本發(fā)明涉及含有1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其藥理學(xué)上可允許的酸加成鹽作為有效成分的注意缺陷和多動(dòng)性障礙的預(yù)防及治療劑。

背景技術(shù)：

注意缺陷和多動(dòng)性障礙(attention-deficit/hyperactivity disorder、以下，有時(shí)稱為“ADHD”)是被分類為以注意力的降低導(dǎo)致的注意不集中、活動(dòng)過(guò)多、沖動(dòng)性為核心癥狀的發(fā)達(dá)障礙的精神疾病。在美國(guó)精神醫(yī)學(xué)會(huì)的精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)改訂第四版(DSM-IV-TR)中，記載了推定有病率以學(xué)齡期的3～7％、成人期的2～4％計(jì)，男女比為2～9：1。根據(jù)以該DSM-IV為基礎(chǔ)的流行病學(xué)調(diào)查，報(bào)道了日本人的發(fā)病率為5.6％。另外，在ADHD中，可看到學(xué)習(xí)障礙、抑郁病、阿斯伯格綜合癥、反抗挑戰(zhàn)性障礙等并存障礙。作為神經(jīng)生物學(xué)的基礎(chǔ)，報(bào)道了小腦、腦梁龐大部、大腦皮質(zhì)、線條體等容積減少(形態(tài)的異常)或單胺神經(jīng)功能的不均衡(功能的異常)等，但病因的詳細(xì)不清楚。

作為ADHD的發(fā)病原因，認(rèn)為在作為神經(jīng)傳遞物質(zhì)的多巴胺和ADHD之間有關(guān)聯(lián)性(非專利文獻(xiàn)1)，在ADHD的感受性關(guān)聯(lián)基因的探索研究中，暗示多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等多巴胺關(guān)聯(lián)基因的參與。

但是，進(jìn)而報(bào)道了周產(chǎn)期異常或家庭環(huán)境等后天的主要原因等、或多巴胺基因以外的各種基因的參與，目前，ADHD的發(fā)病原因除多種遺傳的因素之外，認(rèn)為多種多樣的神經(jīng)化學(xué)的主要原因及環(huán)境的主要原因復(fù)雜地關(guān)聯(lián)著(非專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)3)。

ADHD的治療通過(guò)行動(dòng)療法(社會(huì)性的發(fā)達(dá)促進(jìn))和藥物療法(癥狀的控制)而進(jìn)行。目前，藥物療法中所使用的藥物大致分為中樞刺激藥的安非他命、右旋安非他命，賴氨酸安非他命等安非他命類及哌醋甲酯、非中樞刺激藥的阿托西汀、胍法新及可樂(lè)定(在日本，已承認(rèn)哌醋甲酯及阿托西汀，在2013年)。安非他命類、哌醋甲酯及阿托西汀為以腦內(nèi)的細(xì)胞膜單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為靶分子的藥物。

目前，作為ADHD治療藥，哌醋甲酯的有效性最高，作為第一選擇藥被使用。哌醋甲酯對(duì)去甲腎上腺素(NET)及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)的親和性強(qiáng)，相對(duì)于核心癥狀迅速地發(fā)揮效果。

但是，報(bào)道了即使為作為其第一選擇藥的哌醋甲酯，無(wú)效或不能容忍的病例也多，對(duì)于ADHD的患者的約3成是無(wú)效的。另外，可看到中樞刺激性強(qiáng)、食欲不振、頭痛、不眠等副作用。ADHD患者的許多為學(xué)齡期的兒童，也擔(dān)心長(zhǎng)期的服用引起的藥物依賴性的形成、藥物亂用的危險(xiǎn)等不良影響。進(jìn)而，指出哌醋甲酯存在可利用的經(jīng)口給藥用藥片的類型僅為即時(shí)釋放型藥片和緩釋型藥片的兩種，不能進(jìn)行使患者的覺(jué)醒時(shí)間中的重要部分的行動(dòng)抑制障礙(Behavioral Inhibition Disorder；BID)的治療有效的投藥等問(wèn)題(專利文獻(xiàn)2)。另外，與哌醋甲酯同樣，作為中樞刺激藥的安非他命、右旋安非他命、賴氨酸安非他命等安非他命類被用于ADHD的治療，但這些安非他命類的藥物依賴性等副作用強(qiáng)，作為興奮劑，為接受嚴(yán)格的限制的藥劑，其操作困難。

