本文公開了用于治療與鈣通道活性，并且特別是t型鈣通道活性相關(guān)的病狀的化合物。具體地，本文公開了包含氮雜螺壬烷核的化合物，其中所述化合物包含左旋取代和右旋取代。本文還公開了通過施用本文所公開的化合物來治療與t型鈣通道活性相關(guān)的病狀的方法。

背景技術(shù)：

1、鈣通過電壓門控鈣通道進入細胞介導多種細胞和生理應(yīng)答，包括興奮-收縮偶聯(lián)、激素分泌和基因表達。在神經(jīng)元中，鈣通道直接影響膜電位并有助于電特性，以及調(diào)節(jié)鈣依賴性酶如蛋白激酶c和鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶ii的活性。t型鈣通道是介導鈣流入細胞的低壓激活離子通道。

2、例如，在2009年12月10日公布的pct公開第2009/146540號和美國專利第8,377,968號(2013年2月19日公布)、第8,569,344號(2013年10月29日公布)和第9,096,522號(2015年8月4日公布)中公開了具有哌啶基核的t型鈣通道調(diào)節(jié)劑，所述文獻的全部內(nèi)容通過引用并入本文。

3、這些t型鈣離子通道的異常功能與若干種疾病或病狀相關(guān)，包括精神障礙(例如，情緒障礙，如重性抑郁障礙)、疼痛、震顫(例如，特發(fā)性震顫)、癲癇或癲癇綜合征(例如，失神性癲癇發(fā)作和青少年肌陣攣型癲癇)。因此，選擇性地調(diào)節(jié)哺乳動物中的t型鈣通道的另外的化合物可以用于治療此類疾病狀態(tài)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本公開提供了用于治療與鈣通道活性，并且特別是t型鈣通道活性相關(guān)的病狀的化合物。具體地，本文公開了包含氮雜螺壬烷核的式(i)或式(ia)化合物，所述氮雜螺庚烷核包含右旋取代和左旋取代。

2、一方面，本文公開了一種式(ia)化合物，其具有氮雜螺壬烷核：

3、

4、其中x1為所述氮雜螺壬烷核的左旋取代，選自：

5、

6、

7、

8、其中r1選自-h、-ch3、-cd3、-cn、-ch2och3、-cf3、-ch2ch3或-(ch2)2och3；

9、r2選自-h或-ch3；

10、r3選自-h或-ch3，或者r2和r3一起形成環(huán)戊烷；

11、r4選自-h或-ch3、-cd3，或者r1和r4一起形成環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或氧雜環(huán)丁烷環(huán)；

12、r5選自-h、-ch3、-cd3、-chf2、-cf3、-ch2oh、-cooch3、-cooh或-ch2och3；

13、r6選自-h或-ch3，或者r5和r6一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷酮、吡咯烷、嗎啉或哌啶環(huán)，其中的每一者任選地包含至少一個選自-ch3、-oh、-cf3、環(huán)丙基或-f的取代基；

14、r7為1、2或3，并且獨立地選自-cl、-f、-cf3、-chf2、-ch3、-ochf2或-och3；

15、r8選自苯、-ch3或叔丁基；

16、r9選自任選地包含-coch3取代基的哌啶、任選地包含-cn的環(huán)丙烷、任選地包含-cn取代基或-ch3取代基的環(huán)丁烷、任選地包含-cn取代基并且任選地被–o-取代的環(huán)戊烷、任選地包含至少一個-f、-cn、-oh或-ch3取代基并且任選地被–o-取代的環(huán)己烷或苯并咪唑或-c(ch3)3；

17、r10為任選地被–n-取代并且任選地包含至少一個選自-f或＝o的取代基的環(huán)己烷、任選地包含-f、-och3或-oh取代基的環(huán)戊烷、叔丁基、-cf3、任選地包含-ch3取代基的環(huán)丁烷或任選地包含甲基取代基的環(huán)丙基；

