來自Neuroprobe(Gaithersburg，MD，USA)的96-孔形式微跨孔測定系統(tǒng)。原則上，該測定由多孔膜隔開的雙室組成?；瘜W引誘物置于下部區(qū)室而細胞置于上部區(qū)室。37℃溫育一段時間后細胞向化學引誘物移動，并且下部區(qū)室中的細胞數(shù)目與化學引誘物的活性成正比(相對于一系列的對照)。
該測定法可用于大量不同的白細胞群體。例如，可使用新鮮制備的人外周血白細胞?；蛘?，可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，例如密度梯度離心或磁珠分離制備白細胞子集，包括多形核細胞或淋巴細胞或單核細胞?；蛘撸墒褂靡呀?jīng)廣泛認定為人外周血白細胞模型的無限增殖細胞系，包括但不限于作為單核細胞模型的THP-1細胞或作為原初T細胞模型的Jurkat細胞。
雖然用于該測定法的各種條件是可接受的以證實趨化因子誘導的白細胞遷移的抑制，在此提供具體的實例。
材料跨孔遷移系統(tǒng)由Neuroprobe，Gaithersburg，MD，USA制造。
所用的平皿為ChemoTx平皿(Neuroprobe 101-8)和30μl的透明平皿(Neuroprobe MP30)。
Geys’平衡鹽溶液購自Sigma(Sigma G-9779)。
無脂肪酸的BSA購自Sigma(Sigma A-8806)。
MTT，即3-(4，5-二甲噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物購自Sigma(Sigma M-5655)。
無酚紅的RPMI-1640購自Sigma(Sigma R-8755)。
THP-1細胞系(歐洲細胞培養(yǎng)物保藏所)用作白細胞細胞群體。
試驗方案下列方法用于測試本發(fā)明化合物對MCP-1誘導的白細胞遷移的作用首先，制備將置于上部區(qū)室中的細胞懸液。THP-1細胞通過離心(770×g；4分鐘)沉淀并且用含1mg/ml BSA的Geys平衡鹽溶液(GBSS+BSA)洗滌。隨后重復(fù)洗滌，并且細胞在重懸浮于用于例如利用標準的血細胞計數(shù)器計數(shù)的少量GBSS+BSA之前再沉淀。
GBSS+BSA的體積隨后根據(jù)細胞存在的數(shù)目調(diào)整以使細胞為每毫升GBSS+BSA 4.45×106細胞的終密度。此確保將置于平皿上室中的每25μl溶液中具有100,000個THP-1細胞。
為了測試單個化合物抑制MCP-1誘導的遷移的能力，有必要制備兩批細胞。將4.45×106細胞/ml的THP-1細胞懸浮液分成兩罐。向一個罐中，添加所測試的抑制劑，在合適的賦形劑中達到適當?shù)慕K濃度(例如在不超過1％DMSO中的1μM)。向第二個罐中，添加等體積的GBSS+BSA加視情況而定的賦形劑(例如不超過1％的DMSO)作為對照。
接著，制備將置于下部區(qū)室中的化學引誘物溶液。將MCP-1稀釋于GBSS+BSA中以達到25ng/ml的終濃度。此作為細胞懸液分成兩罐。向一個罐中，添加測試化合物使終濃度與添加到細胞懸液中的終濃度相同，而向另一罐中，添加等體積的GBSS+BSA加視情況而定的賦形劑(例如，不超過1％的DMSO)。
應(yīng)當注意的是當確定用于下部區(qū)室的溶液中MCP-1的終濃度以及上部區(qū)室中細胞的終濃度時，需要考慮制備本化合物添加物所需添加的液體體積。
一旦制得用于底孔的化學引誘物溶液和用于上室的細胞溶液，就應(yīng)當裝配好遷移室。將29μl合適的化學引誘物溶液置于該室的下孔中。測定應(yīng)該進行每種條件的至少三次重復(fù)測定。一旦所有下室填充滿，根據(jù)廠商的說明書對該室施加多孔膜。最后，向每個上面的室中加入25μl合適的細胞溶液。將塑料蓋蓋于整個裝置上以防止蒸發(fā)。
裝配的室在5％CO2，37℃溫育2小時。GBSS+BSA中的細胞懸浮液也在試管中在相同的條件下溫育這些細胞將用來作用于確定在每種條件下已遷移至下室中的細胞數(shù)目的標準曲線。
溫育結(jié)束后，從上室中輕輕地除去液態(tài)細胞懸液，并且將20μl冰冷的PBS中的20mM EDTA加至上室中，并且該裝置在4℃溫育15分鐘。該方法導致粘附于膜下面的任何細胞落入下室中。
溫育后濾膜用GBSS+BSA仔細沖洗以洗掉EDTA，隨后移去濾膜。
在每種條件下遷移至下室中的細胞數(shù)目可隨后通過許多方法測定，包括直接計數(shù)，用熒光或放射性標記物標記或通過使用活體染料。通常，利用活體染料MTT。將3μl MTT原液加至每個孔中，隨后平皿在37℃溫育1-2小時，在此期間細胞內(nèi)的脫氫酶將可溶性MTT轉(zhuǎn)化為不溶性藍色的甲 產(chǎn)物，其可經(jīng)分光光度測定加以定量。
同時，建立一個8-點的標準曲線。以加至每個上室中的細胞數(shù)目起始(100,000)并且以2倍的GBSS+BSA連續(xù)稀釋進行，將細胞以25μl加至平皿中，添加有3μl MTT原液。
標準曲線的平皿與遷移平皿一并溫育。