另一方面，對(duì)于可看到中樞刺激藥無(wú)效例或依賴、亂用傾向、并存障礙、副作用等的患者，將非中樞刺激藥的阿托西汀進(jìn)行處方。

阿托西汀，對(duì)NET的選擇性高，沒(méi)有看到亂用傾向，另外，副作用比較少。但是，如果不繼續(xù)進(jìn)行數(shù)周以上的1天1～2次的服用，就不能達(dá)到穩(wěn)定的效果的呈現(xiàn)。另外，通過(guò)臨床試驗(yàn)暗示：與哌醋甲酯相比，效力[作為基于ADHD評(píng)價(jià)標(biāo)度的改善效果的大小的效果尺寸＝(藥物處理組的平均值－對(duì)象組的平均值)/對(duì)象組的標(biāo)準(zhǔn)偏差]低。因此，在擔(dān)心中樞刺激藥中的無(wú)效例、依賴/亂用的危險(xiǎn)的情況、擔(dān)心副作用、并存障礙等的情況下被選擇。

阿托西汀顯示ADHD癥狀的改善，雖然基于哌醋甲酯中恐懼的依賴形成或中樞刺激作用的副作用呈現(xiàn)的可能性低，但是，效力弱，藥效呈現(xiàn)的緩慢成為臨床上的難關(guān)。而且，即使為認(rèn)為與哌醋甲酯相比低的副作用，也在以小兒為對(duì)象的日本國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)中的安全性評(píng)價(jià)對(duì)象例278例中209例(75.2％)中報(bào)道有副作用(主要的癥狀為頭痛(22.3％)、食欲減退(18.3％)、嗜睡(14.0％)、腹痛(12.2％)、惡心(9.7％))，在以日本人及亞洲人的成人為對(duì)象的臨床試驗(yàn)中的安全性評(píng)價(jià)對(duì)象例392例(包含日本人患者278例)中315例(80.4％)中報(bào)道有副作用，主要的癥狀依然為惡心(46.9％)、食欲減退(20.9％)、嗜睡(16.6％)、口渴(13.8％)、頭痛(10.5％))，以高頻率顯示副作用(醫(yī)藥品附加文件)。另外，在ADHD模型大鼠、或正常大鼠中，哌醋甲酯顯示給藥量依賴性地行動(dòng)量的增加，即使增加阿托西汀的給藥量，行動(dòng)量也不增加，另外，暗示顯示探索期的行動(dòng)量的抑制、即鎮(zhèn)靜作用。

胍法新及可樂(lè)定的藥理作用與在如上所述的單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中具有親和性的藥物不同，經(jīng)由突觸前膜及后膜的腎上腺素α₂受體興奮劑作用而發(fā)揮藥效，但顯示持續(xù)性制劑中的效力為與阿托西汀同程度。進(jìn)而，在現(xiàn)有的ADHD治療藥中效果不充分時(shí)，與癥狀吻合，雖然將情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗不安藥等進(jìn)行處方，但是，沒(méi)有進(jìn)行與ADHD的病態(tài)吻合的治療設(shè)計(jì)，相對(duì)于核心癥狀的效果是部分的。

安非他酮為作為去甲腎上腺素及多巴胺再取入阻礙藥(DNRI)起作用的抗抑郁藥的一種，對(duì)哌醋甲酯和阿托西汀無(wú)效的ADHD患者、或反而惡化的類型的患者應(yīng)急地處方，但改善ADHD的核心癥狀的效力仍然不足。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1:特開2003-89643號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)2:特開2013-56944號(hào)公報(bào)

非專利文獻(xiàn)

非專利文獻(xiàn)1:Swanson JM et al.Neuropsychology Review17:39-59(2007)

非專利文獻(xiàn)2:Franke B et al.Human Genetics126:13-50(2009)

