專利名稱：：免疫抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物，更具體地，涉及一種用于預(yù)防或治療被認(rèn)為與免疫有關(guān)的疾病，包括自身免疫疾病或用于預(yù)防器官移植后的移植排斥的免疫抑制劑。
背景技術(shù)：
：被認(rèn)為與免疫反應(yīng)有關(guān)的疾病包括自身免疫疾病、免疫反應(yīng)亢進或以免疫反應(yīng)為主的身體防御性反應(yīng)亢進，可能涉及其病理學(xué)，其作用位點因疾病而異。通常這些疾病用固醇類藥或某些免疫抑制劑(例如硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺，氨甲喋呤，咪唑立賓，環(huán)孢菌素A，塔克肉利摩斯(Tacrolimus)(FK506；THEMERCKINDEX第12版，第1546頁，No.9200(1996))治療。所有這些藥劑都有嚴(yán)重的副作用，特別是上述的免疫抑制劑具有其各自試劑特點的副作用以及因骨髓受抑制而引起的白細(xì)胞減少和血小板減少[TheNewEnglandJournalofMedicine，Vol.330(19)，p.1368(1994)]。該免疫抑制劑用于預(yù)防器官移植后的移植排斥，為了解決器官移植后的移植排斥問題，開發(fā)了諸如環(huán)孢菌素A和塔克肉利摩斯(Tacrolimus)(FK506)的免疫抑制劑，但是都有要解決的問題包括嚴(yán)重的腎毒性。與免疫反應(yīng)有關(guān)的疾病包括自身免疫疾病是慢性的而且病情復(fù)雜，因此應(yīng)當(dāng)根據(jù)每個病人的病情選擇最合適的藥劑，但是在臨床上常常難以選擇出一種合適的藥劑，這是因為治療與免疫反應(yīng)有關(guān)的疾病需要花很長的時間，而增加劑量和長期給藥又會帶來副作用等嚴(yán)重問題。所有這些已經(jīng)被用于治療那些疾病的和用于預(yù)防器官移植后的移植排斥的藥劑都有嚴(yán)重的上述的副作用，所以迫切需要開發(fā)一種副作用發(fā)生率很低的藥物。在這種背景下，本發(fā)明人研究了一種新的具有免疫抑制活性的藥劑，并發(fā)現(xiàn)了一種安全的、毒性低的喹啉或喹唑啉系列的化合物。發(fā)明的公開本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，一種喹啉或喹唑啉化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生的活性，而且能有效地預(yù)防或治療被認(rèn)為與免疫有關(guān)的疾病，或用于預(yù)防器官移植后的移植排斥，本發(fā)明人還意外地發(fā)現(xiàn)一種包含喹啉或喹唑啉化合物和常用的免疫抑制劑的組合物具有顯著的免疫抑制活性，本發(fā)明人根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)作了進一步的研究，開發(fā)了本發(fā)明。相應(yīng)地，本發(fā)明涉及(1)一種含有式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的免疫抑制劑其中Y是氮原子或C-G(G是酯化或未酯化的，或酰氨化或未酰氨化的羧基，?；?，保護或未保護的羥烷基或鹵原子)；R是取代或未取代的烴基或取代或未取代的雜環(huán)基團；X為氧原子或氧化或未氧化的硫原子；n為0或1；k為0或1；G和R可連接成環(huán)；環(huán)A和B各自都可以有取代基，(2)上述第(1)條中的免疫抑制劑，其中n為0，而且其中R所代表的取代或未取代的烴基是由下式所代表的基團-CH2-X1-Z1其中X1是氧原子，氧化或未氧化的硫原子，或-(CH2)m-(m為0-5的整數(shù))；Z1是氫原子，取代或未取代的烴基，取代或未取代的雜環(huán)基團或取代或未取代的氨基，(3)上述第(2)條中的免疫抑制劑，其中m為0，條件是X1為-(CH2)m-，(4)上述第(1)條中的免疫抑制劑，其中Z1所代表的取代或未取代的雜環(huán)基團是含有2或3個雜原子的具有芳族的五節(jié)雜環(huán)，(5)上述第(1)條中的免疫抑制劑，其中Y為C-G，(6)上述第(5)條中的免疫抑制劑，其中G為C1-6的烷氧基羰基，(7)上述第(1)條中的免疫抑制劑，其中G為乙氧基羰基，(8)上述第(1)條中的免疫抑制劑，其中環(huán)A被至少一個烷氧基取代，(9)上述第(1)條中的免疫抑制劑，其中環(huán)A被兩個烷氧基取代，(10)上述第(1)條中的免疫抑制劑，其中環(huán)A分別在喹啉環(huán)或喹唑啉的6-位和7-位被兩個烷氧基取代，(11)上述第(1)條中的免疫抑制劑，其中環(huán)B被至少一個烷氧基取代，(12)上述第(1)條中的免疫抑制劑，其中環(huán)B被兩個相同或不同的烷氧基取代，(13)上述第(1)條中的免疫抑制劑，其中k為0，(14)上述第(1)條中的免疫抑制劑，其中式(I)所代表的化合物是4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙基-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸甲酯；6-氯-2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯；6，7-二甲氧基-9-苯基呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲硫基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-羥乙基甲硫基)-6，7-二甲氧基喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲硫基]喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-3-甲氧基羰基喹啉-2-羧酸甲酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；7-羥基-6-甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯-1-氧化物；或2-(N，N-二乙氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯，(15)上述第(1)條中的具有抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生的活性的免疫抑制劑，(16)上述第(1)條中的用于預(yù)防或治療自身免疫疾病的免疫抑制劑，(17)上述第(1)條中的用于預(yù)防或治療全身性紅斑狼瘡，慢性肝炎，間歇性肝病，哮喘，牛皮癬，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，局部性回腸炎或多發(fā)性硬化癥的免疫抑制劑，(18)上述第(1)條中的用于預(yù)防器官移植后的移植排斥的免疫抑制劑，(19)一種預(yù)防或治療哺乳動物的自身免疫疾病的方法，包括以一種治療有效量的上述第(1)條中的式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽向該哺乳動物給藥，(20)上述第(19)條的方法，其中自身免疫疾病是全身性紅斑狼瘡，慢性肝炎，間歇性肝病，哮喘，牛皮癬，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，局部性回腸炎或多發(fā)性硬化癥，(21)一種預(yù)防哺乳動物器官移植后的移植排斥的方法，包括以一種治療有效量的上述第(1)條中的式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽向該哺乳動物給藥，(22)用上述第(1)條中的式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來生產(chǎn)用作免疫抑制劑的藥物，(23)一種藥物組合物，包含下式(I)所代表的喹啉或喹唑啉化合物或藥學(xué)上可接受的鹽其中Y是氮原子或C-G(G是酯化或未酯化的，或酰氨化或未酰氨化的羧基，?；?，保護或未保護的羥烷基或鹵原子)；R是取代或未取代的烴基或取代或未取代的雜環(huán)基團；X為氧原子或氧化或未氧化的硫原子；n為0或1；k為0或1；G和R可連接成環(huán)；環(huán)A和B各自都可以有取代基，和一種除上述的喹啉或喹唑啉化合物之外的免疫抑制劑，(24)上述的第(23)條的藥物組合物，其中n為0，而且其中R所代表的取代或未取代的烴基是由下式所代表的基團-CH2-X1-Z1其中X1是氧原子，氧化或未氧化的硫原子，或-(CH2)m-(m為0-5的整數(shù))；Z1是氫原子，取代或未取代的烴基，取代或未取代的雜環(huán)基團或取代或未取代的氨基，(25)上述的第(24)條的藥物組合物，其中m為0，條件是X1為-(CH2)m-，(26)上述的第(23)條的藥物組合物，其中Z1所代表的取代或未取代的雜環(huán)基團是含有2或3個雜原子的具有芳族的五節(jié)雜環(huán)，(27)上述的第(23)條的藥物組合物，其中Y為C-G，(28)上述的第(23)條的藥物組合物，其中G為C1-6的烷氧基羰基，(29)上述的第(23)條的藥物組合物，其中G為乙氧基羰基，(30)上述的第(23)條的藥物組合物，其中環(huán)A被至少一個烷氧基取代，(31)上述的第(23)條的藥物組合物，其中環(huán)A被兩個烷氧基取代，(32)上述的第(23)條的藥物組合物，其中環(huán)A分別在喹啉環(huán)或喹唑啉的6-位和7-位被兩個烷氧基取代，(33)上述的第(23)條的藥物組合物，其中環(huán)B被至少一個烷氧基取代，(34)上述的第(23)條的藥物組合物，其中環(huán)B被兩個相同或不同的烷氧基取代，(35)上述的第(23)條的藥物組合物，其中k為0，(36)上述的第(23)條的藥物組合物，其中式(I)所代表的化合物是4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙基-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸甲酯；6-氯-2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯；6，7-二甲氧基-9-苯基呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲硫基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-羥乙基甲硫基)-6，7-二甲氧基喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲硫基]喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-3-甲氧基羰基喹啉-2-羧酸甲酯4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