專(zhuān)利名稱(chēng)：新的紅霉素衍生物及其制備方法和藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的紅霉素衍生物，其制備方法和它們作為藥物的用途。
本發(fā)明主題為式(I)化合物及其酸加成鹽 其中R和R1代表羥基或含有2-20個(gè)碳原子的O-?；琑2是氫原子或甲基，R3是-(CH2)mR4基團(tuán)，其中m為1-6的整數(shù)；或者R3是 基團(tuán)，其中n和p相同或不同并且為0-6的整數(shù)，且A和B相同或不同并且代表氫原子或鹵原子或含有至多8個(gè)碳原子的烷基，雙鍵的幾何構(gòu)型為E或
Z、或E＋Z混合物，或A和B與連接它們的碳原子形成三鍵；或者R3是-N-(CH2)qR4基團(tuán)，其中q代表0-6的整數(shù)，R4是任意取代的單或多環(huán)基、雜環(huán)基。
作為本發(fā)明衍生物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加成鹽的實(shí)例，可以提到的包括與下列酸形成的鹽，所述酸為乙酸，丙酸，三氟乙酸，馬來(lái)酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，對(duì)-甲苯磺酸，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸特別是硬脂酸，乙基琥伯酸和月桂基磺酸。
酰基優(yōu)選乙?；?，丙?；?，丁?；?，異丁?；?戊?；?，異戊?；?，叔戊?；?，新戊?；虮交籽豸驶?。
雜環(huán)基優(yōu)選含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子。雜環(huán)基可以是具有5元的基團(tuán)，優(yōu)選噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、異噁唑基或三唑基。
雜環(huán)基可以是具有6元的基團(tuán)，優(yōu)選吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基。
雜環(huán)基也可以是稠合的基團(tuán)例如苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基。
當(dāng)雜環(huán)基被取代時(shí)，優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、羥基，含有至多18個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、芳基和芳氧基取代。
本發(fā)明具體的主題是如上述定義的式(I)化合物，其中R和R1代表羥基、R2代表甲基的化合物；R3代表(CH2)mR4基團(tuán)、m和R4如上述定義的化合物；特別是m代表4的化合物。
本發(fā)明另一個(gè)具體的主題是其中R3是-N-(CH2)qR4基團(tuán)，q和R4如上述定義，特別是q代表3的式(I)化合物。
本發(fā)明更具體的主題是其中雜環(huán)基R4至少含有一個(gè)氮原子的式(I)化合物，特別是雜環(huán)基是任意取代的咪唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基或氮雜苯并咪唑基的式(I)化合物，更特別是4-苯基1H-咪唑基或4-喹啉基的式(I)化合物。
本發(fā)明另一個(gè)主題是在后面實(shí)驗(yàn)部分制備的式(I)化合物特別是實(shí)施例1，2，3和4的產(chǎn)物。
本發(fā)明進(jìn)一步的主題是制備式(I)化合物的方法，其特征在于將式(II)化合物 其中R2如上述定義，Bn代表芐氧羰基及Ac是如上述定義的?；?，與式(III)化合物R3NH2(其中R3如上述定義)反應(yīng)以得到式(IV)化合物 如果需要，將其與解離2’-位酯基的試劑反應(yīng)以得到其中R1是OH基的式(I)化合物，然后如果需要，將這樣得到的化合物與還原劑反應(yīng)以除去4″-位的芐氧羰基并且得到其中R是OH基的式(I)產(chǎn)物，然后如果需要，將式(I)化合物與酸反應(yīng)以形成相應(yīng)的鹽。
作為起始原料的式(II)化合物是在專(zhuān)利0,248,279中所述的已知產(chǎn)品。