非專利文獻(xiàn)3:株式會(huì)社Jiho發(fā)行、齊藤萬(wàn)比古等編、注意缺陷和多動(dòng)性障礙-ADHD-的診斷·治療方針、第3版、2008年

非專利文獻(xiàn)4:Shimazu S et al.Life Science72:2785-92(2003)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的課題

現(xiàn)有的ADHD治療藥存在如下藥物依賴性等副作用呈現(xiàn)、覺(jué)醒時(shí)間內(nèi)中的效果不充分、效力不充分等問(wèn)題點(diǎn)。

用于解決課題的手段

本申請(qǐng)發(fā)明人使用作為進(jìn)一步反映了ADHD模型動(dòng)物之中的不注意、多動(dòng)、沖動(dòng)性的臨床實(shí)態(tài)的模型的腦卒中易發(fā)性自然發(fā)病高血壓大鼠(stroke-prone spontaneously hypertensive rats：SHRSP)的亞系的SHRSP/Ezo(Japanese Journal of Pharmacology 82(Suppl 1):230P(2000),Japanese Journal of Pharmacology 85(Suppl 1):249P(2001))，對(duì)相對(duì)于ADHD樣癥狀的效果深入進(jìn)行了眾多的藥物的行動(dòng)藥理學(xué)的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷(以下，有時(shí)稱為“本發(fā)明中使用的化合物”)作為ADHD的預(yù)防或治療劑具有優(yōu)異的作用，直至完成該發(fā)明。

即，本發(fā)明為：

(1)注意缺陷和多動(dòng)性障礙的預(yù)防或治療劑，其含有1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其藥理學(xué)上可允許的酸加成鹽作為有效成分；

(2)如(1)所述的注意缺陷和多動(dòng)性障礙的預(yù)防或治療劑，其中，1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷為(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷；

(3)如(1)或(2)所述的注意缺陷和多動(dòng)性障礙的預(yù)防或治療劑，其特征在于，進(jìn)而組合使用選自其它的注意缺陷和多動(dòng)性障礙的預(yù)防或治療劑中的1種以上的藥劑；

(4)如(3)所述的注意缺陷和多動(dòng)性障礙的預(yù)防或治療劑，其中，組合使用其它的注意缺陷和多動(dòng)性障礙的預(yù)防或治療劑為哌醋甲酯、阿托西汀、安非他命、右旋安非他命、賴氨酸安非他命、胍法新、可樂(lè)定或安非他酮；

(5)用于注意缺陷和多動(dòng)性障礙的預(yù)防或治療的1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其藥理學(xué)上可允許的酸加成鹽的用途；

(6)注意缺陷多動(dòng)性障礙的治療法，其將1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其藥理學(xué)上可允許的酸加成鹽的有效量給藥于注意缺陷和多動(dòng)性障礙患者。

用于本發(fā)明的本發(fā)明中使用的化合物為以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式表示的已知的化合物(參照國(guó)際公開WO1999/007667號(hào)小冊(cè)子)。

[化學(xué)式1]

關(guān)于本發(fā)明中使用的該化合物，其基于與已知的以前使用的單胺氧化酶阻礙藥、鄰苯二酚胺取入阻礙藥、安非他命等興奮劑等鄰苯二酚胺置換型釋放促進(jìn)作用不同的膜電位依賴性胞外分泌的增強(qiáng)的鄰苯二酚胺工作系統(tǒng)的活性增強(qiáng)效果(CAE/SAE(Catecholaminergic and Serotoninergic Activity Enhancer)優(yōu)異，因此，已知具有不易誘導(dǎo)過(guò)量的鄰苯二酚胺的釋放或鄰苯二酚胺神經(jīng)末梢中的胺枯渴的特征，行動(dòng)量異常增加(興奮作用)、相對(duì)于中樞神經(jīng)的神經(jīng)毒性等副作用及對(duì)患者的應(yīng)答性降低等問(wèn)題少，作為安全且有用的抗抑郁藥、精神藥物、抗帕金森病藥、抗阿爾茲莫病藥，顯示優(yōu)異的作用效果。但是，完全不知道該本發(fā)明中使用的化合物對(duì)ADHD的預(yù)防、治療是有效的。