；7-羥基-6-甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯-1-氧化物；或2-(N，N-二乙氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯，(37)上述第(23)條中的具有抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生的活性的藥物組合物，(38)上述第(23)條中的用于預(yù)防或治療自身免疫疾病的藥物組合物，(39)上述第(23)條中的用于預(yù)防或治療全身性紅斑狼瘡，慢性肝炎，間歇性肝病，哮喘，牛皮癬，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，局部性回腸炎或多發(fā)性硬化癥的藥物組合物，(40)上述第(23)條中的用于預(yù)防器官移植后的移植排斥的藥物組合物，(41)上述第(23)條中的藥物組合物，其中的免疫抑制劑是塔克肉利摩斯(Tacrolimus)(FK506)，環(huán)孢菌素A或氨甲喋呤，(42)一種預(yù)防或治療哺乳動物的自身免疫疾病的方法，包括以一種治療有效量的上述第(23)條中的藥物組合物向該哺乳動物給藥，(43)上述第(42)條的方法，其中自身免疫疾病是全身性紅斑狼瘡，慢性肝炎，間歇性肝病，哮喘，牛皮癬，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，局部性回腸炎或多發(fā)性硬化癥，(44)一種預(yù)防哺乳動物器官移植后的移植排斥的方法，包括以一種治療有效量的上述第(23)條中的藥物組合物向該哺乳動物給藥，和(45)用上述第(23)條中藥物組合物來生產(chǎn)用作免疫抑制劑的藥物。本發(fā)明的免疫抑制劑一般是指具有喹啉或喹唑啉骨架的那類免疫抑制劑，其活性成分及生產(chǎn)方法在未審定的日本專利公開號例如306052/1994(EP-A-0567107)，118266/1995(EP-A-0608870)，069890/1995(EP-A-0634169)，WO95/24394和53419/1996(EP-A-0686630)中有詳細(xì)的描述。這些文獻中所描述的化合物都具有免疫抑制活性并可優(yōu)選地用于本發(fā)明。在上述的式(I)中，R所代表的取代或未取代的烴基的例子為脂族烴基，脂環(huán)烴基，脂環(huán)-脂族烴基，芳香碳環(huán)-脂族烴基和芳香烴基。這樣的脂族烴基包括C1-8的飽和脂族烴基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基，異己基，庚基，辛基)和C2-8的不飽和脂族烴基(例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-己酰基，3-己烯基，2，4-己二烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，3-己炔基，2，4-己二炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基)。這樣的脂環(huán)烴基包括C3-7的飽和脂環(huán)烴基(例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基)和C5-7的不飽和脂環(huán)烴基(例如1-環(huán)戊烯基，2-環(huán)戊烯基，3-環(huán)戊烯基，1-環(huán)己烯基，2-環(huán)己烯基，3-環(huán)己烯基，1-環(huán)庚烯基，2-環(huán)庚烯基，3-環(huán)庚烯基和2，4-環(huán)庚二烯基)。這樣的脂環(huán)-脂族烴基包括C4-9的由上述的脂環(huán)烴基和上述的脂族烴基組合而成的脂環(huán)-脂族烴基(例如環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，2-環(huán)戊烯基甲基，環(huán)己基甲基，2-環(huán)己烯甲基，3-環(huán)戊烯基甲基，3-環(huán)己烯基甲基，環(huán)己基乙基，環(huán)己基丙基，環(huán)庚基甲基，環(huán)庚基乙基)。這樣的芳香碳環(huán)-脂族烴基包括C7-9的苯基烷基(例如芐基，苯乙基，1-苯乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基，1-苯基丙基)和C11-13的萘基烷基(例如α-萘基乙基，β-萘基甲基，β-萘基乙基)。這樣的芳香烴基包括苯基，萘基(例如α-萘基，β-萘基)。在上述的式(I)中，R所代表的取代或未取代的雜環(huán)基團的例子為(i)含有一個硫原子，一個氮原子或一個氧原子的五節(jié)至七節(jié)雜環(huán)基團；(ii)含有2-4個氮原子的五節(jié)或六節(jié)雜環(huán)基團；(iii)含有1或2個氮原子和1個硫原子或1個氧原子的五節(jié)或六節(jié)雜環(huán)基團；(iv)這些雜環(huán)基團可以與含有2個或少于2個氮原子的六節(jié)環(huán)，苯環(huán)或含有1個硫原子的五節(jié)環(huán)稠合。這樣的雜環(huán)基團的例子包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-吡嗪基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，異噻唑基，異噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，3-三唑-4-基，四唑-5-基，苯并咪唑2-基，吲哚3-基，1H-吲唑-3-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基。在上面的式(I)中，R所代表的取代或未取代的雜環(huán)基團優(yōu)選為2-咪唑基或1，2，4-三唑-3-基。在上面的式(I)中，R所代表的烴基優(yōu)選為下式所代表的基團-CH2-X1-Z1其中X1是氧原子，氧化或未氧化的硫原子，或-(CH2)m-(m為0-5的整數(shù))；Z1是氫原子，取代或未取代的烴基，取代或未取代的雜環(huán)基團或取代或未取代的氨基。X1所代表的氧化或未氧化的硫原子的例子為硫基，亞磺酰基，和磺?；?，優(yōu)選硫基。X1優(yōu)選為-(CH2)m-(m為0-2的整數(shù)，優(yōu)選0)。Z1所代表的取代或未取代的烴基的例子為與上面提到的R所代表的取代或未取代的烴基的例子相同的烴基。在上面的式(I)中，Z1所代表的取代或未取代的雜環(huán)基團為與上面提到的R所代表的取代或未取代的雜環(huán)基團的例子相同的雜環(huán)基團。在這些雜環(huán)基團中，優(yōu)選含有2或3個雜原子(例如氧原子，氮原子，硫原子)的具有芳族的五節(jié)雜環(huán)，更優(yōu)選2-咪唑基或1，2，4-三唑-3-基。在上面的式(I)中，上面提到的R或Z1所代表的每個烴基和雜環(huán)基團在其鏈或環(huán)的任何可取代的位置可以有1-3個取代基，這樣的取代基包括脂鏈烴基，脂環(huán)烴基，芳基，芳香雜環(huán)基，非芳香雜環(huán)基，鹵原子，硝基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的?；?，取代或未取代的巰基，取代或未取代的硫基，酯化或未酯化的羧基等。所說的作為R或Z1所代表的每個烴基和雜環(huán)基團的取代基的脂鏈烴基包括直鏈或支鏈的脂族烴基如烷基(優(yōu)選C1-10的烷基)，鏈烯基(優(yōu)選C2-10的鏈烯基)，和鏈炔基(優(yōu)選C2-10的鏈炔基)。優(yōu)選的烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基。優(yōu)選的鏈烯基包括乙烯基，烯丙基，異丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。優(yōu)選的鏈炔基包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，2-己炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。所說的作為R或Z1所代表的每個烴基和雜環(huán)基團的取代基的脂環(huán)烴基包括飽和或不飽和的C3-8的脂環(huán)烴基如C3-8的環(huán)烷基，C3-8的環(huán)烯基，C4-8的環(huán)二烯基。優(yōu)選的C3-8的環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，雙環(huán)[2.2.1]庚基，雙環(huán)[2.2.2]辛基，雙環(huán)[3.2.1]辛基，雙環(huán)[3.2.2]壬基，雙環(huán)[3.3.1]壬基，雙環(huán)[4.2.1]壬基和雙環(huán)[4.3.1]癸基。優(yōu)選的C3-8的環(huán)烯基的例子包括含有5-7個碳原子的環(huán)烯基，例如2-環(huán)戊烯-1-基，3-環(huán)戊烯-1-基，2-環(huán)己烯-1-基和3-環(huán)己烯-1-基。優(yōu)選的C4-8的環(huán)二烯基的例子包括含有5-7個碳原子的環(huán)二烯基，例如2，4-環(huán)戊二烯-1-基，2，4-環(huán)己二烯-1-基和2，5-環(huán)己二烯-1-基。所說的作為R或Z1所代表的每個烴基和雜環(huán)基團的取代基的芳基是單環(huán)或稠多環(huán)芳烴基，優(yōu)選苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基等，更優(yōu)選苯基，1-萘基，2-萘基等。優(yōu)選的作為R或Z1所代表的每個烴基和雜環(huán)基團的取代基的芳香雜環(huán)基團的例子包括有芳族的單環(huán)雜環(huán)基團(例如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基)和有芳族的稠合雜環(huán)基團(例如苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，異吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并異噁唑基，苯并噻唑基，1，2-苯并異噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，異喹啉基，肉啉基，喹唑啉基，喹噁啉基，2，3-二氮雜萘基，萘嗪基，嘌呤基，喋啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，吩噁噻吩基，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，吲嗪基，吡咯并[1，2-b]噠嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]噠嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基，1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基)。