本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一種阿齊沙坦苯和磺酸氨氯地平口服混懸液及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、高血壓不僅是最常見(jiàn)的慢性病，更是冠心病的危險(xiǎn)因素之一。許多的冠心病患者有高血壓病史，尤其是一些老年的冠心病患者。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有約60%~70%的冠心病患者患有高血壓，高血壓患者患動(dòng)脈粥樣硬化的概率較血壓正常者高3~4倍。對(duì)于高血壓的穩(wěn)定治療，治療機(jī)制不同的兩種或多種藥物的組合相比于單一藥物可以發(fā)揮更好的預(yù)防作用和治療作用。此外，兩種或多種不同藥物的組合治療降低了單一藥物的劑量，并因此降低了長(zhǎng)期給藥藥物時(shí)可能發(fā)生的副作用。

2、根據(jù)作用機(jī)制，在治療高血壓中使用的藥物通常被分類為：利尿劑、交感神經(jīng)阻斷劑、血管擴(kuò)張劑。當(dāng)前使用的大多數(shù)血管擴(kuò)張劑又被分為：ace（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶）抑制劑、血管緊張素ii受體阻斷劑（arb）和鈣通道阻滯劑。

3、苯磺酸氨氯地平是用于降低血壓和治療心絞痛胸痛的二氫吡啶類（dhp）鈣通道阻滯劑。一旦被吸收，氨氯地平則通過(guò)使動(dòng)脈平滑肌放松來(lái)降低血壓，降低總外周阻力，并因此降低血壓和增加心肌的血流量，從而達(dá)到降低血壓的目的。

4、阿齊沙坦（azilsartan）屬于新一代選擇性at1亞型血管緊張素ⅱ（at1）受體拮抗劑（arbs）類抗高血壓藥，抑制血管收縮作用而降低外周血管阻力來(lái)發(fā)揮抗高血壓作用。與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑降壓藥相比，具有平穩(wěn)血壓，不會(huì)引起干咳的優(yōu)點(diǎn)，阿齊沙坦作為新一代雙重功能arbs，除拮抗血管緊張素ⅱ（at1）受體外，還可以降低心血管疾病及糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。

5、現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了包括苯磺酸氨氯地平和阿齊沙坦的組合物，比如cn106668016a、cn105853418a、cn118717693a、cn118141775a、cn116440132a、cn107536818a各自包括苯磺酸氨氯地平和阿齊沙坦的的固體制劑。目前上市的降壓類藥物中大多為片劑、顆粒劑，對(duì)于一些吞咽困難的患者，很難滿足臨床用藥需求?；谟盟幰缽男钥紤]，本發(fā)明提供了一種阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混懸液，更容易服用，特別是對(duì)于老年人或兒童。也可以更容易地進(jìn)行劑量調(diào)整，以滿足個(gè)體患者的需求。但發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，按照目前常規(guī)的口服混懸液制備工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平復(fù)配后的混懸劑，在長(zhǎng)期存放過(guò)程中容易產(chǎn)生高粘度和結(jié)塊現(xiàn)象，且穩(wěn)定性不好。盡管原因不明，但可能是由于阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地兩種活性成分存在某種相互作用，使得兩種藥物復(fù)配的混懸液不夠穩(wěn)定，長(zhǎng)期存放容易出現(xiàn)藥液的高粘度和結(jié)塊現(xiàn)象，導(dǎo)致傾倒困難，影響給藥劑量的準(zhǔn)確性，特別是對(duì)用藥困難患者，影響了其用藥的安全性和有效性。這也是現(xiàn)有技術(shù)中雖然報(bào)道了大量阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平復(fù)配使用的藥物組合物，但是一直缺乏有效的混懸液劑型的原因。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決種阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平復(fù)配后混懸液不穩(wěn)定，容易變粘稠和結(jié)塊的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種阿齊沙坦苯磺酸氨氯地平口服混懸液及其制備方法，通過(guò)復(fù)配的助懸劑，改善了普通混懸液體長(zhǎng)期存放產(chǎn)生的高粘度和結(jié)塊問(wèn)題，可保證給藥劑量的準(zhǔn)確性，具有良好的穩(wěn)定性。具有成分簡(jiǎn)單，服用方便，藥效釋放快，利用率高的特點(diǎn)。本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目的：