式(III)的胺在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的并且可根據(jù)J.Med.Chem.(1982)Vol.25，p.947或Tetrahedron Letters Vol.32 No.14，p.1699，1702(1991)中所述方法進(jìn)行制備。
解離2′-位的乙酸酯用甲醇或鹽酸水溶液進(jìn)行。
除去4″-位的芐氧羰基用還原反應(yīng)進(jìn)行，例如用氫在鈀催化劑存在下進(jìn)行。
鹽化根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法用酸進(jìn)行。
其中R3是-N-(CH2)qR4基團(tuán)的式(I)化合物通過(guò)水合肼與式(II)的產(chǎn)物反應(yīng)得到式(P)化合物來(lái)制備，即式(I)的產(chǎn)物，其中R3代表NH2，將其與醛R4(CH2)q-1CHO反應(yīng)以便得到相應(yīng)的式(I)化合物。式(P)化合物作為新的化學(xué)產(chǎn)品是本發(fā)明的產(chǎn)物。
本發(fā)明通式(I)化合物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如葡萄球菌，鏈球菌，肺炎球菌具有非常好的抗菌活性。
因此本發(fā)明化合物可用作治療由易感病菌特別是葡萄球菌引起的感染的藥物，如臉部或皮膚的葡萄球菌敗血癥、惡性葡萄球菌感染、膿皮病、膿毒性或化膿性創(chuàng)傷、癤、炭疽、蜂窩織炎、丹毒和痤瘡；葡萄球菌感染如急性原發(fā)性或流行性感冒后的咽峽炎、支氣管肺炎、肺化膿；鏈球菌如急性咽峽炎、耳炎、竇炎、猩紅熱；肺炎球菌感染如肺炎、支氣管炎、布魯菌病、白喉；淋球菌感染。
本發(fā)明產(chǎn)物對(duì)于由病菌如流感嗜血桿菌、卡他摩拉克菌、立克次體族、肺炎支原體、依原體、軍團(tuán)桿菌屬、尿素原體屬、弓形蟲(chóng)屬和分支桿菌屬引起的感染也有活性。
因此本發(fā)明的主題還是將如上述定義的式(I)化合物及其與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)成有機(jī)酸加成鹽作為藥物特別是抗菌藥物。
本發(fā)明更進(jìn)一步的主題是將前述定義的優(yōu)選的式(I)產(chǎn)物即實(shí)施例1，2，3和4的產(chǎn)物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥物特別是抗菌藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是含有至少一種上述定義的藥物作為活性成分的藥物組合物。
這些組合物可以通過(guò)頰，直腸，非腸道途徑給藥或在皮膚和粘模上局部使用，但是優(yōu)選的給藥途徑是頰部位。
該組合物可以是固體或液體并且可以常規(guī)藥物形式用于人藥中，例如普通片劑或糖衣片劑、膠囊、顆粒劑、懸浮劑、可注射制劑、軟膏、乳膏、凝膠；它們可根據(jù)常規(guī)方法制備?？蓪⒁环N或多種活性成分與通常用于這些組合物中的賦形劑如滑石、阿拉伯樹(shù)膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可乳脂、水或非水載體、動(dòng)物或植物源的脂肪物質(zhì)、石蠟衍生物、乙二醇、各種濕潤(rùn)劑、分散劑或乳化劑、防腐劑混合。
這些組合物也可以一種粉末形式存在，該粉末在使用前用一種適當(dāng)?shù)妮d體例如無(wú)熱源滅菌水立即溶解。
給藥劑量根據(jù)治療的疾病、患者的狀態(tài)、給藥途徑和所用產(chǎn)品而變化。例如，對(duì)于成人使用實(shí)施例4或2的產(chǎn)物，其口服劑量為每天50mg-300mg。
下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明但是并不限制它。
實(shí)施例111，12-二脫氧-6-O-甲基12，11-(氧羰基-((4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)亞氨基)紅霉素a)縮合將3g 10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基紅霉素2′-乙酸酯12-(1H-咪唑-1-羧酸酯)4″-(苯甲基碳酸酯)，8.5ml乙腈和0.85ml水溶液與2.5g 4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丁胺在室溫?cái)嚢?分鐘然后在80℃攪拌16小時(shí)，用二氯甲烷稀釋后，將有機(jī)相用水洗滌，干燥，過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)至干，得到2.4g縮合產(chǎn)物。