優(yōu)選的所說的作為R或Z1所代表的每個烴基和雜環(huán)基團的取代基的非芳香雜環(huán)基團的例子包括氧代蘭寧基，氮雜環(huán)丁烷基，氧雜單寧基，硫雜單寧基，吡咯烷基，四氫呋喃基，硫代蘭寧基，哌嗪基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基和哌嗪基。所說的作為R或Z1所代表的每個烴基和雜環(huán)基團的取代基的鹵素的例子包括氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟和氯。所說的作為R或Z1所代表的每個烴基和雜環(huán)基團的取代基的取代或未取代的氨基的例子包括(i)氨基和(ii)含有1或2個選自C1-10的烷基，C2-10的鏈烯基，C2-10的鏈炔基，C1-10的?；珻6-12的芳香基，雜環(huán)基等的取代基的氨基(例如甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，二丁基氨基，二烯丙基氨基，環(huán)己基氨基，苯基氨基，N-甲基-N-苯基氨基，乙?；被；被郊柞；被?，煙?；被?。所說的作為R或Z1所代表的每個烴基和雜環(huán)基團的取代基的取代或未取代的?；睦影?i)甲?；?ii)由C1-10的烷基，C2-10的鏈烯基或芳香基與羰基連接而成的基團(例如乙?；；?，丁酰基，異丁?；?，戊?；?，異戊?；挛祯；?，己?；?，庚?；刘；?，環(huán)丁羰基，環(huán)戊羰基，環(huán)己羰基，環(huán)庚羰基，丁烯?；?，2-環(huán)己烯羰基，苯甲?；?，煙?；?。所說的作為R或Z1所代表的每個烴基和雜環(huán)基團的取代基的取代或未取代的羥基的例子包括(i)羥基和(ii)含有適當(dāng)?shù)娜〈?，特別是用作羥基保護基的取代基的取代的羥基，例如烷氧基，鏈烯氧基，鏈炔氧基，芳烷氧基，酰氧基和芳氧基。所說的烷氧基優(yōu)選C1-10的烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基)。所說的鏈烯氧基的例子為C2-10的鏈烯氧基(例如烯丙氧基，丁烯氧基，2-戊烯氧基，3-己烯氧基，2-環(huán)戊烯基甲氧基，2-環(huán)己烯基甲氧基)。所說的鏈炔氧基優(yōu)選C2-10的鏈炔氧基(例如乙炔氧基，2-丙炔氧基)。所說的芳烷氧基的例子為苯基-C1-4的烷氧基(例如苯甲氧基，苯乙氧基)。所說的酰氧基優(yōu)選C2-4的鏈烷酰氧基(例如乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基，異丁酰氧基)。所說的芳氧基的例子為苯氧基和4-氯代苯氧基。所說的作為R或Z1所代表的每個烴基和雜環(huán)基團的取代基的取代或未取代的巰基的例子包括(i)巰基和(ii)含有適當(dāng)?shù)娜〈?，特別是用作巰基保護基的取代基的取代的巰基，例如烷硫基，鏈烯硫基，鏈炔硫基，芳烷硫基，酰硫基和芳硫基。所說的烷硫基優(yōu)選C1-10的烷硫基(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，異戊硫基，新戊硫基，己硫基，庚硫基，壬硫基，環(huán)丁硫基，環(huán)戊硫基，環(huán)己硫基)。所說的鏈烯硫基的例子為C2-10的鏈烯氧基(例如烯丙硫基，丁烯硫基，2-戊烯硫基，3-己烯硫基，2-環(huán)戊烯基甲硫基和2-環(huán)己烯基甲硫基)。所說的鏈炔硫基優(yōu)選C2-10的鏈炔硫基(例如乙炔硫基，2-丙炔硫基)。所說的芳烷硫基的例子為苯基-C1-4的烷硫基(例如苯甲硫基，苯乙硫基)。所說的酰硫基優(yōu)選含有2-4個碳原子的鏈烷酰硫基(例如乙酰硫基，丙酰硫基，丁酰硫基，異丁酰硫基)。所說的芳硫基的例子為苯硫基和4-氯代苯硫基。所說的作為R或Z1所代表的每個烴基和雜環(huán)基團的取代基的酯化或未酯化的羧基的例子包括(i)羧基，(ii)由羧基和C1-6的烷基連接而成的基團(即烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基)，(iii)由羧基和C3-6的鏈烯基連接而成的基團(即鏈烯氧基羰基，例如烯丙氧基羰基，丁烯氧基羰基，2-戊烯氧基羰基，3-己烯氧基羰基)，和(iv)由羧基和芳烷基連接而成的基團(即芳烷氧基羰基，例如苯甲氧基羰基，苯乙氧基羰基)。在上述的式(I)中，R或Z1所代表的每個烴基和雜環(huán)基團上的取代基還可以在任意可取代的位置上有1個或多個，優(yōu)選1-3個取代基，這樣的取代基的例子包括C1-10的低級烷基，C2-10的低級鏈烯基，C2-10的低級鏈炔基，C3-8的環(huán)烷基，C3-8的環(huán)烯基，C4-8的環(huán)二烯基，芳基，芳香雜環(huán)基，非芳香雜環(huán)基，芳烷基(例如芳基-C1-6的烷基等)，氨基，N-單取代的氨基，N，N-二取代的氨基，脒基，酰基，氨基甲?；琋-單取代的氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；?，乙基氨基甲?；?，苯基氨基甲?；?，N，N-二取代的氨基甲?；?例如N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲?；拎ぷ踊被柞；?，4-嗎啉代氨基甲?；?，氨基磺?；琋-單取代的氨基磺?；?例如甲基氨基磺?；一被酋；交被酋；?，對甲苯基氨基磺酰基)，N，N-二取代的氨基磺?；?例如，N，N-二甲基氨基磺?；琋-甲基-N-苯基-氨基磺?；拎ぷ踊被酋；?，4-嗎啉代氨基磺酰基)，羧基，C1-10的低級烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、(仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基)、羥基、C1-10低級烷氧基、C2-10低級鏈烯氧基、C3-7環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巰基、C1-10低級烷硫基、芳烷硫基，芳硫基，磺基，氰基，疊氮基，鹵原子，硝基和亞硝基。這些取代基的例子與作為R或Z1所代表的每個烴基和雜環(huán)基團的取代基的例子相同。在上述的式(I)中，條件是R為-CH2-X1-Z1，作為取代或未取代的氨基的Z1用-N(R1)(R2)表示(R1和R2相同或不同地代表氫原子，取代或未取代的烴基，或取代或未取代的雜環(huán)基團；或者R1和R2可以一起連接成環(huán))。R1或R2所代表的取代或未取代的烴基或者取代或未取代的雜環(huán)基團的例子與上面所說的R所代表的取代或未取代的烴基或者取代或未取代的雜環(huán)基團的例子相同。R1和R2可以一起連接成環(huán)，這樣的-N(R1)(R2)環(huán)的例子包括1-吡咯烷基，1-咪唑烷基，1-吡唑烷基，1-哌啶基，哌嗪基，4-嗎啉基，4-硫代嗎啉基，高哌嗪-1-基，1，2，4-三唑-1-基，1，3，4-三唑-1-基，吡唑-1-基，咪唑-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，四唑-1-基，苯并咪唑-1-基，吲哚-1-基和1H-吲唑-1-基。R1或R2所代表的每個烴基和雜環(huán)基團可以在其鏈或環(huán)的任意可取代的位置含有1-3個取代基，這樣的取代基的例子與作為R所代表的取代或未取代的烴基或者取代或未取代的雜環(huán)基團的取代基的例子相同。這些R1或R2所代表的每個烴基和雜環(huán)基團上的取代基可以在其任意可取代的位置含有1個或多個，優(yōu)選1-3個取代基，這樣的取代基的例子包括C1-10的低級烷基，C2-10的低級鏈烯基，C2-10的低級鏈炔基，C3-7的環(huán)烷基，芳基，芳香雜環(huán)基，非芳香雜環(huán)基，芳烷基，氨基，N-單取代的氨基，N，N-二取代的氨基，脒基，?；被柞；?，N-單取代的氨基甲?；?，N，N-二取代的氨基甲?；被酋；?，N-單取代的氨基磺酰基，N，N-二取代的氨基磺?；?，羧基，低級烷氧基羰基，羥基，低級烷氧基，低級鏈烯氧基，環(huán)烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，巰基，低級烷硫基，芳烷硫基，芳硫基，磺基，氰基，疊氮基，，硝基，亞硝基和鹵原子。這些取代基的例子與作為R所代表的每個取代或未取代的烴基和取代或未取代的雜環(huán)基團的取代基的例子相同。在上述的式(I)中，環(huán)A和環(huán)B各自可含有取代基，這樣的取代基包括鹵原子，硝基，取代或未取代的C1-10的烷基，取代或未取代的C2-10的鏈烯基，C2-10的取代或未取代的鏈炔基，取代或未取代的羥基，取代或未取代的巰基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的?；?例如C1-10的烷?；?，C2-10的鏈烯?；珻2-10的鏈炔?；?，酯化或未酯化的羧基，和取代或未取代的芳環(huán)基。上述的作為環(huán)A和環(huán)B的取代基的鹵原子的例子包括氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟和氯。上述的作為環(huán)A和環(huán)B的取代基的取代或未取代的C1-10烷基的例子可以是C1-10的直鏈烷基，C3-10的支鏈烷基或C3-10的環(huán)烷基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。這些C1-10的烷基，C2-10的鏈烯基，或C2-10的鏈炔基可分別含有與作為R或Z1所代表的取代或未取代的烴基或者取代或未取代的雜環(huán)基團的取代基的例子相同的1-3個取代基。上述的作為環(huán)A和環(huán)B的取代基的取代或未取代的羥基的例子包括(i)羥基和(ii)含有一種適當(dāng)?shù)娜〈?，特別是一種用作羥基保護基的取代基的取代的羥基，例如烷氧基，鏈烯氧基，鏈炔氧基，芳烷氧基和酰氧基，以及芳氧基。所說的烷氧基優(yōu)選C1-10的烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基)。所說的鏈烯氧基的例子為C2-10的鏈烯氧基(例如烯丙氧基，丁烯氧基，2-戊烯氧基，3-己烯氧基，2-環(huán)戊烯基甲氧基，2-環(huán)己烯基甲氧基)。所說的鏈炔氧基優(yōu)選C2-10的鏈炔氧基(例如乙炔氧基)。所說的芳烷氧基的例子為苯基-C1-4的烷氧基(例如苯甲氧基，苯乙氧基)。所說的酰氧基優(yōu)選C2-4的鏈烷酰氧基(例如乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基，異丁酰氧基)。所說的芳氧基的例子為苯氧基和4-氯代苯氧基。