關(guān)于本發(fā)明中使用的該化合物的R配置的(-)體，與S配置的(+)體或外消旋體相比，具有特別優(yōu)異的藥理活性(國(guó)際公開WO2000/026204號(hào)小冊(cè)子)，進(jìn)而得知：具有作為相對(duì)于藥物依賴癥的治療劑的用途(國(guó)際公開WO2006/057211號(hào)小冊(cè)子)、細(xì)胞保護(hù)或細(xì)胞死抑制的優(yōu)異的抗細(xì)胞凋亡作用(前述的專利文獻(xiàn)1)、及顯示腦來(lái)自神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)信號(hào)活性化作用等(前述的非專利文獻(xiàn)4)。

另外，本發(fā)明中使用的化合物的制造法已知有外消旋體的制造方法(國(guó)際公開WO1999/007667號(hào)小冊(cè)子)、R配置的(-)體及S配置的(+)體的制造方法(國(guó)際公開WO2000/026204號(hào)小冊(cè)子、國(guó)際公開WO2001/007704號(hào)小冊(cè)子及國(guó)際公開WO2007/001015號(hào)小冊(cè)子)。

關(guān)于相對(duì)于人單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和性，本發(fā)明中使用的化合物及哌醋甲酯以DAT＞NET＞血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)的順序親和性高，NET/DAT幾乎同等，但相對(duì)于SERT的親和性(SERT/DAT)，本發(fā)明中使用的化合物高。另一方面，阿托西汀以NET＞SERT＞DAT的順序親和性高(Neuropsychopharmacology.27:699-711(2002))。由相對(duì)于各單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和性的相對(duì)之比的差異顯示：本發(fā)明中使用的化合物具有與現(xiàn)有的ADHD治療藥不同的藥理學(xué)的譜系或特性。

本發(fā)明中使用的化合物通過(guò)使用有本發(fā)明人等的SHRSP/Ezo的實(shí)驗(yàn)，相對(duì)于ADHD樣癥狀顯示改善作用，作為ADHD治療藥顯示有用性。進(jìn)而，哌醋甲酯相對(duì)于同模型的沖動(dòng)性是無(wú)效的，與此相對(duì)，本發(fā)明中使用的化合物由高架式十字迷路試驗(yàn)及曠場(chǎng)試驗(yàn)中的內(nèi)區(qū)(Inner Zone)滯留時(shí)間的分析結(jié)果顯示：具有相對(duì)于沖動(dòng)性的潛在的抑制效果。強(qiáng)烈地暗示對(duì)沖動(dòng)性的貢獻(xiàn)的本發(fā)明中使用的化合物相對(duì)于SERT的親和性與哌醋甲酯相比相對(duì)地高，由此也顯示對(duì)沖動(dòng)性的有效性。進(jìn)而，在BDNF異型缺損小鼠中顯示沖動(dòng)性的亢進(jìn)，具有BDNF信號(hào)活性化作用的本發(fā)明中使用的化合物顯示通過(guò)單胺非依賴的機(jī)制的沖動(dòng)性的控制機(jī)構(gòu)的可能性。

高用量的本發(fā)明中使用的化合物使正常大鼠的自發(fā)運(yùn)動(dòng)量增加，另外，從對(duì)DAT以及NET的親和性的相對(duì)比的哌醋甲酯的類似性來(lái)看，本發(fā)明中使用的化合物顯示與阿托西汀不同的藥效譜系及藥效呈現(xiàn)的迅速性。由該結(jié)果可知：本發(fā)明中使用的化合物相對(duì)于ADHD模型動(dòng)物SHRSP/Ezo中的多動(dòng)性、沖動(dòng)性及不注意行動(dòng)，顯示與現(xiàn)有藥同等或其以上的有效性。

在作為本發(fā)明中使用的化合物的1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷中，存在R配置的(-)體和S配置的(+)體的光學(xué)活性體。在本發(fā)明中，可以為光學(xué)活性體或外消旋體或它們的混合體，但更優(yōu)選純碎的R配置的(-)體。