b)脫乙?；瘜?.4g步驟a)得到的產(chǎn)物在50ml甲醇中連續(xù)攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)至干后得到2g2′-位上脫乙?；漠a(chǎn)物。
c)氫解將步驟b)的產(chǎn)物溶解在60ml甲醇中并在500mg 10％鈀-活性炭的存在下氫化，接著過(guò)濾，用甲醇沖洗并濃縮，得到1.9g產(chǎn)物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用乙酸乙酯-三乙胺混合物(95-5)洗脫，得到988mg所需產(chǎn)物。元素分析計(jì)算值實(shí)測(cè)值C％ 64.31 64.2H％ 8.51 8.4N％ 5.77 5.7質(zhì)譜971+＝MH+158+＝德糖胺IRCHCl3OH區(qū) 3610-3548cm-1>C＝O1732-1710cm-1共軛體系＋芳基 1605-1553-1500cm-1NMRCDCl3300MHzppmCH3-CH20.81(t)CH3-CH 1.01(d)-1.11(d)-1.14(d)約1.22(m)-1.30(d) 1.26(s)-1.40(s)×2N(CH3)22.28(s)H′3約2.40(m)H82.60(m)H22.92(m)O-CH3位置6 3.01(s)H″4約3.05H103.11(wq)H′23.18(dd)O-CH3位置3″ 3.33(s)H′53.48(m)H113.63(s)H3，H5和CH2NC＝O 3.60到3.85H″5約4.00(m)CH2NC＝ 4.02(t)H′14.43(d)H″14.90(d)H134.95(dd)H 對(duì)位 7.20H 間位 7.34苯基H 鄰位 7.76H27.52(d) 咪唑H57.26(d)實(shí)施例211，12-二脫氧6-O-甲基12，11-(氧羰基-((4-(4-喹啉基)丁基)亞氨基)紅霉素(產(chǎn)物A)和實(shí)施例311，12-二脫氧6-O-甲基12，11-(氧羰基-(4-(1，2，3，4-四氫)4-喹啉基)丁基)亞氨基))紅霉素(產(chǎn)物B)a)縮合將3g 10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基紅霉素2′-乙酸酯12-(1H-咪唑1-羧酸酯)4″-(苯甲基碳酸酯)，8.5ml乙腈和0.85ml水溶液與2.4g4-(4-喹啉基)丁胺在室溫?cái)嚢?分鐘然后在80℃攪拌24小時(shí)，接著用二氯甲烷稀釋?zhuān)礈?，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到4g產(chǎn)物，將其用色譜純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(98-2)洗脫。用這種方法得到2g縮合產(chǎn)物。
b)脫乙?；瘜?g步驟a)得到的產(chǎn)物溶解在200ml甲醇中。將該混合物連續(xù)攪拌16小時(shí)。接著蒸發(fā)至干以便得到脫乙酰基粗產(chǎn)物。
c)氫解將2g步驟b)的產(chǎn)物溶于甲醇中在1g 10％鈀-活性炭的存在下氫化4小時(shí)，接著過(guò)濾，用甲醇沖洗并濃縮至干。將其在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨混合物(95-5-0.3)洗脫，回收兩個(gè)級(jí)分712mg產(chǎn)物A和320mg以1，2，3，4-四氫-喹啉形式的產(chǎn)物B。
級(jí)分A將712mg產(chǎn)物A從甲醇-水混合物中結(jié)晶。分離后，用甲醇-水混合物洗滌并在60℃干燥，得到490.6mg所需產(chǎn)物AM.p.＝230℃元素分析計(jì)算值實(shí)測(cè)值C％ 65.32 65.1H％ 8.54 8.7N％ 4.39 4.4質(zhì)譜9563＝MH+NMRCDCl3300MHzppmCH3-CH20.78(t)CH3-CH 1.01(d)-1.11(d)-1.13(d)1.23(d×2)-1.32(d)CH3-C- 1.27(s)-1.39(s×2)N(Me)22.29(s)H′3約2.38H82.59(m)6-OMe2.96(s)H10，H′2，H″4，CH2C＝ 3.00到3.253″-OMe43.33(s)H′5(過(guò)量) 3.48(m)H113.63(s)H3，H5和CH2NC＝O 3.6到3.85H″54.01(m)H′14.43(d)H134.93(dd)H″1約4.96H6和H77.53-7.67(dt)H3約7.26 喹啉H5和H8約8.07(d)H28.78(d)