18、r11為任選地包含-ch3取代基的環(huán)戊烷或環(huán)丙基；

19、r12為-h、-f或-oh；

20、r13為-h或-f；

21、r14為任選地包含-ch3取代基的環(huán)丙基、苯基、-c(ch3)3；

22、a1選自-ch或-n；

23、a2獨立地選自-ch、-n或-o；并且

24、a3選自-o、ch2或cf2；

25、其中x2選自-ch2nhco-、-ch2nhcoch2-、-ch2nhco(ch2)2-、-nhco-、-nhch2conh-、-n(ch3)ch2conh-、-ch2n(ch3)co-、-conh-、-conhch2-、conhch2c(ch2ch3)2-或-ch2nh-；并且

26、其中x3為所述氮雜螺壬烷核的右旋取代，選自：

27、金剛烷環(huán)，

28、二環(huán)辛烷，

29、二環(huán)庚烷，

30、苯并呋喃，

31、任選地包含至少一個獨立地選自-ch3和氯的取代基的苯并咪唑，

32、任選地包含至少一個獨立地選自以下的取代基的苯基：鹵素、-ch3、-cf3、-chf2、-ochf2、-cn、-och(ch3)2、-ch2ch3,-och2chf2、-ocf3、-och2ch3、-och3或環(huán)戊烷，

33、任選地包含1,4-ch2ch2橋的環(huán)己烷，

34、吡唑、咪唑、噻唑或噁唑，其任選地包含至少一個獨立地選自以下的取代基：氯、環(huán)己烷、-ch3、任選地包含鹵素取代基的苯、異丁基、環(huán)丙基、叔丁基、甲基吡唑、-ch(ch3)2或甲基哌啶，

35、任選地包含至少一個獨立地選自甲基吡唑、環(huán)丙基或-ch3的取代基的吡啶，

36、萘，或

37、任選地包含至少一個鹵素取代基的異喹啉；

38、x4為氫或-f；

39、n為1或2；

40、或其藥學上可接受的鹽。

41、在某些實施例中，所述式(ia)化合物選自：

42、

43、

44、

45、

46、

47、

48、

49、

50、

51、或其藥學上可接受的鹽。

52、一方面，本文公開了一種式(i)化合物，其具有氮雜螺壬烷核：

53、

54、其中x1為所述氮雜螺壬烷核的左旋取代，選自：

55、

56、

57、其中r1選自-h、-ch3、-ch2och3、-cf3、-ch2ch3或-(ch2)2och3；

58、r2選自-h或-ch3；

59、r3選自-h或-ch3，或者r2和r3一起形成環(huán)戊烷；

60、r4選自-h或-ch3，或者r1和r4一起形成環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或氧雜環(huán)丁烷環(huán)；

61、r5選自-h、-ch3、-ch2oh、-cooch3、-cooh或-ch2och3；

62、r6選自-h或-ch3，或者r5和r6一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉或哌啶環(huán)，其中的每一者任選地包含至少一個選自-ch3、-oh、-cf3或-f的取代基；

63、r7為1、2或3，并且獨立地選自-cl、-f、-cf3、-ch3、-ochf2或-och3；

64、r8選自苯、-ch3或叔丁基；

65、r9選自任選地包含-coch3取代基的哌啶、任選地包含至少一個-f或-ch3取代基并且任選地被-oh取代的環(huán)己烷或苯并咪唑；

66、r10為任選地包含至少一個選自-f或＝o的取代基的環(huán)己烷、任選地包含-och3或-oh取代基的環(huán)戊烷、叔丁基、-cf3或任選地包含甲基取代基的環(huán)丙基；

67、a1選自-ch或-n；

68、a2獨立地選自-ch、-n或-o；并且

69、a3選自-o、ch2或cf2；

70、其中x2選自-ch2nhco-、-ch2nhcoch2-、-ch2nhco(ch2)2-、-nhco-、-nhch2conh-、-n(ch3)ch2conh-、-ch2n(ch3)co-、-conh-、-conhch2-、conhch2c(ch2ch3)2-或-ch2nh-；并且