作為本發(fā)明中使用的化合物的藥理學(xué)上可允許的酸加成鹽，可列舉：鹽酸、硫酸、溴化氫酸、硝酸或甲烷磺酸等無(wú)機(jī)酸、或、葡糖酸、酒石酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸或扁桃酸等有機(jī)酸的加成鹽。

本發(fā)明中使用的化合物可以以游離堿或藥理學(xué)上可允許的鹽使用。另外，既可以使用通常所使用的無(wú)機(jī)或有機(jī)的pH調(diào)節(jié)劑在給藥劑中將鹽以游離堿的狀態(tài)保持，也可以將游離堿以鹽的狀態(tài)保持，另外，也可以將鹽和游離堿進(jìn)行混合。

例如，在原藥中使用本發(fā)明中使用的化合物的鹽的情況下，通過(guò)在制劑化前后加入作為pH調(diào)節(jié)劑的氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、磷酸三鈉、磷酸三鈣等無(wú)機(jī)堿類、或二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、甲基乙醇胺等有機(jī)堿類等堿性化合物，可以在給藥劑中作為游離堿含有。另外，在本發(fā)明中使用的化合物的原藥中使用有機(jī)堿的情況下，通過(guò)在制劑化前后加入作為pH調(diào)節(jié)劑的鹽酸、硫酸、溴化氫酸、硝酸、甲烷磺酸等無(wú)機(jī)酸類或葡糖酸、酒石酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、扁桃酸等有機(jī)酸類等酸性化合物，可以在給藥劑中作為鹽含有。

將本發(fā)明中使用的化合物用作ADHD的預(yù)防或治療劑的情況下，根據(jù)需要與載體、賦形劑、其它的藥理學(xué)上所允許的添加劑一起來(lái)制備。本發(fā)明的ADHD的預(yù)防或治療劑可以使用在制劑技術(shù)領(lǐng)域中慣用的添加劑、例如賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、pH調(diào)節(jié)劑、張度劑、表面活性劑、穩(wěn)定化劑、矯味劑、香料、甜味料、溶解輔助劑、流動(dòng)化劑等。這些添加劑可使用在制劑技術(shù)領(lǐng)域中慣用的量，也可以適當(dāng)混合2種以上。

在本發(fā)明的ADHD的預(yù)防或治療劑的給藥時(shí)，可以使用通常的制劑化技法，作為藥片、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑、注射劑、軟膏劑、點(diǎn)眼劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、洗滌劑、栓劑、巴布劑、硬膏劑、帶劑等形態(tài)進(jìn)行經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。

將本發(fā)明的ADHD的預(yù)防或治療劑制成經(jīng)口給藥劑的情況下，可以按照公知的方法添加例如賦形劑、崩解劑、粘結(jié)劑或潤(rùn)滑劑等并進(jìn)行混合，根據(jù)需要加入壓縮成形、或糖衣或腸溶性其它的涂層等，制成藥片、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等。作為賦形劑，可列舉乳糖、淀粉、結(jié)晶纖維素等。作為崩解劑，可列舉淀粉、碳酸氫鈉、羧基甲基纖維素等。作為粘結(jié)劑，可列舉淀粉、羥基丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基甲基纖維素鈉等，作為潤(rùn)滑劑，可列舉硬脂酸和其鎂或鈣鹽、滑石等。

在將本發(fā)明的ADHD的預(yù)防或治療劑設(shè)為口腔內(nèi)給藥劑的情況下，只要是可以適用于口腔內(nèi)的形態(tài)，就沒(méi)有特別限定，可以加入賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑、或其它的適當(dāng)?shù)奶砑觿瞥缮嘞滤幤?、含片藥品、油脂性類型、乳劑性類型或水溶性類型等軟膏劑、片劑等。作為賦形劑，可列舉例如：硅酸酐、甘露醇、山梨糖醇、無(wú)水磷酸鈣等，作為粘結(jié)劑，可列舉黃芪膠、或海藻酸鈉等。作為潤(rùn)滑劑，可列舉例如硬脂酸和其鎂或鈣鹽、滑石等。