級(jí)分B將320mg產(chǎn)物B懸浮在30ml甲醇中接著過(guò)濾，用甲醇洗滌并在50℃干燥，得到113.8mg產(chǎn)物。將其溶解在二氯甲烷中，過(guò)濾然后濃縮至于。得到70mg所需產(chǎn)物B。M.p.＞260℃。元素分析 計(jì)算值實(shí)測(cè)值C％ 65.04 65.0H％ 8.92 9.1N％ 4.38 4.2質(zhì)譜960.8＝MH+NMRCDCl3300MHzppmCH3-CH20.83(wt)CH3-CH 1.02(d)-1.11(d)-1.13(d)約1.23-1.31(d) 1.26-1.39-1.40N(Me)22.29(s)H′3約2.39(m)H82.59(m)H2，H10，H′22.65到3.356-OMe 3.02到3.033″-OMe3.33(s)H5′ 3.49(m)H113.64(s)H3，H5和CH2NC＝O 3.60到3.80H″54.00(m)H′14.43(d)H″14.91(d，消失)H134.98(dd，消失)H56.46(d)H87.04(d)H6和H76.60(m)和7.94(t)實(shí)施例411，12-二脫氧6-O-甲基12，11-(氧羰基-(2-(3-(4-喹啉基)丙基)亞肼基))紅霉素步驟A11，12-二脫氧6-O-甲基12，11-(氧羰基-(2-亞肼基))紅霉素的制備(產(chǎn)物P)a)縮合將3g 10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基紅霉素2′-乙酸酯12-(1H-咪唑1-羧酸酯)4″-(苯甲基碳酸酯)，3ml水合肼，30ml乙腈和492mg碳酸銫的混合物在80℃浴中浸漬10分鐘，濃縮至干，溶于二氯甲烷，用水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮至干。
b)脫乙酰化將所得產(chǎn)物(3g)溶解在30ml甲醇中并在室溫?cái)嚢?5小時(shí)，將反應(yīng)物濃縮至干，得到2.7g脫乙?；a(chǎn)物。
c)氫解將步驟b)的產(chǎn)物溶解在100ml甲醇中。在600mg 10％鈀-活性炭的存在下進(jìn)行氫化，接著過(guò)濾，用甲醇和二氯甲烷沖洗然后將濾液濃縮至干，得到2.52g產(chǎn)物。將其用色譜純化用異丙醚-甲醇-三乙胺混合物(80-10-10)洗脫。得到941.8mg產(chǎn)物。將其再用色譜純化用異丙醚-甲醇-三乙胺混合物(80-10-10)洗脫。用這種方法得到761mg 6-O-甲基-12，11-(氧羰基)(2-亞肼基)紅霉素。元素分析 計(jì)算值實(shí)測(cè)值C％ 59.45 58.8H％ 8.83 8.5N％ 5.33 5.2質(zhì)譜788+＝MH+810+＝MNa+NMRCDCl3300MHzppmCH3-CH20.84(t)CH3-CH 1.08(d)-1.11(d)-1.14(d)1.16(d)-1.21(d)-1.23(d) 1.26(s)-1.38(s)-1.41(s)N(Me)22.28(s)H′3約2.40(m)H22.88(m)H82.66(m)H″4約3.006-OMe 3.02(s)H10約3.08H′23.18(dd)3″-OMe43.33(s)H′53.48(m)H113.60(s)H3和H53.65(d)H″54.00(m)H′14.43(d)H124.50(dd)H″14.91(dOH135.02(dd)步驟B11，12-二脫氧6-O-甲基12，11-(氧羰基-(2-(3-(4-喹啉基)丙基)亞肼基))紅霉素將230mg上述步驟A得到的產(chǎn)物，5ml甲醇，0.3g喹啉4-丙質(zhì)譜158+＝OH在位置2′957+＝(M＋H)+979+＝(M＋Na)+NMRCDCl3400MHzppmCH3-15 0.78(t)CH3-10 1.07(d)CH3-4 1.11(d)CH3-8 1.16(d)CH3-5′和CH3-21.22(d)CH3-5″1.32(d) 1.26(s)-1.38(s)-1.40(s)CH2-14 1.52(m)-約1.90(m)CH2-2″1.62(dd，J＝15和5)2.38(d，J＝15)H4約1.87(m)OH-4″ 