背景技術(shù)：

1、janus相關(guān)激酶(jak)介導對造血和免疫功能至關(guān)重要的某些細胞因子和生長因子的信號傳導。jak信號傳導涉及將stat(信號轉(zhuǎn)換器和轉(zhuǎn)錄激活劑)募集到細胞因子受體，激活stat并隨后將stat定位到細胞核，從而導致基因表達的調(diào)節(jié)。

2、雖然某些jak抑制劑，包括蘆可替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)和烏帕替尼(upadacitinib)已經(jīng)批準用于治療jak相關(guān)病癥，包括骨髓纖維化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎和斑禿，但需要改善jak相關(guān)病癥的治療。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，蘆可替尼的氘化類似物(包括化合物(i)，也稱為(r)-3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(環(huán)戊基-2,2,3,3,4,4,5,5-d8)丙腈，或d8-蘆可替尼或ctp-543)可用于治療單獨地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak，包括jak1和/或jak2)介導的疾病、病癥或病狀?；衔?i)由以下結(jié)構(gòu)式表示：

2、

3、在某些實施例中，化合物(i)作為藥學上可接受的鹽，如磷酸鹽進行施用?；衔?i)可以以每天在約8mg至約32mg(或基于鹽，如化合物(i)磷酸鹽的相等重量)的范圍內(nèi)的劑量施用，以單個日劑量或以分劑量(例如，每天兩次)施用。基于這些發(fā)現(xiàn)，本文公開了使用用于哺乳動物受試者的單獨地或部分地由jak介導的疾病、病癥或病狀的化合物(i)或其藥學上可接受的鹽的新型療法。在其它實施例中，本文公開了使用用于治療哺乳動物受試者的單獨地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導的疾病或病狀的化合物(i)或其藥學上可接受的鹽的新型療法。

4、一方面，提供了一種治療哺乳動物(例如，人)受試者的單獨地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導的疾病或病狀的方法。所述方法包含向所述受試者施用有效量的由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物：

5、或其藥學上可接受的鹽，其中具體指定為氘的每個位置并入至少95％的氘；

6、其中(1)所述化合物或其藥學上可接受的鹽以每天在約8mg至約32mg的范圍內(nèi)的量施用8-24周的第一時段，隨后(2)所述化合物或其藥學上可接受的鹽施用至少8周的第二時段，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽以在所述第一時段期間施用的每天量的50至75％的每天量施用，使得治療所述疾病或病狀。

7、在某些實施例中，所述單獨地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導的疾病或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。在某些實施例中，所述單獨地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導的疾病或病狀是單獨地或部分地由janus相關(guān)激酶1(jak1)和/或janus相關(guān)激酶2(jak2)介導的疾病或病狀。在某些實施例中，所述單獨地或部分地由jak1和/或jak2介導的疾病或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。

8、在某些實施例中，所述單獨地或部分地由jak介導的疾病、病狀或病癥選自皮膚病，如增殖性、自身免疫性和/或炎性皮膚病癥、銀屑病、特應性皮炎、硬皮病、紅斑痤瘡、皮膚癌、皮炎、皰疹樣皮炎、皮肌炎、白癜風、脫發(fā)病癥、接觸性皮炎、干燥病、魚鱗病、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、扁平苔蘚、結(jié)節(jié)性癢疹、血管炎、皮膚紅斑狼瘡(cle)和慢性特發(fā)性瘙癢；過度增殖性病癥或癌癥，包括真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板減少癥和骨髓纖維化；呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性肺同種異體移植物功能障礙，例如，閉塞性細支氣管炎綜合征、肺纖維化、囊性纖維化、鼻炎、細支氣管炎、棉塵肺、塵肺病、支氣管擴張、超敏性肺炎、肺癌、間皮瘤和結(jié)節(jié)??；胃腸疾病，如炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病(crohn'sdisease)、腹膜后纖維化、乳糜瀉和癌癥；眼病，如重癥肌無力、干燥綜合癥、結(jié)膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、干眼綜合征、角膜炎、虹膜炎；全身性適應癥，如狼瘡、多發(fā)性硬化癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、i型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、強直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎；以及期望免疫抑制例如以治療或預防急性和/或慢性移植物抗宿主病(例如，在器官移植中)的其它自身免疫性疾病和適應癥。