所說的作為環(huán)A和環(huán)B的取代基的取代或未取代的巰基的例子包括(i)巰基和(ii)含有一個適當(dāng)?shù)娜〈?，特別是一個用作巰基保護基的取代基的取代的巰基，例如烷硫基，鏈烯硫基，鏈炔硫基，芳烷硫基，酰硫基和芳硫基。所說的烷硫基優(yōu)選C1-10的烷硫基(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，異戊硫基，新戊硫基，己硫基，庚硫基，壬硫基，環(huán)丁硫基，環(huán)戊硫基，環(huán)己硫基)。所說的鏈烯硫基的例子為C2-10的鏈烯硫基(例如烯丙硫基，丁烯硫基，2-戊烯硫基，3-己烯硫基，2-環(huán)戊烯基甲硫基和2-環(huán)己烯基甲硫基)。所說的鏈炔硫基優(yōu)選C2-10的鏈炔硫基(例如乙炔硫基，2-丙炔硫基)。所說的芳烷硫基的例子為苯基-C1-4的烷硫基(例如苯甲硫基，苯乙硫基)。所說的酰硫基優(yōu)選含有2-4個碳原子的鏈烷酰硫基(例如乙酰硫基，丙酰硫基，丁酰硫基，異丁酰硫基)。所說的芳硫基的例子為苯硫基和4-氯代苯硫基。所說的作為環(huán)A和環(huán)B的取代基的取代或未取代的氨基的例子包括(i)氨基和(ii)含有1或2個選自C1-10的烷基，C2-10的鏈烯基，C2-10的鏈炔基，C1-10的?；珻6-12的芳香基，雜環(huán)基等的取代基的氨基(例如甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，二丁基氨基，二烯丙基氨基，環(huán)己基氨基，苯基氨基，N-甲基-N-苯基氨基，乙酰基氨基，丙酰基氨基，苯甲?；被?，煙?；被?。所說的作為環(huán)A和環(huán)B的取代基的取代或未取代的?；睦影?i)甲酰基和(ii)由一個C1-10的烷基，C2-10的鏈烯基，C2-10的鏈炔基或C6-12的芳香基與一個羰基連接而成的基團(例如乙?；；□；惗□；?，戊?；?，異戊?；?，新戊酰基，己?；?，庚?；刘；h(huán)丁羰基，環(huán)戊羰基，環(huán)己羰基，環(huán)庚羰基，丁烯?；?，2-環(huán)己烯羰基，苯甲酰基，煙?；?。所說的作為環(huán)A和環(huán)B的取代基的酯化或未酯化的羧基的例子包括(i)羧基，(ii)由一個羧基和一個C1-6的烷基連接而成的基團(即烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基)，(iii)由一個羧基和一個C3-6的鏈烯基連接而成的基團(即鏈烯氧基羰基，例如烯丙氧基羰基，丁烯氧基羰基，2-戊烯氧基羰基，3-己烯氧基羰基)，和(iv)由一個羧基和一個芳烷基連接而成的基團(即芳烷氧基羰基，例如苯甲氧基羰基，苯乙氧基羰基)。所說的作為環(huán)A和環(huán)B的取代基的取代或未取代的芳環(huán)基團的例子包括C6-14的芳烴基(例如苯基，萘基，蒽基)和具有芳族的雜環(huán)基團(例如吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基)。環(huán)A和環(huán)B的這樣的取代基可以在其環(huán)的任何可取代的位置；可以有1-4個相同或不同的取代基，條件是環(huán)A或環(huán)B上的取代基相鄰，它們可連接在一起，形成一個-(CH2)t-或-O-(CH2)l-O-表示的環(huán)(t為3-5的整數(shù)；l為1-3的整數(shù))；這樣的環(huán)包括與苯環(huán)的碳原子共同形成的5-7節(jié)環(huán)。優(yōu)選地，環(huán)A被至少一個烷氧基(優(yōu)選C1-3的烷氧基)，更優(yōu)選地被至少1個甲氧基所取代。更加優(yōu)選地，環(huán)A被2個相同或不同的烷氧基(優(yōu)選C1-3的烷氧基)，更優(yōu)選地被2個甲氧基所取代。最優(yōu)選地，環(huán)A被2個甲氧基分別在喹啉環(huán)或喹唑啉環(huán)的6-位和7-位所取代。優(yōu)選地，環(huán)B被至少一個烷氧基(優(yōu)選C1-3的烷氧基)，更優(yōu)選地被至少1個甲氧基或異丙氧基所取代。更加優(yōu)選地，環(huán)B被2個相同或不同的烷氧基(優(yōu)選C1-3的烷氧基)所取代。最優(yōu)選地，環(huán)B被1個甲氧基或異丙氧基和1個甲氧基分別在喹啉環(huán)或喹唑啉環(huán)的3-位和4-位所取代。X所代表的氧化或未氧化的硫原子的例子為硫基，亞磺?；?，磺?；?，優(yōu)選硫基。在上述的式(I)中，條件是Y為C-G，G所代表的酯化或未酯化的羧基的例子包括(i)羧基，(ii)由一個羧基和一個C1-6的烷基連接而成的基團(即烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基)，(iii)由一個羧基和一個C3-6的鏈烯基連接而成的基團(即鏈烯氧基羰基，例如烯丙氧基羰基，丁烯氧基羰基，2-戊烯氧基羰基，3-己烯氧基羰基)，和(iv)由一個羧基和一個芳烷基連接而成的基團(即芳烷氧基羰基，例如苯甲氧基羰基，苯乙氧基羰基)。在所說的芳烷氧基羰基中的芳烷基是含有芳基取代基的烷基(芳基烷基)。所說的芳基的例子為苯基和萘基，其中的每一個都可以含有與上述的環(huán)A的取代基相同的取代基。所說的烷基優(yōu)選C1-6的低級烷基。優(yōu)選的芳基烷基包括芐基，苯乙基，3-苯基丙基，(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基，優(yōu)選芐基，苯乙基等。在上述的式(I)中，條件是Y為C-G，G所代表的酰胺化的羧基用CON(R1)(R2)(R1和R2的定義同上)表示。在上述的式(I)中，條件是Y為C-G，G所代表的?；?CO-R4(R4是C1-5的烷基或芳基)表示。R4所代表的C1-5的烷基的例子為甲基，乙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基和1-乙基丙基，優(yōu)選甲基，丁基，異丁基和戊基。R4所代表的芳基是單環(huán)或稠合的多環(huán)芳烴基，優(yōu)選的例子包括C6-14的單環(huán)或稠合的多環(huán)芳烴基，例如苯基，萘基，蒽基和菲基，特別地，更優(yōu)選苯基，1-萘基和2-萘基。條件是G為羥基烷基，其烷基的例子為C1-8的飽和脂族烴基，即前面所說的R所代表的烴基的例子。所說的羥基烷基優(yōu)選用-CH2OH或-CH(OH)-R4(R4的定義同上)表示，其中R4優(yōu)選甲基，乙基等。條件是G為受保護的羥基烷基，所說的受保護的羥基烷基用-CH2OCOR5或-CH(OCOR5)-R4(R4的定義同上，R5代表可各自有取代基的烷基，芳烷基或芳基)表示。R5所代表的烷基的例子為C1-6的烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基。R5所代表的芳烷基是含有C6-14的芳基取代基的C1-4的烷基(芳基烷基)等。所說的芳基的例子為苯基和苯乙基，所說的芳烷基的例子為芐基，苯乙基，3-苯基丙基，(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基，R5所代表的芳基的例子為苯基和萘基。條件是G為鹵原子時，所說的鹵原子是氯，溴，碘或氟，優(yōu)選氯或溴。在上述的式(I)中，條件是Y為C-G，R和G連接在一起，形成一個五節(jié)環(huán)，這樣的結(jié)構(gòu)用下式(II)或(III)來表示。在這些結(jié)構(gòu)式中，R3代表氫原子，取代或未取代的烴基，或者是取代或未取代的雜環(huán)基；其它的符號如上所定義。在上述的式(II)和式(III)中，R3所代表的取代或未取代的烴基和取代或未取代的雜環(huán)基的例子與前面所說的R或Z1所代表的取代或未取代的烴基或者取代或未取代的雜環(huán)基團的例子相同。在上述的式(I)中，Y優(yōu)選為C-G，更優(yōu)選G代表C1-6的烷氧基羰基，最優(yōu)選G代表乙氧基羰基。上述的式(I)中的n優(yōu)選為0。上述的式(I)中的k優(yōu)選為0。上式(I)所代表的化合物中，優(yōu)選其中Y為C-G(G為乙氧基羰基)，R為-CH2-Z1，Z1為1，2，4-三唑-1-基，環(huán)A的取代基為分別在喹啉環(huán)的6-位或7-位上的甲氧基，環(huán)B的取代基為分別在環(huán)的3-位上的甲氧基或異丙氧基和在環(huán)的4-位上的甲氧基，n為0，k為0的化合物。優(yōu)選的式(I)所代表的化合物的例子為4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙基-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸甲酯；6-氯-2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯；6，7-二甲氧基-9-苯基呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲硫基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-羥乙基甲硫基)-6，7-二甲氧基喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲硫基]喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-3-甲氧基羰基喹啉-2-羧酸甲酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯(下文稱為化合物(A))；4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯(下文稱為化合物(B))；4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；7-羥基-6-甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯-1-氧化物；或2-(N，N-二乙氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-3-羧酸乙酯，本發(fā)明的化合物(I)的鹽優(yōu)選為一種藥學(xué)上可接受的鹽，例如與無機堿形成的鹽，與有機堿形成的鹽，與無機酸形成的鹽，與有機酸形成的鹽和與堿性或酸性氨基酸形成的鹽。優(yōu)選的與無機堿形成的鹽包括堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽；鋁鹽和銨鹽。優(yōu)選的與有機堿形成的鹽包括與三甲基胺，三乙基胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺和N，N′-二芐基乙二胺形成的鹽。優(yōu)選的與有機酸形成的鹽包括與鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸和磷酸形成的鹽。優(yōu)選的與無機酸形成的鹽包括與甲酸，乙酸，三氟乙酸，反丁烯二酸，草酸，酒石酸，順丁烯二酸，檸檬酸，丁二酸，羥基丁二酸，甲磺酸，苯磺酸，和對甲苯磺酸形成的鹽。