將本發(fā)明中使用的化合物制成栓劑的情況下，作為使用的載劑，只要是通常以栓劑使用的載劑，就可以為任何載劑，可列舉油性載劑、水性載劑等。作為油性載劑，可列舉中鏈脂肪酸酯甘油三酯、甘油脂肪酸酯、可可豆脂、月桂脂、牛脂或固體脂肪等，作為水性載劑，可列舉聚乙二醇、聚丙二醇、甘油等。

將本發(fā)明的ADHD的預(yù)防或治療劑設(shè)為帶劑等涂敷劑的情況下，作為粘合劑，優(yōu)選在常溫具有粘合性、在與皮膚接觸時(shí)皮膚刺激性小的(甲基)丙烯酸系粘合劑、橡膠系粘合劑、硅系粘合劑等粘合劑。帶劑等經(jīng)皮吸收制劑在急劇的血中濃度變化小、長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定地持續(xù)給藥有效量的情況下特別優(yōu)選。

將本發(fā)明的ADHD的預(yù)防或治療劑設(shè)為注射劑的情況下，根據(jù)需要可以在溶劑中添加張度劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、螯合劑、保存劑等，利用常規(guī)方法制成靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)、皮下注射劑。

作為溶劑，可列舉注射用水、生理食鹽水、植物油、聚乙二醇、丙二醇等。作為張度劑，可列舉氯化鈉或右旋糖。作為pH調(diào)節(jié)劑，可列舉堿或酸性化劑或緩沖劑。另外，作為緩沖劑，可列舉醋酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸鹽等。作為螯合劑，可列舉乙二胺四醋酸(EDTA)等。作為保存劑，可列舉芐醇及甲基對(duì)羥苯甲酸酯等。注射劑可以任意地收容于例如安瓿、注射器、或玻璃、塑料制的玻璃瓶中。

給藥量可根據(jù)患者的癥狀、年齡、體重等而變化，通常成人每1天分成1次～多次給藥0.1～1000mg、優(yōu)選1～500mg，或可以數(shù)天給藥1次。

發(fā)明的效果

本發(fā)明的ADHD的預(yù)防或治療劑具有與哌醋甲酯和阿托西汀等現(xiàn)有的ADHD治療藥不同的藥效譜系，也包含單獨(dú)或與其它ADHD治療藥組合等，作為擴(kuò)大ADHD中的藥物治療的選擇的手段被期待。

附圖說(shuō)明

圖1是表示Y字迷路試驗(yàn)中的SHRSP/Ezo的交替行動(dòng)率(左)和相對(duì)于總臂進(jìn)入次數(shù)(右)的本發(fā)明中使用的化合物的效果的圖。

平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(n＝10～18)、*(p＜0.05)、**(p＜0.01)v.s.載劑(交替行動(dòng)率)或Y1試行時(shí)(總臂進(jìn)入次數(shù))。----(虛線)表示分別實(shí)施的遺傳的對(duì)照動(dòng)物的Wistar-Kyoto大鼠(WKY)的交替行動(dòng)率及進(jìn)入次數(shù)的平均值。

圖2是表示相對(duì)于60分鐘的曠場(chǎng)試驗(yàn)中的SHRSP/Ezo中的多動(dòng)性的本發(fā)明中使用的化合物的效果的圖。平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(n＝7)、*(p＜0.05)、**(p＜0.01)v.s.載劑。----(虛線)表示分別實(shí)施的WKY的范圍時(shí)間中的行動(dòng)量的平均值。

圖3在上段表示相對(duì)于曠場(chǎng)試驗(yàn)中的SHRSP/Ezo的內(nèi)區(qū)滯留時(shí)間延長(zhǎng)的本發(fā)明中使用的化合物的效果，在下段表示每行動(dòng)量的滯留時(shí)間。平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(n＝6～7)、*(p＜0.05)、**(p＜0.01)v.s.載劑。----(虛線)表示分別實(shí)施的WKY的范圍時(shí)間中的內(nèi)區(qū)滯留時(shí)間及每行動(dòng)量的滯留時(shí)間的平均值。