2、一種阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混懸液，所述混懸液以阿齊沙坦，苯磺酸氨氯地平作為活性成分，以黃原膠和交聯(lián)羧甲纖維素鈉作為助懸劑，以水和甘油作為溶劑；黃原膠和交聯(lián)羧甲纖維素鈉的質(zhì)量比為20-30：5-8。

3、發(fā)明人預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn)，以上述復(fù)配的助懸劑和溶劑，對(duì)混懸液中的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平進(jìn)行分散，形成觸變性膠體，可保證口服混懸液中的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平分散于膠體中，不會(huì)沉降、聚集，穩(wěn)定性高，可以順利解決阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地復(fù)配后混懸劑出現(xiàn)的不穩(wěn)定的問(wèn)題。經(jīng)過(guò)試驗(yàn)，在相溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75%rh±5%rh恒溫恒濕培養(yǎng)箱中連續(xù)放置6個(gè)月，沉降體積比在0.97以上。

4、進(jìn)一步地，活性成分和助懸劑的質(zhì)量比為1：0.28-1.5，優(yōu)選1：0.5-1.2。

5、進(jìn)一步地，交聯(lián)羧甲纖維素鈉的取代度為0.7-0.8，沉降體積16-25ml。優(yōu)選地，交聯(lián)羧甲纖維素鈉的取代度為0.72-0.76，沉降體積18-22ml。

6、進(jìn)一步地，阿齊沙坦、苯磺酸氨氯地平粒度控制d90為10~30μm。

7、進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混懸液包括以下成分：2-6?mg/ml阿齊沙坦，0.6-1.5?mg/ml苯磺酸氨氯地平，1-5?mg/ml助懸劑，350-500?mg/ml甘油，水。

8、更進(jìn)一步地，所述阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混懸液還包括以下輔料：甜味劑，矯味劑，抑菌劑。

9、更進(jìn)一步地，所述甜味劑選自麥芽糖醇、蔗糖、三氯蔗糖、糖精鈉、麥芽糖醇、安賽蜜、甜菊糖苷、中的至少一種；所述抑菌劑選自苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、山梨酸鉀、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨中的至少一種；所述矯味劑選自草莓香精、薄荷醇、橙味香精、菠蘿香精、櫻桃香精、蘋(píng)果香精、香蕉香精、藍(lán)莓香精、桃子香精、芒果香精、葡萄香精、牛奶香精、丁香油、豆蔻油中的至少一種。

10、更進(jìn)一步地，甜味劑濃度為100-400?mg/ml，矯味劑濃度為?0.1-10?mg/ml，抑菌劑濃度為0.3-5?mg/ml。

11、本發(fā)明還提供了上述阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混懸液的制備方法，包括以下步驟：

12、（1）將助懸劑加入水中，剪切設(shè)備將其分散均勻，呈現(xiàn)為均勻的混懸體系；

13、（2）將甘油加熱至40-60℃?，加入抑菌劑，溶解制成抑菌劑溶液；

14、（3）將甜味劑、矯味劑、步驟（1）所得的混懸體系、步驟（2）?所得的抑菌劑溶液混合均勻，得分散液，備用；

15、（4）將微粉化的阿齊沙坦、苯磺酸氨氯地平、步驟（3）所得的分散液，混合均勻，通過(guò)膠體磨，即得。

16、本發(fā)明能夠達(dá)到以下技術(shù)效果：

17、本發(fā)明使用交聯(lián)羧甲纖維素鈉和黃原膠的復(fù)配作為助懸劑，對(duì)混懸液中的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平進(jìn)行分散，形成觸變性膠體，可保證口服混懸液中的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平分散于膠體中，不會(huì)沉降、聚集，穩(wěn)定性高。在服用時(shí)，方便具有吞服困難的成人患者使用，保證給藥劑量的準(zhǔn)確性，且提高了藥物的安全性和有效性。發(fā)明人還嘗試過(guò)單組分的助懸劑，或者其他組分復(fù)配的助懸劑，但只有特定比例的交聯(lián)羧甲纖維素鈉和黃原膠才能取得最佳的助懸效果。