2.20(寬，游動(dòng)的d)N(CH3)22.29(s)H′32.42(m)H82.65(m)H22.94(m)OCH3-6 2.99(s)H″43.03(m)H10和H′2約3.17(m)OCH3-3″ 3.33(s)CH2-O和CH2-N 2.90到3.35(m)H′53.49(m)H53.67(d，J＝7)H33.70(d，J＝10)H113.76(s)H″54.01(m)H′14.43(d，J＝7)H″14.94(wd，J＝5)H134.98(dd，J＝11和2)NH-CH25.63(m，游動(dòng)的)H37.30(d，J＝4)H28.78(d，J＝4)H6，H77.52(dt)-7.66(df)H5，H88.07(wd)-8.12(wd)實(shí)施例511，12-二脫氧6-O-甲基12，11-(氧羰基-((4-(3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-3-基)丁基)亞氨基))紅霉素a)縮合將3g 10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基紅霉素2′-乙酸酯12-(1H-咪唑1-羧酸酯)3′-(苯甲基碳酸酯)，和2.2g 4-(3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-3-基)丁胺，8.42ml乙腈和0.85ml水的混合物在室溫?cái)嚢?分鐘然后在80℃攪拌16小時(shí)。用50ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)物，用鹽水洗滌，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到4.1g產(chǎn)物。將其在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(95-5-0.4)洗脫。
b)脫乙?；瘜⒉襟Ea)的產(chǎn)物與50ml甲醇在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。蒸發(fā)至干后，得到2.26g脫乙酰基產(chǎn)物。
c)氫解將步驟b)的產(chǎn)物溶解在100ml甲醇中。在1g 10％鈀-活性炭的存在下進(jìn)行氫化，接著過(guò)濾，沖洗并濃縮至干，得到1.58g產(chǎn)物。將其用色譜純化用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨混合物(95-5-0.5)洗脫。得到1.3g所需產(chǎn)物。rf＝0.4IR在CHCl3中OH 約3610cm-1-3550cm-1 1740-1709cm-1雜原子 1601-1584-1501cm-1質(zhì)譜946+/＝(M＋H)+952+/＝(M＋Na)+NMRCDCl3300MHzppmCH3-CH20.83(t)CH3-CH1.00(d)-1.10(d)-1.13(d)1.23(d)×2-1.32(d) 1.27(s)-1.39(s×2)N(Me)22.28(s)H′3約2.39(m)H8約2.59(m)H22.89(m)6-OMe 2.92(s)H10和H″4約3.06H′23.18(dd)3″-OMe43.33(s)H′53.48(m)H113.62(s)H3，H5和CH2-NC＝O 3.6到3.85H″54.01(m)CH2-NC＝約4.37(m)H″1和H13約4.93H57.21(dd)H48.04(dd)H68.38(dd)H28.12(s)實(shí)施例611，12-二脫氧6-O-甲基12，11-(氧羰基-((4-(1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素a)縮合將10，11-二脫氫-11-脫氧-6-O-甲基紅霉素2′-乙酸酯12-(1H-咪唑1-羧酸酯)4″-(苯甲基碳酸酯)，和1.2g4-(1H-咪唑-1-基)丁胺的10ml乙腈和1ml水的混合物在50℃加熱15小時(shí)，接著用二氯甲烷稀釋?zhuān)名}水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干得到5.2g產(chǎn)物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用乙酸乙酯-甲醇混合物(95-5)洗脫。得到1.19g產(chǎn)物。