溫育結(jié)束后，從下室小心除去液體，注意不要擾亂沉淀的甲 產(chǎn)物。經(jīng)過短暫風干后，將20μl DMSO加至每個下室中以溶解藍色染料，并且利用96-孔平皿讀數(shù)器測定595nm處的吸光率。隨后將每個孔的吸光率插值到標準曲線中以評估每個下室中細胞的數(shù)目。
MCP-1促進的遷移通過從MCP-1以25ng/ml存在時到達下部區(qū)室的細胞平均數(shù)減去未添加MCP-1時到達下部區(qū)室孔中的細胞平均數(shù)而確定。
通過比較在不同濃度的測試物質(zhì)存在或缺乏時發(fā)生的MCP-1誘導的遷移而計算測試物質(zhì)的效果。通常，遷移的抑制可以表示為由化合物的存在而阻斷的總MCP-1誘導的遷移的百分比。對于大多數(shù)化合物，通過測定在各種不同的化合物濃度下(通常從1nM至1μM或在活性差的化合物情況下更高)MCP-1所誘導遷移的抑制來作劑量-反應(yīng)曲線圖。隨后每種化合物的抑制活性表示為使MCP-1誘導的遷移減少50％所需的化合物濃度(ED50濃度)。
結(jié)果測試實施例1至7和9至34以及39、41、42、45、49、50、55、56、61和62的化合物并且在該試驗中顯示具有100nM或更低的ED50。
對映選擇性合成氨基己內(nèi)酰胺系列的三個不同成員的(S)-和(R)-對映異構(gòu)體以測定是否該生物活性呈現(xiàn)對映選擇性。
在實施例1和7的化合物之間、在實施例10和11的化合物之間以及在實施例12和17的化合物之間進行比較。
利用跨孔遷移測定法確定作為MCP-1誘導的THP-1細胞遷移抑制劑的實施例1、7、10和11的4種化合物每種的劑量反應(yīng)曲線并且在

圖1中顯示。兩種情況中，(S)-對映異構(gòu)體明顯比(R)-對映異構(gòu)體更具活性(10-50倍)。利用實施例12和17的化合物獲得了非常類似的數(shù)據(jù)，使得(S)-對映異構(gòu)體明顯比(R)-對映異構(gòu)體更具活性(10-50倍)。
對于氨基己內(nèi)酰胺系列的三個實例成員，這些數(shù)據(jù)證實對于本發(fā)明化合物作為體內(nèi)抗炎藥的應(yīng)用，優(yōu)選使用該化合物純的(S)-對映異構(gòu)體，而不是兩種對映異構(gòu)體的外消旋混合物或純的(R)-對映異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性本發(fā)明化合物的抗炎活性利用亞致死的LPS-誘導的內(nèi)毒素血癥模型在體內(nèi)測定。成體雄性CD-1小鼠(每組n＝6)在用750μg細菌脂多糖(來自大腸桿菌0111B4；Sigma目錄號L-4130)經(jīng)腹膜內(nèi)途徑激發(fā)急性炎癥之前30分鐘通過皮下注射用不同的物質(zhì)(賦形劑、本發(fā)明的化合物或陽性對照物質(zhì)例如類固醇地塞米松)進行預(yù)處理。在所有情況下賦形劑為0.6％DMSO、1％羧甲基纖維素或者單獨的1％羧甲基纖維素。對于一些化合物，該配制產(chǎn)生微細懸浮液或漿液而不是透明溶液。LPS激發(fā)后兩小時，處死動物并且通過心臟穿刺術(shù)抽取血液。利用適合于鼠科TNF-α的Quantikine M ELISA(R&D Systems)測定促炎細胞因子TNF-α的水平，并且以每組均值±標準誤差記錄。
未受LPS激發(fā)的小鼠具有極低的TNF-α循環(huán)水平(通常10pg/ml)。在LPS激發(fā)后2小時，此提高了1,000倍以上至20,000pg/ml的平均值，其代表炎癥激活的敏感性指數(shù)。取決于所給的劑量，用已知抗炎藥物(例如類固醇地塞米松)的預(yù)處理使TNF-α的刺激作用降低了高達85-95％。
在該模型中全部測試了化合物7、9、10、12和20。當以合適的劑量給藥時，所有的5種化合物都能阻斷TNF-α的刺激作用至類似于地塞米松的程度。在1mg/kg以下劑量時所有的5種化合物都具有最大的活性。
在不同系列的實驗中，完全如上所述，將本發(fā)明的化合物以口服懸浮液形式給藥于動物，所述懸浮液以與用于皮下給藥實驗相同的方法配制，1小時后用LPS激發(fā)。在該模型中全部測試了化合物7、9、10、12和20，并且當以合適的劑量經(jīng)口服途徑給藥時，所有的5種化合物都能阻斷TNF-α的刺激作用。在30mg/kg以下劑量時所有的5種化合物都具有最大的活性。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥學可接受鹽用于制備治療炎癥病癥的藥物的用途 其中X為-CO-R1或-SO2-R2，R1為4至20個碳原子的(例如5至20個碳原子的、8至20個碳原子的、9至20個碳原子的、10至18個碳原子的、12至18個碳原子的、13至18個碳原子的、14至18個碳原子的、13至17個碳原子的)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基基團；和R2為4至20個碳原子的(例如5至20個碳原子的、8至20個碳原子的、9至20個碳原子的、10至18個碳原子的、12至18個碳原子的、13至18個碳原子的、14至18個碳原子的和13至17個碳原子的)烷基基團；或R1和R2獨立選自具有通過肽鍵連接在一起的1至4個肽部分的肽基團。