18、本發(fā)明制備得到的阿齊沙坦苯磺酸氨氯地口服混懸液，極大地改善了普通混懸液體長(zhǎng)時(shí)間放置后產(chǎn)生的高粘度和結(jié)塊問(wèn)題，因而影響給藥劑量的準(zhǔn)確性的關(guān)鍵問(wèn)題也得到了解決。該藥物組合具有良好的穩(wěn)定性，而且口感好，具有良好的耐受性。

技術(shù)特征：

1.一種阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混懸液，其特征在于，所述混懸液以阿齊沙坦，苯磺酸氨氯地平作為活性成分，以黃原膠和交聯(lián)羧甲纖維素鈉作為助懸劑，以水和甘油作為溶劑；黃原膠和交聯(lián)羧甲纖維素鈉的質(zhì)量比為20-30：5-8。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服混懸液，其特征在于，活性成分和助懸劑的質(zhì)量比為1：0.28-1.5。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服混懸液，其特征在于，活性成分和助懸劑的質(zhì)量比為1：0.5-1.2。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服混懸液，其特征在于，交聯(lián)羧甲纖維素鈉的取代度為0.7-0.8，沉降體積16-25ml。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服混懸液，其特征在于，阿齊沙坦、苯磺酸氨氯地平粒度d90為10~30μm。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服混懸液，其特征在于，阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混懸液包括以下成分：2-6?mg/ml阿齊沙坦，0.6-1.5?mg/ml苯磺酸氨氯地平，1-5?mg/ml助懸劑，350-500?mg/ml甘油，水。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服混懸液，其特征在于，所述阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混懸液還包括以下輔料：甜味劑、矯味劑和抑菌劑。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的口服混懸液，其特征在于，所述甜味劑選自麥芽糖醇、蔗糖、三氯蔗糖、糖精鈉、麥芽糖醇、安賽蜜、甜菊糖苷中的至少一種；所述抑菌劑選自苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、山梨酸鉀、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨中的至少一種；所述矯味劑選自草莓香精、薄荷醇、橙味香精、菠蘿香精、櫻桃香精、蘋(píng)果香精、香蕉香精、藍(lán)莓香精、桃子香精、芒果香精、葡萄香精、牛奶香精、丁香油、豆蔻油中的至少一種。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的口服混懸液，其特征在于，所述甜味劑的濃度為100-400?mg/ml，所述矯味劑的濃度為?0.1-10?mg/ml，所述抑菌劑的濃度為0.3-5?mg/ml。

10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述口服混懸液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平口服混懸液及其制備方法，所述混懸液以阿齊沙坦，苯磺酸氨氯地平作為活性成分，以黃原膠和交聯(lián)羧甲纖維素鈉作為助懸劑，以水和甘油作為溶劑；黃原膠和交聯(lián)羧甲纖維素鈉的質(zhì)量比為20?30：5?8。本發(fā)明使用交聯(lián)羧甲纖維素鈉和黃原膠的復(fù)配作為助懸劑，可保證口服混懸液中的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平分散于膠體中，不會(huì)沉降、聚集，穩(wěn)定性高。在服用時(shí)，方便具有吞服困難的成人患者使用，保證給藥劑量的準(zhǔn)確性，且提高了藥物的安全性和有效性，改善了普通混懸液體長(zhǎng)時(shí)間放置后產(chǎn)生的高粘度和結(jié)塊問(wèn)題。

技術(shù)研發(fā)人員：賈保艷,陳同升,王保磊,張海平,戚強(qiáng)龍,霍盟盟,董軒
受保護(hù)的技術(shù)使用者：新基元（北京）醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6