優(yōu)選的與堿性氨基酸形成的鹽包括與精氨酸，賴氨酸和鳥氨酸形成的鹽。優(yōu)選的與酸性氨基酸形成的鹽包括與天冬氨酸和谷氨酸形成的鹽。在這些鹽中，最優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽。本發(fā)明的化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽可以是一種水合物。本發(fā)明的化合物(I)可以按照例如未審定的日本專利公開號306052/1994(EP-A-0567107)，118266/1995(EP-A-0608870)和069890/1995(EP-A-0634169)，53419/1996(EP-A-0686630)和WO95/24394中所述的方法生產(chǎn)。這些劑型可以按照藥物生產(chǎn)方法中公知的常規(guī)技術(shù)來生產(chǎn)。本發(fā)明的化合物(I)可以與一種藥學(xué)上可接受的載體制成配方，以固體制劑例如片劑，膠囊，粉劑或栓劑，或者液體制劑例如針劑和可注射的劑型的形式，按照口服方式或非口服方式向哺乳動物包括人給藥。藥學(xué)上可接受的載體是各種常用作藥用材料的有機或無機載體物質(zhì)，包括用于固體制劑的賦形劑，潤滑劑，粘合劑和崩解劑，和用于液體制劑的溶劑，助溶劑，懸浮劑，等滲劑，緩沖液和鎮(zhèn)靜劑。必要時可以使用其它的藥物添加劑例如防腐劑，抗氧化劑，著色劑和甜味劑。優(yōu)選的賦形劑包括乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，赤蘚醇，淀粉，結(jié)晶纖維素和輕型二氧化硅。優(yōu)選的潤滑劑包括硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石粉和膠體二氧化硅。優(yōu)選的粘合劑包括結(jié)晶纖維素，蔗糖，D-甘露糖醇，糊精，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選的崩解劑包括淀粉，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，高聯(lián)的羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉。優(yōu)選的溶劑包括注射用水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油和玉米油。優(yōu)選的助溶劑包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸芐酯，乙醇，三氨基甲烷，膽甾醇，三乙醇胺，碳酸鈉和檸檬酸鈉。優(yōu)選的懸浮劑包括表面活性劑例如硬脂酰三乙醇胺，十二烷基硫酸鈉，十二烷基氨基丙酸，卵磷脂，氯化芐烷銨，氯化芐乙氧銨和單硬脂酸甘油酯；和親水的聚合物例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。優(yōu)選的等滲劑包括氯化鈉，甘油和D-甘露糖醇。優(yōu)選的緩沖液包括磷酸鹽，乙酸鹽，碳酸鹽和檸檬酸鹽緩沖液。優(yōu)選的鎮(zhèn)靜劑包括苯甲醇。優(yōu)選的防腐劑包括對羥基苯甲酸酯，氯丁醇，苯甲醇，苯乙醇，脫氫乙酸和2，4-己二烯酸。優(yōu)選的抗氧化劑包括亞硫酸鹽和抗壞血酸。本發(fā)明的化合物(I)具有很低的毒性，例如以2,000mg/kg的劑量給6周齡的雌性F344/Jcl大鼠口服化合物(A)后，在1周的觀察期間沒有死亡發(fā)生，這樣，本發(fā)明的化合物(I)可用作哺乳動物(例如人，馬，牛，豬，狗，貓)的免疫抑制劑。雖然本發(fā)明的化合物(I)的劑量可以根據(jù)所針對的疾病，給藥方式和要治療的患者的條件而在一個很寬的范圍內(nèi)選擇，但是口服劑量一般選擇成人每人每天1mg-2000mg，優(yōu)選10mg-400mg，非口服給藥一般選擇成人每人每天1mg-1000mg，優(yōu)選1mg-100mg。這些劑量可以按每天1-3次來給藥。在本發(fā)明中，與式(I)所代表的喹啉或喹唑啉化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽配合使用的藥物的例子包括除上述的喹啉或喹唑啉化合物之外的免疫抑制劑，例如，(i)T細(xì)胞抑制劑，(ii)細(xì)胞毒性劑，(iii)抗腫瘤抗生素，(iv)抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白等。(i)T細(xì)胞抑制劑是具有能通過抑制從T細(xì)胞產(chǎn)生Th1和Th2細(xì)胞活素而抑制T細(xì)胞的免疫反應(yīng)的性質(zhì)(例如塔克肉利摩斯，環(huán)孢菌素A，環(huán)孢菌素G)的藥物，或者是具有能抑制T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞活素活性的性質(zhì)的藥物(例如雷帕霉素)，因而這些藥物抑制了免疫反應(yīng)。(ii)細(xì)胞毒性試劑是藥物，也用作抗癌藥物，具有非特異性地作用于正在有效繁殖的細(xì)胞，即桿狀造血細(xì)胞，胚芽細(xì)胞，惡性腫瘤細(xì)胞，或淋巴細(xì)胞(T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞)，從而通過抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞而抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng)的性質(zhì)。相應(yīng)地，這些藥物常常具有抑制脊髓的活性和致低產(chǎn)性以及免疫抑制活性。細(xì)胞毒性試劑的例子包括①烷基化試劑②核酸代謝拮抗劑③葉酸代謝拮抗劑等。①烷基化試劑是具有通過損壞T細(xì)胞或B細(xì)胞，主要是通過抑制DNA合成或DNA復(fù)制而抑制免疫反應(yīng)的性質(zhì)的藥物，烷基化試劑的例子包括環(huán)磷酰氨，異環(huán)磷酰氨，苯丁酸氮芥等。②核酸代謝拮抗劑抑制核酸的代謝，是具有通過主要損壞T細(xì)胞來抑制抗體產(chǎn)生的性質(zhì)的藥物，核酸代謝拮抗劑的例子包括6-巰基嘌呤，硫唑嘌呤，6-硫鳥嘌呤，5-氟尿嘧啶，胞嘧啶阿拉伯糖苷，咪唑立賓等。③葉酸代謝拮抗劑抑制葉酸的代謝，是具有通過主要損壞T細(xì)胞來抑制抗體產(chǎn)生的性質(zhì)的藥物，葉酸代謝拮抗劑的例子包括氨甲喋呤等。(iii)抗腫瘤抗生素是具有通過損壞T細(xì)胞或B細(xì)胞而嵌入DNA或RNA合成，從而抑制DNA或RNA合成的性質(zhì)的藥物，抗腫瘤抗生素的例子包括亞德里亞霉素，正定霉素等。(iv)抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白是具有通過主要損壞T細(xì)胞來抑制免疫反應(yīng)的性質(zhì)的藥物，抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白的例子包括抗-CD3抗體，抗-CD4抗體，抗-CD5抗體，抗-IL-2受體抗體等。另一方面，本發(fā)明的式(I)所代表的喹啉或喹唑啉化合物是具有通過特異性地抑制從T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞活素中的Th1細(xì)胞活素如干擾素-γ(IFN-γ)和白介素-2(IL-2)的產(chǎn)生來抑制T細(xì)胞的免疫反應(yīng)的性質(zhì)的藥物，因此，式(I)所代表的喹啉或喹唑啉化合物的抑制機制不同于上述的免疫抑制劑。在本發(fā)明中，特別優(yōu)選的是含有式(I)所代表的喹啉或喹唑啉化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物A或化合物B)，與塔克肉利摩斯，氨甲喋呤或環(huán)孢菌素A，特別是與塔克肉利摩斯配合使用的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物含有式(I)所代表的喹啉或喹唑啉化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種除上述的喹啉或喹唑啉化合物之外的免疫抑制劑，條件是按照本發(fā)明，無論把各活性成分全部還是單獨與一種生理上可接受的載體，賦形劑，粘合劑，稀釋劑等混合，然后把混合物作為藥物組合物以口服或非口服方式給藥，該藥物組合物都可以使用。當(dāng)單獨用活性成分作為配方時，其相應(yīng)的配方可以用稀釋劑等即時混合，并可同時或相隔一定的時間向同一主體獨立給藥。藥物組合物的劑型包括口服劑型如粒劑，粉劑，片劑，膠囊，糖漿，乳劑，懸浮液等和非口服劑型如針劑(例如皮下，靜脈，肌肉和腹膜注射液)，滴注液，外用劑型(例如鼻腔噴霧制劑，表皮用制劑，油膏等)，和栓劑(例如直腸和陰道栓劑)。這些劑型可以用常規(guī)制藥方法中的公知技術(shù)來生產(chǎn)。生產(chǎn)口服劑型時，例如可以向活性成分或組分中加入一種賦形劑(例如乳糖，蔗糖，淀粉，甘露糖醇等)，一種崩解劑(例如碳酸鈣，羧甲基纖維素鈣等)，一種粘合劑(例如α-淀粉，阿拉伯樹膠，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維素，海藻糖等)，和一種潤滑劑(例如滑石粉，硬脂酸鎂，聚乙二醇6000等)，將所得的組合物壓縮，必要時用公知技術(shù)給壓縮產(chǎn)品包衣，以掩蓋藥味或利于腸道溶解或持續(xù)性釋放?？捎玫陌虏牧习ɡ缫一w維素，羥甲基纖維素，聚氧乙二醇，纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和尤爪吉它(德國羅姆和哈斯公司生產(chǎn)的甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)。注射液一般地可以按照下列方法來生產(chǎn)。把活性成分或組分溶解、懸浮或乳化在含水載體(例如蒸餾水，生理鹽水，林格溶液等)或油性載體(例如植物油如橄欖油，芝麻油，棉籽油，玉米油等或丙二醇)和中并加入分散劑(例如Tween80(AtlasPower，U.S.A.)，HCO60(NikkoChemicals)，聚乙二醇，羧甲基纖維素，藻酸鈉等)，防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，苯甲醇，氯丁醇，苯酚等)，等滲劑(例如氯化鈉，甘油，山梨醇，葡萄糖，轉(zhuǎn)化糖等)和其它添加劑，必要的話，還可以加入助溶劑(例如水楊酸鈉，乙酸鈉等)，穩(wěn)定劑(例如人血清蛋白)，鎮(zhèn)靜劑(例如氯化芐烷銨，普洛卡因鹽酸鹽等)和其它添加劑。外用劑型可以通過把活性成分或組分制成固體，半固體或液體組合物而生產(chǎn)。例如，生產(chǎn)固體組合物時，把活性成分或組分單獨加工成粉末，或者使活性成分或組分與一種賦形劑(例如乳糖，甘露糖醇，淀粉，微晶纖維素，蔗糖等)，一種增稠劑(例如天然樹膠，纖維素衍生物，丙烯酸聚合物等)等混合，再加工成粉末。