圖4是表示相對(duì)于使用了SHRSP/Ezo的10分鐘的高架式十字迷路試驗(yàn)中的總臂進(jìn)入次數(shù)(上段左)、開放臂進(jìn)入次數(shù)(上段右)、開放臂滯留時(shí)間(下段左)及開放臂進(jìn)入次數(shù)/總臂進(jìn)入次數(shù)(下段右)的本發(fā)明中使用的化合物的效果的圖。平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(n＝8～9)、*(p＜0.05)v.s.載劑。----(虛線)表示分別實(shí)施的WKY的總臂進(jìn)入次數(shù)、開放臂進(jìn)入次數(shù)及滯留時(shí)間、開放臂進(jìn)入次數(shù)/總臂進(jìn)入次數(shù)的平均值。

具體實(shí)施方式

以下，利用實(shí)驗(yàn)等，對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明并不限定于這些實(shí)驗(yàn)例。

實(shí)施例1

1.實(shí)驗(yàn)方法

作為ADHD動(dòng)物模型，廣泛使用高血壓自然發(fā)病大鼠(SHR)。已知在1963年作為本態(tài)性高血壓模型開發(fā)的SHR在幼年期顯示多動(dòng)性、沖動(dòng)性、不注意等類似于ADHD癥狀的行動(dòng)學(xué)的變化。但是，由于沒(méi)有看到雄性優(yōu)勢(shì)性或哌醋甲酯的藥效用量高等，因此，沒(méi)有充分地反映作為ADHD模型的特征。對(duì)與在SHR中可看到的ADHD樣行動(dòng)異常有關(guān)的基因及染色體區(qū)域，沒(méi)有達(dá)到充分的闡明，但通過(guò)以亞系及同源異基因品大鼠為基礎(chǔ)的表現(xiàn)型的分析，暗示異常行動(dòng)和高血壓為獨(dú)立因子。作為其它的ADHD模型，報(bào)道了在新生仔期將6-hydroxydopamine(6-羥基多巴胺)給藥于腦內(nèi)的大鼠、DAT敲除小鼠、Naples高興奮(NHE)大鼠等幾個(gè)模型，但任一種動(dòng)物模型均因?yàn)榘Y狀的呈現(xiàn)、相對(duì)于治療藥的反應(yīng)性等，作為ADHD模型的妥當(dāng)性不能說(shuō)充分。

因此，本發(fā)明人使用作為SHR的亞種的腦卒中易發(fā)病高血壓自然發(fā)病大鼠(SHRSP)，研究了作為ADHD模型的妥當(dāng)性。其中的在1974年由SHR制作的SHRSP的一亞系即SHRSP/Ezo在幼年期具有多動(dòng)性、沖動(dòng)性及不注意的作為ADHD模型的行動(dòng)藥理學(xué)的特征，由于癥狀的雄性優(yōu)勢(shì)性或哌醋甲酯的有效用量與臨床用量范圍近似等，因此，認(rèn)為是進(jìn)一步反映了臨床實(shí)態(tài)的模型。因此，本實(shí)驗(yàn)中，使用SHRSP/Ezo，對(duì)本發(fā)明中使用的化合物的相對(duì)于ADHD樣癥狀的效果進(jìn)行了行動(dòng)藥理學(xué)的評(píng)價(jià)。

在本說(shuō)明書中記載的全部的試驗(yàn)中，將作為被驗(yàn)物質(zhì)的本發(fā)明中使用的化合物的R配置(－)體鹽酸鹽(以下有時(shí)稱為“BPAP”)及作為比較對(duì)照藥的哌醋甲酯鹽酸鹽(SIGMA Aldrich)溶解于生理食鹽水，在給藥前以成為2ml/kg的容量的方式進(jìn)行稀釋，對(duì)6周齡的雄性SHRSP/Ezo在行動(dòng)試驗(yàn)的30分鐘前進(jìn)行全身給藥。另外，BPAP設(shè)為皮下給藥(s.c.)，哌醋甲酯在確認(rèn)了在皮下給藥(s.c.)和腹腔內(nèi)給藥(i.p.)的兩途徑間沒(méi)有差異的基礎(chǔ)上設(shè)為皮下給藥(s.c.)或腹腔內(nèi)給藥(i.p.)。