9、在某些實施例中，所述單獨地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導的疾病或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。在某些實施例中，所述單獨地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導的疾病或病狀是自身免疫性疾病、皮膚病癥、同種異體移植物排斥、移植物抗宿主病、多發(fā)性硬化癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、i型糖尿病、狼瘡、炎性腸病、克羅恩氏病、重癥肌無力、免疫球蛋白腎病、心肌炎、自身免疫性甲狀腺病癥、病毒性疾病、愛潑斯坦巴爾病毒(epstein?barr?virus，ebv)、乙型肝炎、丙型肝炎、hiv、htlv?1、水痘-帶狀皰疹病毒(vzv)、人乳頭瘤病毒(hpv)、癌癥、骨髓增生性病癥、炎性疾病、眼睛的炎性疾病、虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、結(jié)膜炎、呼吸道的炎性疾病、上呼吸道的炎性疾病、下呼吸道的炎性疾病、炎性肌病、心肌炎、缺血再灌注或與缺血性事件有關(guān)的病癥、由癌癥引起或與癌癥相關(guān)的厭食或惡病質(zhì)、由癌癥引起或與癌癥相關(guān)的疲勞、骨吸收疾病或肥大細胞激活綜合征。在某些實施例中，所述自身免疫性疾病是大皰性皮膚病癥；在某些實施例中，所述大皰性皮膚病癥是尋常型天皰瘡或大皰性類天皰瘡(bp)。在某些實施例中，所述皮膚病癥是皮膚敏化、皮膚刺激、皮疹、接觸性皮炎或過敏性接觸敏化或銀屑病。在某些實施例中，所述骨髓增生性病癥(mpd)是真性紅細胞增多癥(pv)、原發(fā)性血小板增多癥(et)、原發(fā)性骨髓纖維化(pmf)、真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化(pv-mf后)、原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化(et-mf后)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性骨髓單核細胞白血病(cmml)、嗜酸性粒細胞增多綜合征(hes)或全身性肥大細胞疾病(smcd)；在某些實施例中，所述疾病是原發(fā)性骨髓纖維化(pmf)、真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化(pv-mf后)、原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化(et-mf后)、真性紅細胞增多癥(pv)或原發(fā)性血小板增多癥(et)；或者所述疾病是原發(fā)性骨髓纖維化(pmf)、真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化(pv-mf后)或原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化(et-mf后)。在某些實施例中，所述癌癥是實體瘤、骨髓瘤、前列腺癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、卡波西氏肉瘤(kaposi's?sarcoma)、卡爾曼氏疾病(castleman's?disease)、胰腺癌、血液癌、淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、皮膚癌、皮膚t細胞淋巴瘤或皮膚b細胞淋巴瘤。在某些實施例中，所述骨吸收疾病是骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、與激素失衡相關(guān)的骨吸收、與激素療法相關(guān)的骨吸收、與自身免疫性疾病相關(guān)的骨吸收或與癌癥相關(guān)的骨吸收。jak相關(guān)疾病的另外實例包括過敏性病狀，如哮喘、食物過敏、濕疹性皮炎、接觸性皮炎、特應性皮炎(特應性皮炎)和鼻炎。jak相關(guān)疾病的另外實例包括病毒性疾病，如愛潑斯坦巴爾病毒(ebv)、乙型肝炎、丙型肝炎、hiv、htlv?1、水痘-帶狀皰疹病毒(vzv)和人乳頭瘤病毒(hpv)。jak相關(guān)疾病的另外實例包括與軟骨轉(zhuǎn)換相關(guān)的疾病，例如，痛風性關(guān)節(jié)炎、敗血癥或感染性關(guān)節(jié)炎、反應性關(guān)節(jié)炎、反射交感性營養(yǎng)不良、痛性肌萎縮、蒂采綜合征(tietzesyndrome)、沿海關(guān)節(jié)病、地方性變形性骨關(guān)節(jié)炎、梅塞萊尼疾病(mseleni?disease)、handigodu疾病(handigodu?disease)、由纖維肌痛引起的變性、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病或強直性脊柱炎。jak相關(guān)疾病的另外實例包括先天性軟骨畸形，包括遺傳性軟骨溶解、軟骨發(fā)育不良和假性軟骨發(fā)育不良(例如，小耳癥、無耳(anotia)和干骺端軟骨發(fā)育不良。在某些實施例中，所述單獨地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導的疾病或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。

10、在某些實施例中，在所述第一時段中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽以約12mg/天、約16mg/天、約24mg/天或約每天32mg施用。

11、在某些實施例中，在所述第二時段中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽以約6mg/天、約8mg/天、約12mg/天或約每天16mg施用。

12、在某些實施例中，在所述第一時段中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽以約24mg/天施用，并且在所述第二時段中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽以約16mg/天施用。在某些實施例中，所述約24mg/天的所述化合物或鹽每天施用一次，并且所述約16mg/天的所述化合物或鹽每天施用一次。在某些實施例中，所述約24mg/天的所述化合物或鹽以約12mg每天施用兩次，并且所述約16mg/天的所述化合物或鹽以約8mg每天施用兩次。

13、在某些實施例中，在所述第一時段中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽以約16mg/天施用，并且在所述第二時段中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽以約8mg/天施用。在某些實施例中，所述約16mg/天的所述化合物或鹽每天施用一次，并且所述約8mg/天的所述化合物或鹽每天施用一次。在某些實施例中，所述約16mg/天的所述化合物或鹽以約8mg每天施用兩次，并且所述約8mg/天的所述化合物或鹽以約4mg每天施用兩次。