液體組合物基本上按照與上述的注射液同樣的方式生產(chǎn)。半固體組合物優(yōu)選地制成水凝膠或油性凝膠或油膏樣。這些組合物在其添加劑中可以含有或不含有pH控制劑(例如碳酸，磷酸，檸檬酸，鹽酸，氫氧化鈉等)，和防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯，氯丁醇，氯化芐烷銨等)。栓劑可以通過把活性成分或組分制成一種固體，半固體或液體的油性或含水的組合物而生產(chǎn)?？梢允褂玫挠托詨A包括例如長鏈脂肪酸甘油酯[例如可可油，維太普醇(諾貝爾炸藥)等]，中等鏈長的脂肪酸[例如米格里醇(諾貝爾炸藥)等]，植物油(例如芝麻油，大豆油，棉籽油等)。水溶性堿包括例如聚乙二醇，丙二醇等，親含水的堿包括例如天然樹膠，纖維素衍生物，乙烯聚合物和丙烯酸聚合物等。本發(fā)明的藥物組合物毒性低，可安全地用于哺乳動物(例如人，小鼠，大鼠，野兔，狗，貓，牛，馬，豬，猴子)。本發(fā)明的藥物組合物的劑量可以通過參考各活性成分的推薦劑量和根據(jù)受體，受體的年齡和體重，臨床時的身體狀況，給藥時間，劑型，給藥方法和活性成分的組合以及其它因素適當(dāng)選擇來確定。優(yōu)選的給藥頻率為每天1-3次。本發(fā)明的藥物組合物中的活性成分的比例可以根據(jù)受體，受體的年齡和體重，臨床時的身體狀況，給藥時間，劑型，給藥方法和活性成分的組合以及其它因素適當(dāng)選擇來確定，例如式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物A或化合物B)，與一種T細(xì)胞抑制劑塔克肉利摩斯，按照塔克肉利摩斯約占化合物或其鹽重量的0.001-10∶1，優(yōu)選0.01-1∶1的比例配合，向人體給藥。例如式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物A或化合物B)，與一種T細(xì)胞抑制劑環(huán)孢菌素A，以環(huán)孢菌素A與化合物或其鹽重量比通常為0.01-100∶1，優(yōu)選0.1-10∶1的比例配合，向人體給藥。又如式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種葉酸代謝拮抗劑氨甲喋呤，以氨甲喋呤與化合物或其鹽重量比通常為0.0001-1∶1，優(yōu)選0.001-0.1∶1的比例配合，向人體給藥。與用單獨的活性成分給藥相比，本發(fā)明的藥物組合物表現(xiàn)了顯著的協(xié)同效應(yīng)。例如，與用每種這些活性成分單獨向患有與免疫有關(guān)的疾病的病人給藥的情況相比，這些活性成分配合給藥導(dǎo)致藥效和毒性都得到改善，這樣，本發(fā)明的藥物組合物與用單獨的活性成分給藥相比，能更有效地治愈免疫反應(yīng)疾病，因而更有利于預(yù)防和治療被認(rèn)為與免疫包括自身免疫有關(guān)的疾病以及預(yù)防移植后的移植排斥。而且，由于本發(fā)明的藥物組合物與用單獨的活性成分給藥相比，用少的劑量就能達(dá)到足夠的療效，所以各個組分的副作用(例如腎毒性，脊髓抑制，肺炎等)減小了。本發(fā)明的免疫抑制劑特別是能抑制免疫細(xì)胞活素[例如白介素-2(IL-2)，干擾素-γ(IFN-γ)]的產(chǎn)生，并可用于預(yù)防和治療被認(rèn)為與免疫包括自身免疫有關(guān)的哺乳動物包括人的疾病。所針對的這些疾病包括全身性紅斑狼瘡，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，多發(fā)性硬化癥，牛皮癬，慢性肝炎，膽囊癌，乳腺癌，宮頸癌，慢性淋巴性白血病，慢性髓細(xì)胞性白血病，大腸癌，結(jié)腸癌，直腸癌，螺旋菌幽門感染，淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞瘤，胰島素依賴性糖尿病頰炎，惡性黑素瘤，多發(fā)性脊髓瘤，非網(wǎng)狀淋巴瘤，非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌，消化道潰瘍，前列腺癌，腐爛性休克，結(jié)核病，不育癥，動脈硬化，貝切特綜合癥，哮喘，特應(yīng)性皮炎，腎炎，全身性真菌感染，急性細(xì)菌性腦膜炎，急性心肌梗塞，急性胰腺炎，急性病毒性腦炎，成人呼吸窘迫綜合癥，細(xì)菌性肺炎，慢性胰腺炎，單純性包疹病毒感染，水痘帶狀包疹病毒感染，艾滋病，人類乳頭瘤病毒感染，流感，侵入性葡萄球菌感染，毛細(xì)血管病，膿毒病，間歇性肝病，局部性回腸炎和多發(fā)性硬化癥，特別是全身性紅斑狼瘡，慢性肝炎，間歇性肝病，哮喘，牛皮癬，潰瘍性結(jié)腸炎，淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞瘤，局部性回腸炎和多發(fā)性硬化癥。本發(fā)明的免疫抑制劑可用于預(yù)防器官移植后的移植排斥。附圖的簡要說明圖1表示同時以化合物A和塔克肉利摩斯給藥對患輔助性關(guān)節(jié)炎的大鼠的體重變化的影響。圖2表示同時以化合物A和氨甲喋呤給藥對患輔助性關(guān)節(jié)炎的大鼠的體重變化的影響。本發(fā)明的最佳實施方式下面參考實驗例描述本發(fā)明的藥物組合物的免疫抑制活性。實驗例1對大鼠脾細(xì)胞產(chǎn)生白介素-2和干擾素-γ的作用白介素-2(IL-2)和干擾素-γ(IFN-γ)都是T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞活素，有多種不同的作用，分別包括T細(xì)胞生長和巨噬細(xì)胞活化，并在免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，抑制這些細(xì)胞活素的產(chǎn)生是免疫抑制活性的一個好的指標(biāo)。i)實驗材料和方法脾細(xì)胞從路易斯大鼠(雄性，8周齡)的脾臟中分離出來，并懸浮于RPMI-1640(含有青霉素，鏈霉素和2-巰基乙醇，附加5％的牛血清蛋白)中，然后在2μg/ml的半刀豆球蛋白A的存在下培養(yǎng)1×107脾細(xì)胞24小時，培養(yǎng)完成后，收集上層懸浮物，懸浮物中所含的IL-2通過把培養(yǎng)的懸浮物稀釋50倍，并進行生長CTLL-2細(xì)胞，一種IL-2依賴性細(xì)胞線的反應(yīng)，用摻入的作為標(biāo)記物的3H-胸苷來測定。IFN-γ的含量用通常已知的方法，用ELISA工具包(GIBCOPBL，USA)測定。ii)實驗結(jié)果化合物(A)和(B)單獨地抑制IL-2和IFN-γ產(chǎn)生的劑量(表1)表1</tables>所示數(shù)據(jù)為三次的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差*與不含藥物的對照組比較，p＜0.05**與不含藥物的對照組比較，p＜0.01實驗例2對抗原激發(fā)的小鼠T-淋巴細(xì)胞產(chǎn)生白介素-2和干擾素-γ的作用i)實驗材料和方法從用卵清蛋白敏化(OVA，100μg)10天后的Balb/c小鼠的淋巴結(jié)中分離出淋巴細(xì)胞，并懸浮于RPMI-1640(含有青霉素，鏈霉素和2-巰基乙醇，附加5％的牛血清蛋白)中，淋巴結(jié)細(xì)胞在從X-射線輻照的小鼠的淋巴結(jié)細(xì)胞線和50μg/ml的OVA存在下培養(yǎng)，和在20ng/ml的IL-2的存在下培養(yǎng)，得到OVA-反應(yīng)型T細(xì)胞線，用有限稀釋分析方法從該細(xì)胞線構(gòu)建OVA-反應(yīng)型T細(xì)胞克隆，通過使Balb/c老鼠脾細(xì)胞在從X-射線輻照的A/J小鼠得到的脾細(xì)胞的存在下培養(yǎng)，或者在20ng/ml的IL-2的存在下培養(yǎng)來制備異常反應(yīng)型T細(xì)胞線。為了評估藥效，對于OVA-反應(yīng)型T細(xì)胞，主體細(xì)胞與每種藥物在從X-射線輻照的小鼠的淋巴結(jié)細(xì)胞線和50μg/ml的OVA存在下培養(yǎng)48小時，對于異常反應(yīng)型T細(xì)胞，主體細(xì)胞與每種藥物在從X-射線輻照的A/J小鼠得到的脾細(xì)胞的存在下培養(yǎng)24小時，然后用ELISA(按照與實驗例1中所述的同樣方法)測定懸浮物中IFN-γ和IL-2的含量。ii)實驗結(jié)果化合物(A)在超過1μM的濃度下明顯地抑制OVA-反應(yīng)型T細(xì)胞線，OVA-反應(yīng)型T細(xì)胞克隆和異常反應(yīng)型T細(xì)胞線產(chǎn)生的IFN-γ，也在超過1μM的濃度下明顯地抑制異常反應(yīng)型T細(xì)胞線產(chǎn)生的IL-2(表2)。表2所示數(shù)據(jù)為抑制率(％)。*與不含藥物的對照組比較，p＜0.05**與不含藥物的對照組比較，p＜0.01ND未進行實驗例3對大鼠輔助性關(guān)節(jié)炎的作用雄性路易斯大鼠(7周齡)，每組6個，通過在其右后腳掌皮下注射0.05ml的弗氏完全佐劑(死的結(jié)核桿菌細(xì)胞的0.5％的液體石蠟懸浮液)(零天)敏化，從剛好敏化前(零天)至敏化30天的時間內(nèi)，按每周5-6次以化合物A(3.13mg/kg/天或12.5mg/kg/天)，塔克肉利摩斯(0.63mg/kg/天)和氨甲喋呤(0.05mg/kg/天)的0.5％的甲基纖維素懸浮液，單獨或同時口服給藥，在敏化前(零天)和敏化14天及18天時，測量其左后腳掌的大小，得到腳掌腫脹抑制率(見表3)。給藥前測量體重，與未敏化的大鼠比較，得到體重的增加(見圖1和圖2)。實驗結(jié)果以每組(N＝6)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示，并與學(xué)生實驗在＜5％的顯著性水平作比較。如表3所示，與單獨以每種藥物給藥相比，同時以化合物A和塔克肉利摩斯或以化合物A和氨甲喋呤給藥表現(xiàn)了更強的抑制水腫作用。特別地，就抑制水腫作用來說，在18天時，同時以化合物A和塔克肉利摩斯及以化合物A和氨甲喋呤給藥顯示了超過兩種藥劑的作用總和的顯著作用，從圖1和圖2清楚地看到，與單獨以每種藥物給藥相比，同時以化合物A和塔克肉利摩斯或以化合物A和氨甲喋呤給藥表現(xiàn)了更強的體重變化(增加)效果。表3*與不含藥物的對照組比較，p＜0.05**與不含藥物的對照組比較，p＜0.01實施例下面通過以下的實施例和參考例對本發(fā)明作更詳細(xì)的描述，但本發(fā)明并不僅限于此。參考例1N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氨的生產(chǎn)把3，4-二甲氧基苯胺(100g)懸浮于H2O中(800ml)，于65C下交替加入五分之一的NaOH水溶液(34.0g/200ml)和乙酸酐(86.6g)，然后在55-60C攪拌混合物20分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻到大約5℃，攪拌1小時，過濾收集所得的結(jié)晶并減壓干燥，得到119g(回收率93.2％)的N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氨的棕色結(jié)晶。