2.通式(I’)的化合物或其藥學可接受鹽用于制備試圖治療炎癥病癥的藥物的用途 其中X具有如上相同的意義。
3.藥物組合物，包含作為活性成分的通式(I)的化合物或其藥學可接受鹽，以及至少一種藥學可接受賦形劑和/或載體 其中X為-CO-R1或-SO2-R2，R1為4至20個碳原子的(例如5至20個碳原子的、8至20個碳原子的、9至20個碳原子的、10至18個碳原子的、12至18個碳原子的、13至18個碳原子的、14至18個碳原子的、13至17個碳原子的)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基基團；和R2為4至20個碳原子的(例如5至20個碳原子的、8至20個碳原子的、9至20個碳原子的、10至18個碳原子的、12至18個碳原子的、13至18個碳原子的、14至18個碳原子的和13至17個碳原子的)烷基基團；或R1和R2可以獨立選自具有通過肽鍵連接在一起的1至4個肽部分的肽基團(例如1至4個氨基酸殘基的肽基團)。
4.藥學可接受組合物，包含活性成分通式(I’)的化合物或其藥學可接受鹽，以及至少一種藥學可接受賦形劑和/或載體
5.通式(I)的化合物 其中X為-CO-R1或SO2-R2，R1為4至20個碳原子的(例如5至20個碳原子的、8至20個碳原子的、9至20個碳原子的、10至18個碳原子的、12至18個碳原子的、13至18個碳原子的、14至18個碳原子的、13至17個碳原子的)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基基團；和R2為4至20個碳原子的(例如5至20個碳原子的、8至20個碳原子的、9至20個碳原子的、10至18個碳原子的、12至18個碳原子的、13至18個碳原子的、14至18個碳原子的和13至17個碳原子的)烷基基團；或R1和R2獨立選自具有通過肽鍵連接在一起的1至4個肽部分的肽基團。
6.通式(I’)的化合物 其中X具有權(quán)利要求5中相同的意義。
7.根據(jù)之前任意權(quán)利要求的化合物、組合物和通式(I)或(I’)的化合物或其藥學可接受鹽的用途，其中R1基團的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基部分為直鏈的。
8.根據(jù)任意權(quán)利要求1至6的化合物、組合物和通式(I)或(I’)的化合物或其藥學可接受鹽的用途，其中R1基團的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基部分為支鏈的。
9.根據(jù)之前任意權(quán)利要求的化合物、組合物和通式(I)或(I’)的化合物或其藥學可接受鹽的用途，其中R1基團的烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基部分為直鏈的或支鏈的，但包含至少8個或者至少10個碳原子的直鏈。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的化合物、組合物和用途，其中R1基團具有被選自烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基和烷基氨基基團的一個或兩個同樣的或不同的基團取代的α-碳(X中的2-位)。
11.根據(jù)權(quán)利要求8、9或10的化合物、組合物和用途，其中R1基團具有被選自烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基和烷基氨基基團的同樣的或不同的基團雙取代的α-碳(X中的2-位)。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的化合物、組合物和用途，其中α-碳為手性的。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物、組合物和用途，其中α-碳具有sp3雜化鍵。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物、組合物和用途，其中α-碳主要具有四面體型鍵角。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的用途或根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中化合物選自-(S)-3-十六烷酰基氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-十一烷酰基氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(十一-10-烯酰基)氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(十一-10-炔酰基)氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-十二烷?