使用單純皰疹病毒和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療黑色素瘤的方法
【專利說明】使用單純瘡疹病毒和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療黑色轟瘤的方 法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請依據(jù)35U.S.C. 119(e)要求2012年8月30日提交的美國專利申請?zhí)?61/694,963W及2013年7月15日提交的美國專利申請?zhí)?1/846, 147的權(quán)益，其通過引用 并入本文中。
[000引背景
[0004] 黑色素瘤是黑素細(xì)胞（源自于神經(jīng)晴的細(xì)胞）的腫瘤。盡管大多數(shù)黑色素瘤是在 皮膚中發(fā)生，但它們也可能起源于粘膜表面或神經(jīng)晴細(xì)胞遷移的其它部位。黑色素瘤主要 見于成人，并且超過半數(shù)的病例是在皮膚表面上正常的區(qū)域發(fā)生。提示惡變的疲的早期體 征包括加深或變化的變色、瘦癢、大小增加或衛(wèi)星的發(fā)展。后期體征有潰瘍或出血。女性患 黑色素瘤較常見于四肢，而男性較常見于軀干或頭頸部，但黑色素瘤可W起源于皮膚表面 上的任何部位。
[0005] 預(yù)后受臨床因素和組織學(xué)因素W及病變解剖位置的影響。黑色素瘤侵襲的厚度 和/或水平、有絲分裂指數(shù)、腫瘤浸潤性淋己細(xì)胞W及在原發(fā)部位處的潰瘍或出血都會影 響預(yù)后。I期黑色素瘤中顯微鏡可見的衛(wèi)星可能是一種預(yù)后不良的組織因素，但該一點(diǎn) 存在爭議（Leon等人，ArchivesofSurgeiT126(2):1461-1468,1991)。在四肢上或在 女性中發(fā)生的黑色素瘤似乎具有較佳預(yù)后炬lois等人，Cancer52 (7) : 1330-1341，1983 ; Clark等人，J.P^JationalCancerInst. 81 (24) : 1893-1904, 1989;Slinguff等人，Cancer 70 (7) : 1917-1927, 1992 ;Koh,肥JM325 (3) : 171-182, 1991;Shumate等人，AmJSurgeiT 162(4) :315-319, 1991)。臨床分期基于腫瘤是否已經(jīng)擴(kuò)散到局部淋己結(jié)或遠(yuǎn)端部位。對于 在臨床上局限于原發(fā)部位的疾病，黑色素瘤局部侵襲的厚度和深度越大，則淋己結(jié)轉(zhuǎn)移的 幾率越高，并且預(yù)后越差。黑色素瘤可W通過局部擴(kuò)張（經(jīng)由淋己系統(tǒng)）和/或通過血液 途徑擴(kuò)散到遠(yuǎn)端部位。轉(zhuǎn)移可能涉及到任何器官，但肺和肝是常見的部位。復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)可 能大致上隨時(shí)間而降低，不過晚期復(fù)發(fā)并不少見。
[0006] 未擴(kuò)散超過初始部位的黑色素瘤是完全可治愈的。該些病例中大部分是尚未 侵襲超過乳突真皮層的那些腫瘤（II期；厚度1.0mm或更?。?。已經(jīng)擴(kuò)散到局部淋己結(jié) 的黑色素瘤（III期）可W通過廣泛（2到4cm)切除原發(fā)腫瘤并清掃所涉及的局部淋己 結(jié)來治愈化arakousis等人，AnnSurgOncol13:533-541, 2006;Batch等人，JClin 化col. 27(36) : 6199-6206, 2009)。已經(jīng)擴(kuò)散到遠(yuǎn)端部位的黑色素瘤（IV期）很少能通過標(biāo) 準(zhǔn)療法治愈，不過伊匹單抗（ipilimumab)和威羅菲尼（vemurafenib)都提供了生存益處， 并且通過切除轉(zhuǎn)移偶爾能實(shí)現(xiàn)長期存活（Overett和aiiu，Cancer56:1222-1230, 1985)。
[0007]在美國扣SA)，黑色素瘤對于男性是第五大常見癌癥，并且對于女性是第六大常 見癌癥，并且預(yù)計(jì)在2012年估計(jì)有76, 250例新病例和9, 180例死亡（Siegel等人，CA CancerJClin. 62 (1) : 10-29, 2102)。在歐洲，黑色素瘤的年發(fā)病率略低于美國，每100, 000 人中有約7例，相較而言在美國每100, 000人中有18例巧ies等人，2000)。在歐洲，在 2008年診斷出約83, 729例新病例，并且預(yù)計(jì)在2010年有約85, 086例新病例佑L0B0CAN 2008, 2010)。黑色素瘤的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)正迅速增加，其中在1973到2002年間，美 國增加270%。該是除女性肺癌外的任何癌癥中增加最迅速的（Jemal等人，CACancerJ Clin.56:106-130, 2006 ;化es等人，Cancer88:2398-2424, 2000)。
[0008] 針對無法切除或晚期成人黑色素瘤的傳統(tǒng)非手術(shù)療法包括化學(xué)療法（單獨(dú)或組 合的達(dá)卡己嗦值acarbazine)、替莫哇胺（temozolomide)或其它藥劑）或白細(xì)胞介素-2。 盡管一些方案產(chǎn)生了客觀反應(yīng)，但該些反應(yīng)通常時(shí)間短。針對有限百分比的治療患者，新療 法例如BRAF抑制（威羅菲尼）和免疫刺激劑（伊匹單抗）已經(jīng)在總體存活方面顯示出相 較于對照治療的顯著改善，不過毒性仍是個(gè)問題。
[0009] 盡管取得了該些成就，但黑色素瘤在全世界范圍內(nèi)仍迅速地增加。需要另外的黑 色素瘤治療。本發(fā)明滿足了該一需求和其它需求。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 本發(fā)明提供了一種用于治療黑色素瘤的方法，該方法包括向mb期到IV期黑色 素瘤患者施用有效量的免疫檢查點(diǎn)抑制劑和單純瘡疹病毒，其中單純瘡疹病毒缺乏功能性 ICP34. 5基因、缺乏功能性ICP47基因并且包含編碼人GM-CSF的基因。在一個(gè)實(shí)施方案中， 所述單純瘡疹病毒的施用在施用所述免疫檢查點(diǎn)抑制劑施用之前。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 所述檢查點(diǎn)抑制劑是抗CTLA-4抗體。在一個(gè)相關(guān)實(shí)施方案中，所述抗CTLA-4抗體是伊匹 單抗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗CTLA-4抗體是曲美木單抗（tremelimumab)。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是PD1阻斷劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是 PD-L1阻斷劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是抗PD1抗體。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是抗PD-L1抗體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD1阻斷劑是尼沃魯單 抗（nivolum油）。