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到的樣品用于IR和1H-NMR測定。IR(cm-1，KBr)3276，1653，1606，1575，1520，14621H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.15(3H，s)，3.84(6H，s)，6.78(1H，d，J＝8.6Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.55(1H，brs)參考例22-乙酰氨基-3’，4，4’，5-四甲氧基二苯酮的生產(chǎn)N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰氨(114g)，3，4-二甲氧基苯甲酸(117g)和多磷酸(1,203g)在95-110℃下攪拌3小時，加入冷水(31)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(31)萃取，萃取液用2N的NaOH水溶液(31)洗滌，然后用水(31)洗滌。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，向殘留物中加入正己烷(1.21)，然后在大約5℃下攪拌30分鐘。過濾收集所得的晶體，然后減壓干燥，得到129g(回收率61.3％)的2-乙酰氨基-3’，4，4’，5-四甲氧基二苯酮的黃色結(jié)晶。用乙酸乙酯重結(jié)晶得到的樣品用于IR和1H-NMR測定。IR(cm-1，KBr)2947，1695，1678，1616，15951H-NMR(CDCl3，300MHz)δ2.22(3H，s)，3.76(3H，s)，3.94(3H，s)，3.98(3H，s)，4.00(3H，s)，6.93(1H，d，J＝7.7Hz)，7.09(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝7.7，1.9Hz)，7.32(1H，s)，8.38(1H，s)，11.0(1H，brs)。參考例32-氨基-3’，4，4’，5-四甲氧基二苯酮鹽酸鹽的生產(chǎn)向2-乙酰氨基-3’，4，4’，5-四甲氧基二苯酮(129g)的異丁醇(1.49l)溶液加入濃鹽酸(446ml)，然后加熱回流2小時。將反應(yīng)混合物冷卻并在大約5℃下攪拌2小時，過濾收集所得的結(jié)晶，然后減壓干燥，得到117g(回收率92.3％)的2-氨基-3’，4，4’，5-四甲氧基二苯酮鹽酸鹽的黃白色結(jié)晶。用乙醇重結(jié)晶得到的樣品用于IR和1H-NMR測定。IR(cm-1，KBr)3618，2839，2567，1657，1628，15831H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.58(3H，s)，3.80(6H，s)，3.85(3H，s)，3.61(1H，brs)，6.93(1H，s)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.22(2H，m)。參考例436.0g的2-氨基-3’，4，4’，5-四甲氧基二苯酮鹽酸鹽和21.4g的4-氯-乙酰乙酸乙酯在350ml乙醇中攪拌下加熱回流7小時。反應(yīng)完成后，于20℃下滴加10.6g三乙胺，然后在5℃下攪拌1小時，過濾所得結(jié)晶，用50ml乙醇洗滌2次，然后減壓干燥得到41.0g(回收率92％)的2-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯。參考例54-氨基-1-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基-6，7-二甲氧基喹啉-2-基甲基]-4H-1，2，4-三唑鎓溴化物的生產(chǎn)把2-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(22.5g，含量99.1％，50.0mmol)，溴化鈉(5.81g，56.5mmol)和4-氨基-1，2，4-三唑(5.47g，65.1mmol)懸浮于DMF(50ml)中，并在65℃下攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(100ml)后，過濾收集所得的結(jié)晶，得到4-氨基-1-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基-6，7-二甲氧基喹啉-2-基甲基]-4H-1，2，4-三唑鎓溴化物的白色結(jié)晶(31.1g，含量83.6％，回收率90.6％)。用于結(jié)構(gòu)鑒定的樣品用硅膠柱色譜(流動相CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)和重結(jié)晶(含水4.8％的乙醇)純化。IR(cm-1，KBr)3196，1706，1518，14721H-NMR(DMSO-d6，90MHz)δ0.92(3H，t，J＝6.9Hz，CO2CH2CH3)，3.72(3H，s，OMe)，3.77(3H，s，OMe)，3.86(3H，s，OMe)，3.96(3H，s，OMe)，3.72-4.09(2H，m，CO2CH2)，5.94(2H，s，CH2N)，6.93-7.31(7H，m)，9.28(1H，s，CH＝N)，10.41(1H，s，CH＝N)C25H28N5O5Br(0.73H2O)的分析計算值C，51.10；H，5.05；N，11.92；Br，13.60測定值C，51.10；H，4.91；N，11.88；Br，13.55熔點183.8-184.4℃。參考例6-12用與參考例5中所用的一樣的喹啉和三唑化合物，按照1∶1.3的摩爾比和同樣的方法，但使用不同的反應(yīng)溶劑和輔助試劑進行反應(yīng)，結(jié)果如表4所示(HPLC峰的面積百分比與反應(yīng)混合物一致)。表4</tables>參考例134-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯的生產(chǎn)將4-氨基-1-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基-6，7-二甲氧基喹啉-2-基甲基]-4H-1，2，4-三唑鎓溴化物(10.31g，含量83.6％，15.0mmol)懸浮于H2O(37.5ml)中，在冰冷卻下加入濃鹽酸(3.8ml，45mmol)和5.6M的NaNO2(4.00ml，22.5mmol)水溶液，然后在室溫下攪拌2小時。加入5N的NaOH水溶液(8.7ml)以中和反應(yīng)混合物，過濾收集所得結(jié)晶并用水洗滌，得到6.66g(回收率92.8％)的4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯的白色結(jié)晶。IR(cm-1，KBr)1720，1504，1468，14301H-NMR(CDCl3，90MHz)δ0.89(3H，t，J＝7.1Hz，CO2CH2CH3)，3.79(3H，s，OMe)，3.86(3H，s，OMe)，3.96(3H，s，OMe)，4.04(3H，s，OMe)，3.86-4.13(2H，q，J＝7.1Hz，CO2CH2)，5.72(2H，s，CH2N)，6.86-6.95(4H，m)，7.41(1H，s)，7.93(1H，s)，8.23(1H，s)。熔點175.4-176.0℃參考例144-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯的生產(chǎn)將4-氨基-1-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基-6，7-二甲氧基喹啉-2-基甲基]-4H-1，2，4-三唑鎓溴化物(503g，含量80.9％，0.709mol)懸浮于H2O(5.44l)中，在冰冷卻下加入濃鹽酸(159g，1.56mol)和0.63M的NaNO2(1.46l，0.920mol)水溶液，然后在室溫下攪拌3小時。加入5N的NaOH水溶液(295ml)以中和反應(yīng)混合物，過濾收集所得結(jié)晶并用水洗滌，得到329g(回收率97.0％)的4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯的白色結(jié)晶。實施例1表5<在一個成粒機中(PowrexCo.，F(xiàn)D-5S，F(xiàn)V-25型Japan)，75g的上述成分(1)，798.8g的成分(2)和160.2g的成分(3)與34.2g作為粘合液的成分(4)的水溶液一起成粒，經(jīng)干燥和磨碎后，961.4g的顆粒與51.3g的成分(5)，10.26g的成分(6)和3.08g的成分(7)混合，得到一種粉狀混合物。用公知的壓片機將這種粉狀混合物壓片，得到直徑8.0mm，重量190mg，含有12.5mg的成分(1)的片劑。按照與上述同樣的方法生產(chǎn)了其它劑量單位的片劑。發(fā)現(xiàn)所有所得的片劑都具有優(yōu)良的片劑特性，包括硬度，崩解性能和溶解度。工業(yè)實用性本發(fā)明的含有化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的免疫抑制劑是安全的和低毒的，可用于預(yù)防或治療被認(rèn)為與免疫包括自免疫有關(guān)的疾病，以及用于預(yù)防器官移植后的移植排斥。含有喹啉或喹唑啉化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種除上述的喹啉或喹唑啉化合物之外的免疫抑制劑的藥物組合物，與上述的兩種藥劑的一種給藥相比，具有超出兩種藥劑的作用總和的顯著作用。因此，這種藥物組合物可用于預(yù)防或治療被認(rèn)為與免疫包括自免疫有關(guān)的疾病，以及用于預(yù)防器官移植后的移植排斥，而甚至長期給藥也只有很低的副作用，條件是按照癥狀來適當(dāng)選擇藥物組合，給藥方法，劑量等。權(quán)利要求1.一種含有式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的免疫抑制劑其中Y是氮原子或C-G(G是酯化或未酯化的，或酰氨化或未酰氨化的羧基，酰基，保護或未保護的羥烷基或鹵原子)；R是取代或未取代的烴基或取代或未取代的雜環(huán)基團；X為氧原子或氧化或未氧化的硫原子；n為0或1；k為0或1；G和R可連接成環(huán)；環(huán)A和B各自都可以有取代基。2.權(quán)利要求1的免疫抑制劑，其中n為0，而且其中R所代表的取代或未取代的烴基是由下式所代表的基團-CH2-X1-Z1其中X1是氧原子，氧化或未氧化的硫原子，或-(CH2)m-(m為0-5的整數(shù))；Z1是氫原子，取代或未取代的烴基，取代或未取代的雜環(huán)基團或取代或未取代的氨基。3.權(quán)利要求2的免疫抑制劑，其中m為0，條件是X1為-(CH2)m-。