；被?己內(nèi)酰胺；-(S)-3-十四烷?；被?己內(nèi)酰胺；-(R)-3-十六烷?；被?己內(nèi)酰胺；-(S)-3-十八烷?；被?己內(nèi)酰胺；-(S)-(Z)-3-(十六-9-烯?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-(Z)-3-(十八-9-烯酰基)氨基-己內(nèi)酰胺；-(R)-(Z)-3-(十八-9-烯?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(2’，2’-二甲基-十二烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(癸氧基羰基)氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-(E)-3-(十二-2-烯?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(癸-9-烯基氨基羰基)氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(癸基氨基羰基)氨基-己內(nèi)酰胺；和其藥學可接受鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的用途或根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中化合物選自-(R)-3-(2’，2’-二甲基-十二烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(2’，2’-二甲基-戊?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(2’，2’-二甲基-戊-4-烯酰基)氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(2’，2’-二甲基-丙?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(2’，2’-二甲基-丁?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S，E)-3-(2’，2’-二甲基-十二-4’-烯酰基)氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(2’，2’，5’-三甲基-己-4’-烯酰基)氨基-己內(nèi)酰胺-(S)-3-(2’，2’，5’-三甲基-己酰基)氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(11’-溴-十-烷酰基)氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(11’-疊氮基-十一烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)3-(十一烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺11’-磺酸鈉四水合物；-(S)-3-(癸烷基磺?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(十二烷基磺?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(十四烷基磺?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(十六烷基磺?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(十八烷基磺?；?氨基-己內(nèi)酰胺；和其藥學可接受鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的用途或根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中化合物選自(S)-3-十六烷酰基氨基-己內(nèi)酰胺、(S)-3-(2’，2’-二甲基-十二烷?；?氨基-己內(nèi)酰胺、(S)-3-(2’，2’-二甲基-丙?；?氨基-己內(nèi)酰胺和其藥學可接受鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的用途或根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中化合物選自-(S)-3-(2’-丙基戊?