b)脫乙?；蜌浣鈱?.1g前面得到的產(chǎn)物溶解在110ml預(yù)先通過(guò)鼓入氮?dú)饷摎獾募状贾?。加?50mg 10％鈀-活性炭并將所得懸浮液在1600mb氫氣壓力下劇烈攪拌。35分鐘后在clarcel上進(jìn)行過(guò)濾接著用甲醇沖洗并蒸發(fā)至干，得到930mg產(chǎn)物。將其溶解在甲醇中并在室溫放置16小時(shí)。蒸發(fā)至干后在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用CH2Cl295，MeOH5，NH4OH0.5洗脫，得到587mg純化產(chǎn)物，將其溶解在二氯甲烷中。過(guò)濾溶液然后減壓蒸除溶劑，得到1.13g所需產(chǎn)物。
Rf＝0.2(乙酸乙酯90，MeOH5，TEA5)。元素分析計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 61.72 61.4H％ 8.78 9.0N％ 6.26 6.0NMRCDCl3300MHzppmCH3-CH20.83(t)CH3-CH 1.00(d)-1.11(d)-1.13(d)1.23(d)×2-1.32(d) 1.26-1.39-1.41N(Me)22.28(s)H′3約2.38(m)H8約2.60(m)H22.92(m)6-OMe 3.00(s)H′4約3.03(t)H103.03(wq)H′23.19(dd)3″-OMe 3.33(s)H113.62(s)H3，H5，H′5和CH2-NC＝O 3.55到3.80CH2-NC＝3.99(t)H″54.04(m)H′14.43(d)H″1和H134.93(m)H4和H56.93(t)-7.02(ws)咪唑H27.48(ws)用如上述實(shí)施例中的操作，制備下列產(chǎn)物實(shí)施例711，12-二脫氧6-O-甲基12，11-(氧羰基((4-(4-(3-吡啶基)1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素。
實(shí)施例811，12-二脫氧6-O-甲基12，11-(氧羰基(2-(3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)亞肼基))紅霉素。
rf＝0.1(異丙醚-甲醇-三乙胺80-10-10)。
實(shí)施例96-O-甲基12，11-(氧羰基(2-(3-(3H-咪唑并(4，5-b)-吡啶-3-基)丙基)亞肼基))紅霉素。
rf＝0.2(異丙醚-甲醇-三乙胺80-10-10)。
實(shí)施例106-O-甲基12，11-(氧羰基(2-(3-(2-苯基4-噻唑基)丙基)亞肼基))紅霉素。
rf＝0.14(異丙醚-甲醇-三乙胺80-10-10)。藥物組合物實(shí)施例制備中包含的化合物實(shí)施例1產(chǎn)物………………………………………………… 150mg賦形劑(下述)…………………………………………………1g賦形劑淀粉，滑石，硬脂酸鎂實(shí)施例2A產(chǎn)物…………………………………………………150mg賦形劑(下述)…………………………………………………1g賦形劑淀粉，滑石，硬脂酸鎂實(shí)施例4產(chǎn)物………………………………………………… 150mg賦形劑(下述)…………………………………………………1g賦形劑淀粉，滑石，硬脂酸鎂本發(fā)明產(chǎn)物的藥物學(xué)研究在液體介質(zhì)中稀釋的方法將等量無(wú)菌營(yíng)養(yǎng)介質(zhì)裝入一組試管用于制備。將要研究的產(chǎn)物增量裝入每個(gè)試管，然后將每個(gè)試管培養(yǎng)一個(gè)菌株。
在37℃加熱箱中培養(yǎng)24小時(shí)后，用透射法評(píng)價(jià)生長(zhǎng)的抑制水平，該方法允許確定最小抑制濃度(M.I.C.)，用微克/cm3表示。
得到下列結(jié)果GRAM＋菌株產(chǎn)物 實(shí)施例1 實(shí)施例2 實(shí)施例3 實(shí)施例4金黃色葡萄球菌011UC4 0.15 0.150.6 0.3化膿鏈球菌A02A1UCl 0.04 0.040.04 0.08無(wú)乳鏈球菌B02B1HT1 ≤0.02≤0.02 ≤0.02 ≤0.02糞鏈球菌D02D2UCl 0.04 0.040.04 0.08屎鏈球菌D02D3HT1 0.04 0.040.04 0.08鏈球菌spG02G0GR5 0.04 0.040.04 0.08無(wú)乳鏈球菌B02B1SJ1 0.6 0.6 0.3 權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其酸加成鹽 其中R和R1代表羥基或含有2-20個(gè)碳原子的O-?