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD1阻斷劑是蘭伯麗珠單抗（lambrolizum油）。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD1阻斷劑是尼沃魯單抗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD1阻斷 劑是CT-011。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD1阻斷劑是AMP-224。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所 述PD-L1阻斷劑是BMS-936559。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是LAG-3抑制劑。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述LAG-3抑制劑是IMP321。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制 劑是B7-H3抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述B7-H3抑制劑是MGA271。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是B7-H4抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是TIM3抑 巧驚II。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述單純瘡疹病毒是拉他莫基（talimogene1址e巧ar巧vec)。
[0012] 本發(fā)明提供一種用于治療黑色素瘤的方法，該方法包括向mb期到IV期黑色 素瘤患者施用單純瘡疹病毒和抗CTLA-4抗體，所述單純瘡疹病毒是在第1周第1天W達(dá) 4. 0ml的10中即/血劑量，隨后在第4周第1天W及之后每2周W達(dá)4. 0ml的10中即/血劑量 通過瘤內(nèi)注射施用到可注射的皮膚、皮下和結(jié)節(jié)腫瘤中，直到完全反應(yīng)，并且所述抗CTLA-4 抗體是在第H劑單純瘡疹病毒之后開始每3周W3mg/kg劑量靜脈內(nèi)施用，輸注4次，并且 其中所述單純瘡疹病毒缺乏功能性ICP34. 5基因、缺乏功能性ICP47基因并包含編碼人 GM-CSF的基因。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述單純瘡疹病毒的施用在所述抗CTLA-4抗體施用之 前。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗CTLA-4抗體是伊匹單抗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述單純 瘡疹病毒是拉他莫基。
[0013] 本發(fā)明提供一種推廣用于治療mb期到IV期黑色素瘤患者的組合治療的方 法，所述組合治療包含單純瘡疹病毒和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，所述單純瘡疹病毒缺乏功能性 ICP34. 5基因、缺乏功能性ICP47基因并包含編碼人GM-CSF的基因。在一個(gè)實(shí)施方案中，所 述免疫檢查點(diǎn)抑制劑是抗CTLA-4抗體。在一個(gè)相關(guān)實(shí)施方案中，所述抗CTLA-4抗體是伊 匹單抗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗CTLA-4抗體是曲美木單抗。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 所述檢查點(diǎn)抑制劑是PD1阻斷劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是PD-L1阻斷 齊U。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是抗PD1抗體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢 查點(diǎn)抑制劑是抗PD-L1抗體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD1阻斷劑是尼沃魯單抗。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD1阻斷劑是蘭伯麗珠單抗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD1阻斷劑 是尼沃魯單抗。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD1阻斷劑是CT-011。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 所述PD1阻斷劑是AMP-224。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述PD-L1阻斷劑是BMS-936559。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是LAG-3抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述LAG-3 抑制劑是IMP321。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是B7-H3抑制劑。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，所述B7-H3抑制劑是MGA271。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是B7-H4 抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢查點(diǎn)抑制劑是TIM3抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 所述治療包括向mb期到IV期黑色素瘤患者施用單純瘡疹病毒和抗CTLA-4抗體，所述單 純瘡疹病毒是在第1周第1天W達(dá)4. 0ml的10中即/mL劑量，隨后在第4周第1天W及之 后每2周W達(dá)4. 0ml的10中即/mL劑量通過瘤內(nèi)注射施用到可注射的皮膚、皮下和結(jié)節(jié)腫 瘤中，直到完全反應(yīng)，并且所述抗CTLA-4抗體是在第H劑單純瘡疹病毒之后開始每3周W 3mg/kg劑量靜脈內(nèi)施用，輸注4次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述單純瘡疹病毒是拉他莫基。 在又另一個(gè)實(shí)施方案中，所述推廣是通過包裝說明書，其中所述包裝說明書提供了接受單 純瘡疹病毒與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合的癌癥治療的教導(dǎo)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述推 廣是通過附有含單純瘡疹病毒的制劑的包裝說明書。在又