14、在某些實施例中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽口服施用。

15、在某些實施例中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽以藥物調(diào)配物的形式施用，所述藥物調(diào)配物是片劑。

16、在某些實施例中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽在所述第一時段中每天施用一次。在某些實施例中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽在所述第一時段中每天施用兩次。

17、在某些實施例中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽在所述第二時段中每天施用一次。在某些實施例中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽在所述第二時段中每天施用兩次。

18、在某些實施例中，所述第一時段為約8-24周。在某些實施例中，所述第一時段為約12周。在某些實施例中，所述第一時段為約16周。在某些實施例中，所述第一時段為約20周。在某些實施例中，所述第一時段為約24周。在某些實施例中，所述第二時段為至少12周。在某些實施例中，所述第二時段為至少24周。

19、在某些實施例中，所述第一時段為約8-12周。在某些實施例中，所述第一時段為約8周。在某些實施例中，所述第一時段為約12周。在某些實施例中，所述第一時段為至少8周。在某些實施例中，所述第二時段為至少8周。

20、在某些實施例中，在化合物(i)中，具體指定為氘的每個位置并入至少97％的氘。

21、另一方面，提供了一種治療哺乳動物(例如，人)受試者的單獨地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導的疾病或病狀的方法。所述方法包含向所述受試者施用有效量的由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物：

22、或其藥學上可接受的鹽，其中具體指定為氘的每個位置并入至少95％的氘；

23、其中(1)所述化合物或其藥學上可接受的鹽以每天在約4mg至約50mg的范圍內(nèi)的量施用8-24周的第一時段，隨后(2)所述化合物或其藥學上可接受的鹽施用至少8周的第二時段，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽以在所述第一時段期間施用的每天量的50至75％的每天量施用，使得治療所述疾病或病狀。

24、本發(fā)明的另一方面是一種化合物(i)或其藥學上可接受的鹽(即，等效量的藥學上可接受的鹽，如磷酸鹽)，用于治療由janus相關(guān)激酶(jak)介導的疾病、病癥或病狀，即，所述疾病、病癥或病狀可通過化合物治療，所述化合物調(diào)節(jié)janus相關(guān)激酶1(jak1)和/或janus相關(guān)激酶2(jak2)的活性。所述化合物可以以本文公開的給藥方案施用。在某些實施例中，所述單獨地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導的疾病、病癥或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。在某些實施例中，所述單獨地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導的疾病、病癥或病狀是單獨地或部分地由janus相關(guān)激酶1(jak1)和/或janus相關(guān)激酶2(jak2)介導的疾病或病狀。在某些實施例中，所述單獨地或部分地由jak1和/或jak2介導的疾病、病癥或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。在某些實施例中，所述疾病、病癥或病狀是自身免疫性皮膚病癥。在某些實施例中，所述疾病、病癥或病狀選自銀屑病、特應性皮炎、皮肌炎、白癜風、化膿性汗腺炎、扁平苔蘚或結(jié)節(jié)性癢疹。

25、本發(fā)明的仍另一個方面是一種化合物(i)或其藥學上可接受的鹽(即，等效量的藥學上可接受的鹽，如磷酸鹽)用于制備用于治療病癥、疾病或病狀的藥物的用途，所述病癥、疾病或病狀可通過化合物治療，所述化合物調(diào)節(jié)janus相關(guān)激酶1(jak1)和/或janus相關(guān)激酶2(jak2)的活性。所述化合物可以以本文公開的給藥方案施用。在某些實施例中，所述單獨地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導的疾病、病癥或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。在某些實施例中，所述單獨地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導的疾病、病癥或病狀是單獨地或部分地由janus相關(guān)激酶1(jak1)和/或janus相關(guān)激酶2(jak2)介導的疾病或病狀。在某些實施例中，所述單獨地或部分地由jak1和/或jak2介導的疾病、病癥或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。

26、仍另一方面提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物用于治療單獨地或部分地由如本文所描述的janus相關(guān)激酶(jak)介導的疾病、病癥或病狀。在某些實施例中，所述藥物組合物包含4-50mg的化合物(i)或其藥學上可接受的鹽(即，等效量的藥學上可接受的鹽，如磷酸鹽)；以及藥學上可接受的載體。在某些實施例中，(1)包含4-50mg的化合物(i)或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物以每天在約4mg至約50mg的范圍內(nèi)的量向人受試者施用8-24周的第一時段，隨后(2)所述藥物組合物施用至少8周的第二時段，其中所述藥物組合物以在所述第一時段期間施用的每天化合物(i)量的50至75％的每天量施用，使得治療所述疾病或病狀。

27、在本文所公開的任何方面和實施例中，在某些實施例中，所述單獨地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導的疾病或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。