；?，R2是氫原子或甲基，R3是-(CH2)mR4基團(tuán)，其中m為1-6的整數(shù)或者R3是 基團(tuán)，其中n和p相同或不同并且為0-6的整數(shù)，且A和B相同或不同并且代表氫原子或鹵原子或含有至多8個(gè)碳原子的烷基，雙鍵的幾何構(gòu)型為E或Z、或E＋Z混合物，或A和B與連接它們的碳原子形成三鍵；或者R3是-N-(CH2)qR4基團(tuán)，其中q代表0-6的整數(shù)，R4是任意取代的單或多環(huán)基、雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求1定義的式(I)化合物，其中R和R1代表羥基。
3.權(quán)利要求1或2定義的式(I)化合物，其中R2是甲基。
4.權(quán)利要求1-3任一權(quán)項(xiàng)定義的式(I)化合物，其中R3是(CH2)mR4基團(tuán)，m和R4同其在權(quán)利要求1中的定義。
5.權(quán)利要求4定義的式(I)化合物，其中m代表4。
6.權(quán)利要求1-3任一權(quán)項(xiàng)定義的式(I)化合物，其中R3是-N(CH2)qR4基團(tuán)，q和R4同其在權(quán)利要求1中的定義。
7.權(quán)利要求6定義的式(I)化合物，其中q代表3。
8.權(quán)利要求1-7任一權(quán)項(xiàng)定義的式(I)化合物，其中雜環(huán)基團(tuán)R4至少含有一個(gè)氮原子。
9.權(quán)利要求8定義的式(I)化合物，其中雜環(huán)基團(tuán)選任意取代的咪唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基和氮雜苯并咪唑基。
10.權(quán)利要求9定義的式(I)化合物，其中R4代表4-苯基-1H-咪唑基或4-喹啉基。
11.下列命名的式(I)化合物11，12-二脫氧6-O-甲基12，11-(氧羰基((4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)亞氨基))紅霉素，11，12-二脫氧6-O-甲基12，11-(氧羰基((4-(4-喹啉基)丁基)亞氨基))紅霉素，11，12-二脫氧6-O-甲基12，11-(氧羰基(4-(1，2，3，4-四氫)4-喹啉基)丁基)亞氨基))紅霉素，11，12-二脫氧6-O-甲基12，11-(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)丙基)亞肼基))紅霉素。
12.權(quán)利要求1-11任一權(quán)項(xiàng)定義的式(I)化合物的制備方法，其特征在于將式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)， 其中R2的定義同前，Bn代表芐氧羰基，Ac為權(quán)利要求1中定義的?；琑3NH2(III)其中R3的定義同前，得到式(IV)化合物， 如果需要，將其與能解離2′位上酯官能團(tuán)的試劑反應(yīng)，得到其中R1為OH的式(I)化合物；然后，如果需要，將所得化合物與還原劑反應(yīng)以除去4″位上的芐氧基羰基并得到其中R代表OH的式(I)產(chǎn)物；然后，如果需要，將式(I)化合物與酸反應(yīng)形成相應(yīng)的鹽。
13.新的化學(xué)產(chǎn)物，11，12-二脫氧6-O-甲基12，11-(氧羰基)(2-亞肼基)紅霉素。
14.權(quán)利要求1定義的式(I)化合物作為藥物。
15.權(quán)利要求11定義的式(I)化合物作為藥物。
16.含有至少一種權(quán)利要求14或15定義的藥物作為活性成分的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的新的紅霉素衍生物及其酸加成鹽，其制備方法和它們作為藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1133291SQ9512142
公開(kāi)日1996年10月16日 申請(qǐng)日期1995年12月8日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月9日
發(fā)明者C·阿古里達(dá)斯, J·F·尚托特 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司