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(3S，2’R)和(3S，2’S)-3-(2’-乙基己酰基)氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-3-(3’，3’-二甲基十二烷酰基)氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-(E)-3-(2’-甲基十二-2’-烯?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(3S，2’R)和(3S，2’S)-3-(2’-甲基十二烷酰基)氨基-己內(nèi)酰胺；-(3S，2’S，3’R)-3-(3’-羥基-2’-甲基癸?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(3S，2’R，3’S)-3-(3’-羥基-2’-甲基癸酰基)氨基-己內(nèi)酰胺；-(3S，3’R)和(3S，3’S)-3-(3’-羥基-2’，2’-二甲基癸?；?氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-(2’，2’-二甲基-3’-羥基-丙酰基)氨基-己內(nèi)酰胺；-(S)-(3’-氯代-2’-(氯甲基)-2’-甲基丙?；?氨基-己內(nèi)酰胺；和其藥學可接受鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1、2、15、16、17和18之一的通式(I)或(I’)的化合物的用途，其中炎癥病癥選自自身免疫疾病、血管病癥、病毒感染或復(fù)制、哮喘、骨質(zhì)疏松癥(低骨礦物密度)、腫瘤生長、類風濕性關(guān)節(jié)炎、器官移植排斥和/或延遲的移植物或器官功能、以提高的TNF-α水平為特征的病癥、牛皮癬、皮膚創(chuàng)傷、由細胞內(nèi)寄生物引起的病癥、過敏、阿爾茨海默氏疾病、抗原誘導的回憶應(yīng)答、免疫應(yīng)答抑制、多發(fā)性硬化、ALS、纖維化和粘連的形成。
20.治療、改善或預(yù)防炎癥疾病的癥狀(包括對任何物質(zhì)的有害的炎癥反應(yīng))的方法，該方法是將抗炎量的任意的權(quán)利要求1至18要求保護的化合物、組合物或藥物給藥于患者。
21.根據(jù)除了權(quán)利要求7外的任意之前權(quán)利要求的化合物、組合物和通式(I)或(I’)的化合物或其藥學可接受鹽的用途或治療方法，其中取代基R1不是直鏈烷基基團。
22.根據(jù)除了權(quán)利要求7外的任意之前權(quán)利要求的化合物、組合物和通式(I)或(I’)的化合物或其藥學可接受鹽的用途或治療方法，其中取代基R1為支鏈烷基基團。
23.根據(jù)除了權(quán)利要求7外的任意之前權(quán)利要求的化合物、組合物和通式(I)或(I’)的化合物或其藥學可接受鹽的用途或治療方法，其中取代基R1不是烷基基團。
24.用于治療炎癥病癥的藥物組合物，包含作為活性成分的(S，S)N，N’-雙-(2’-氧代-氮雜烷-3’-基)2，2，6，6-四甲基庚二酰胺或其藥學可接受鹽，以及至少一種藥學可接受賦形劑和/或載體。
25.在通式(I)或(I’)的化合物合成中有用的合成中間體，選自-(E)-2，2-二甲基-十二-4-烯酸甲酯；-(E)-2，2-二甲基-十二-4-烯?；?；-2，2，5-三甲基-己-4-烯酸甲酯；-2，2，5-三甲基-己-4-烯酰基氯；-3，3-二甲基十二烷酸；-3，3-二甲基十二烷?；龋?(E)-2-甲基十二-2-烯酸乙酯；-(E)-2-甲基十二-2-烯酸；-(E)-2-甲基十二-2-烯?；?；-(4S，2’S，3’R)-4-芐基-3-(3’-羥基-2’-甲基癸酰基)-唑烷-2-酮；-(4R，2’R，3’S)-4-芐基-3-(3’-羥基-2’-甲基癸酰基)-唑烷-2-酮；-(2S，3R)-3-羥基-2-甲基癸酸；-(2R，3S)-3-羥基-2-甲基癸酸；-2，2-二甲基-3-羥基癸酸甲酯；-2，2-二甲基-3-羥基癸酸；-2，2-二甲基-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙酸；和其藥學可接受鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的用途或根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中化合物為(S)-3-(1’，1’二甲基十一烷基磺?；?氨基-己內(nèi)酰胺或其藥學可接受鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及3－氨基己內(nèi)酰胺衍生物用于制備試圖預(yù)防或治療炎癥病癥的藥物的用途，以及通式(I)的化合物或其藥學可接受鹽的用途；其中X為－CO－R
文檔編號A61P29/00GK1897953SQ200480038968
公開日2007年1月17日 申請日期2004年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月1日
發(fā)明者D·J·戈蘭格, D·J·弗克斯 申請人:劍橋大學技術(shù)服務(wù)有限公司