4.權(quán)利要求1的免疫抑制劑，其中Z1所代表的取代或未取代的雜環(huán)基團是含有2或3個雜原子的具有芳族的五節(jié)雜環(huán)。5.權(quán)利要求1的免疫抑制劑，其中Y為C-G。6.權(quán)利要求5的免疫抑制劑，其中G為C1-6的烷氧基羰基。7.權(quán)利要求1的免疫抑制劑，其中G為乙氧基羰基。8.權(quán)利要求1的免疫抑制劑，其中環(huán)A被至少一個烷氧基取代。9.權(quán)利要求1的免疫抑制劑，其中環(huán)A被兩個烷氧基取代。10.權(quán)利要求1的免疫抑制劑，其中環(huán)A分別在喹啉環(huán)或喹唑啉的6-位和7-位被兩個烷氧基取代。11.權(quán)利要求1的免疫抑制劑，其中環(huán)B被至少一個烷氧基取代。12.權(quán)利要求1的免疫抑制劑，其中環(huán)B被兩個相同或不同的烷氧基取代。13.權(quán)利要求1的免疫抑制劑，其中k為0。14.權(quán)利要求1的免疫抑制劑，其中式(I)所代表的化合物是4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙基-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸甲酯；6-氯-2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯；6，7-二甲氧基-9-苯基呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲硫基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-羥乙基甲硫基)-6，7-二甲氧基喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲硫基]喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-3-甲氧基羰基喹啉-2-羧酸甲酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；7-羥基-6-甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯-1-氧化物；或2-(N，N-二乙氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-3-羧酸乙酯，15.權(quán)利要求1的具有抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生活性的免疫抑制劑。16.權(quán)利要求1的用于預(yù)防或治療自身免疫疾病的免疫抑制劑。17.權(quán)利要求1的用于預(yù)防或治療全身性紅斑狼瘡，慢性肝炎，間歇性肝病，哮喘，牛皮癬，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，局部性回腸炎或多發(fā)性硬化癥的免疫抑制劑。18.權(quán)利要求1的用于預(yù)防器官移植后的移植排斥的免疫抑制劑。19.一種預(yù)防或治療哺乳動物的自身免疫疾病的方法，包括以一種治療有效量的權(quán)利要求1中的式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽向該哺乳動物給藥。20.權(quán)利要求19的方法，其中自身免疫疾病是全身性紅斑狼瘡，慢性肝炎，間歇性肝病，哮喘，牛皮癬，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，局部性回腸炎或多發(fā)性硬化癥。21.一種預(yù)防哺乳動物器官移植后的移植排斥的方法，包括以一種治療有效量的權(quán)利要求1中的式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽向該哺乳動物給藥。22.用權(quán)利要求1的式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來生產(chǎn)用作免疫抑制劑的藥物。23.一種藥物組合物，包含下式(I)所代表的喹啉或喹唑啉化合物其中Y是氮原子或C-G(G是酯化或未酯化的，或酰氨化或未酰氨化的羧基，?；?，保護或未保護的羥烷基或鹵原子)；R是取代或未取代的烴基或取代或未取代的雜環(huán)基團；X為氧原子或氧化或未氧化的硫原子；n為0或1；k為0或1；G和R可連接成環(huán)；環(huán)A和B各自都可以有取代基，和一種除上述的喹啉或喹唑啉化合物之外的免疫抑制劑。24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中n為0，而且其中R所代表的取代或未取代的烴基是由下式所代表的基團-CH2-X1-Z1其中X1是氧原子，氧化或未氧化的硫原子，或-(CH2)m-(m為0-5的整數(shù))；Z1是氫原子，取代或未取代的烴基，取代或未取代的雜環(huán)基團或取代或未取代的氨基。25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中m為0，條件是X1為-(CH2)m-。26.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中Z1所代表的取代或未取代的雜環(huán)基團是含有2或3個雜原子的具有芳族的五節(jié)雜環(huán)。27.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中Y為C-G。28.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中G為C1-6的烷氧基羰基。29.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中G為乙氧基羰基。30.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中環(huán)A被至少一個烷氧基取代。31.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中環(huán)A被兩個烷氧基取代。32.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中環(huán)A分別在喹啉環(huán)或喹唑啉的6-位和7-位被兩個烷氧基取代。33.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中環(huán)B被至少一個烷氧基取代。34.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中環(huán)B被兩個相同或不同的烷氧基取代。35.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中k為0。36.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中式(I)所代表的化合物是4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙基-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸甲酯；6-氯-2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯；6，7-二甲氧基-9-苯基呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲硫基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-羥乙基甲硫基)-6，7-二甲氧基喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲硫基]喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-3-甲氧基羰基喹啉-2-羧酸甲酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；7-羥基-6-甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯-1-氧化物；或2-(N，N-二乙氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-3-羧酸乙酯。37.權(quán)利要求23的具有抑制免疫細(xì)胞生產(chǎn)的活性的藥物組合物。38.權(quán)利要求23的用于預(yù)防或治療自身免疫疾病的藥物組合物。39.權(quán)利要求23的用于預(yù)防或治療全身性紅斑狼瘡，慢性肝炎，間歇性肝病，哮喘，牛皮癬，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，局部性回腸炎或多發(fā)性硬化癥的藥物組合物。40.權(quán)利要求23的用于預(yù)防器官移植后的移植排斥的藥物組合物。41.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中的免疫抑制劑是塔克肉利摩斯(Tacrolimus)，環(huán)孢菌素A或氨甲喋呤。42.一種預(yù)防或治療哺乳動物的自身免疫疾病的方法，包括以一種治療有效量的權(quán)利要求23中的藥物組合物向該哺乳動物給藥。43.權(quán)利要求42的方法，其中自身免疫疾病是全身性紅斑狼瘡，慢性肝炎，間歇性肝病，哮喘，牛皮癬，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，局部性回腸炎或多發(fā)性硬化癥。44.一種預(yù)防哺乳動物器官移植后的移植排斥的方法，包括以一種治療有效量的權(quán)利要求23的藥物組合物向該哺乳動物給藥。45.用權(quán)利要求23的藥物組合物來生產(chǎn)用作免疫抑制劑的藥物。全文摘要本發(fā)明提供一種新的免疫抑制劑。一種含有式(Ⅰ)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的免疫抑制劑,其中Y是氮原子或C－G(G是酯化或未酯化的,或酰氨化或未酰氨化的羧基,?；?保護或未保護的羥烷基或鹵原子);R是取代或未取代的烴基或取代或未取代的雜環(huán)基團;X為氧原子或氧化或未氧化的硫原子;n為0或1;k為0或1;G和R可連接成環(huán);環(huán)A和B各自都可以有取代基。一種含有上式(Ⅰ)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和除上式(Ⅰ)的化合物之外的免疫抑制劑的藥物組合物,并且可用作免疫抑制劑。文檔編號A61K31/517GK1195988SQ9619685公開日1998年10月14日申請日期1996年6月19日優(yōu)先權(quán)日1995年9月13日發(fā)明者牧野治彥,左右田隆,大田義一申請人:武田藥品工業(yè)株式會社