71、其中x3為所述氮雜螺壬烷核的右旋取代，選自

72、金剛烷環(huán)，

73、苯并呋喃，

74、任選地包含至少一個獨立地選自-ch3和氯的取代基的苯并咪唑，

75、任選地包含至少一個獨立地選自以下的取代基的苯基：鹵素、-ch3、-cf3、-chf2、-ochf2、-cn、-och(ch3)2、-ch2ch3、-och2chf2、-och3或環(huán)戊烷，

76、任選地包含1,4-ch2ch2橋的環(huán)己烷，

77、吡唑、咪唑、噻唑或噁唑，其任選地包含至少一個獨立地選自以下的取代基：氯、環(huán)己烷、-ch3、任選地包含鹵素取代基的苯、異丁基、環(huán)丙基、叔丁基、甲基吡唑、-ch(ch3)2或甲基哌啶，

78、任選地包含至少一個獨立地選自甲基吡唑、環(huán)丙基或-ch3的取代基的吡啶，

79、萘，或

80、任選地包含至少一個鹵素取代基的異喹啉，

81、或其藥學上可接受的鹽。

82、在某些實施例中，所述式(i)化合物選自：

83、

84、

85、

86、或其藥學上可接受的鹽。

87、在本文所公開的化合物的某些實施例中，x1為式(a)，并且在某些實施例中，式(a)的r1、r4和r5中的每一者為-ch3。在另外的實施例中，式(a)中的r2、r3和r6中的每一者為-h。在某些實施例中，x2為-conh-，使得所述式(i)化合物為

88、

89、在所有方面的某些實施例中，x3為金剛烷環(huán)，并且在某些實施例中，x3為苯基。在其中x3為苯基的某些實施例中，苯基包含至少一個鹵素取代基，如至少兩個鹵素取代基，并且在某些實施例中，至少一個鹵素選自氟或氯。在本文所公開的某些方面，x3為包含氟取代基和氯取代基的苯基。在某些實施例中，r9為具有兩個鹵素取代基，如兩個氟取代基的環(huán)己烷。

90、在本文所公開的化合物的某些實施例中，所述化合物包含至少一個氘，并且在某些實施例中，所述至少一個氘處于x1中。

91、另一方面，本文公開了藥物組合物，其包含如本文所公開的式(i)或式(ia)化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。在某些方面，所述藥物組合物進一步包含調(diào)釋聚合物，如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或聚丙烯酸酯聚合物。

92、在又另一方面，本文公開了治療有需要的受試者的與t型鈣通道的異常功能或活性有關(guān)的疾病或病狀的方法，所述方法包含向所述受試者施用治療有效量的如本文所公開的式(i)或式(ia)化合物或其藥學上可接受的鹽或如本文所公開的藥物組合物。在某些方面，所述與t型鈣通道的異常功能或活性有關(guān)的疾病或病狀是精神障礙、疼痛、震顫、癲癇發(fā)作、癲癇或癲癇綜合征。在某些實施例中，所述與t型鈣通道的異常功能或活性有關(guān)的疾病或病狀是震顫，如特發(fā)性震顫。

93、在又另一方面，本文公開了如本文所公開的式(i)或式(ia)化合物或其藥學上可接受的鹽或如本文所公開的藥物組合物，其用于治療與t型鈣通道的異常功能或活性有關(guān)的疾病或病狀。在某些方面，所述與t型鈣通道的異常功能或活性有關(guān)的疾病或病狀是精神障礙、疼痛、震顫、癲癇發(fā)作、癲癇或癲癇綜合征。在某些實施例中，所述與t型鈣通道的異常功能或活性有關(guān)的疾病或病狀是震顫，如特發(fā)性震顫。