1)利用Y字迷路試驗(yàn)的不注意行動(dòng)的評(píng)價(jià)

短期操作記憶利用使用了Y字迷路(長(zhǎng)度45×寬度10×壁高35cm)的自發(fā)的交替行動(dòng)法進(jìn)行評(píng)價(jià)。自發(fā)的交替行動(dòng)為嚙齒類在Y字迷路內(nèi)的探索中、基于進(jìn)入與之前不同的臂的習(xí)性的行動(dòng)。為了連續(xù)地選擇不同的3條臂，需要記憶以前選擇的臂，因此，其完成認(rèn)為是短期操作記憶不可缺少的。短期操作記憶的處理效率與相對(duì)于課題完成的適當(dāng)?shù)淖⒁饬棵芮械仃P(guān)聯(lián)，因此，短期操作記憶包含注意力的方面。因此，以SHRSP/Ezo的不注意行動(dòng)的評(píng)價(jià)為目的而實(shí)施Y字迷路試驗(yàn)。

自發(fā)的交替行動(dòng)的測(cè)定根據(jù)Sarter等方法(Psychopharmacology(Berl).94:491-5(1988))、按照以下的步驟進(jìn)行。在200lux照度條件下、在3條臂的交叉點(diǎn)中央放置大鼠，依次記錄在自由地探索8分鐘時(shí)進(jìn)入的臂。其中，研究連續(xù)地選擇有不同的3條臂的組合，將其數(shù)設(shè)為自發(fā)的交替行動(dòng)量。將用自發(fā)的交替行動(dòng)量除以從進(jìn)入于各臂的總次數(shù)(total armentries)中減去了2的數(shù)所得的百分率設(shè)為自發(fā)的交替行動(dòng)率(alternation rate)。例如，將Y字迷路的各臂設(shè)為A、B、C，大鼠以ACBABACBAB的順序進(jìn)入于臂的情況下，自發(fā)的交替行動(dòng)量成為5(ACB,CBA,BAC,ACB,CBA)，進(jìn)入于各臂的總次數(shù)成為10，自發(fā)的交替行動(dòng)率成為62.5％。予以說(shuō)明，由于考慮對(duì)基線(藥物未處理)時(shí)的組間的自發(fā)的交替行動(dòng)率的偏差引起的藥效評(píng)價(jià)的影響，因此，在藥物評(píng)價(jià)的3天前實(shí)施第1次Y字迷路試驗(yàn)，基于得到的自發(fā)的交替行動(dòng)率進(jìn)行分組。

2)利用曠場(chǎng)試驗(yàn)的多動(dòng)行動(dòng)的評(píng)價(jià)

新奇環(huán)境中的自發(fā)運(yùn)動(dòng)量使用曠場(chǎng)(寬度90×深度90×壁高40cm，81區(qū)劃)進(jìn)行評(píng)價(jià)。暴露于新奇環(huán)境的動(dòng)物重復(fù)進(jìn)行步行或起立行動(dòng)而顯示探索行動(dòng)，因此，曠場(chǎng)試驗(yàn)在動(dòng)物的活動(dòng)性、情動(dòng)性或一般行動(dòng)的評(píng)價(jià)中被通用。

本實(shí)驗(yàn)中，在200lux照度條件下、在曠場(chǎng)的中央放置大鼠，利用行動(dòng)分析系統(tǒng)(Limelight Actimetrics,USA)分析使其自由地探索60分鐘時(shí)的水平運(yùn)動(dòng)量(Crossings:區(qū)劃移動(dòng)數(shù))。

3)利用高架式十字迷路試驗(yàn)的沖動(dòng)行動(dòng)的評(píng)價(jià)

不安關(guān)聯(lián)行動(dòng)使用高架式十字迷路(開放臂:長(zhǎng)度50×寬度10cm,封閉的臂:長(zhǎng)度50×寬度10×壁高40cm,地上高度50cm)進(jìn)行評(píng)價(jià)。裝置以地上高度50cm沒(méi)有壁的開放臂和被壁包圍的封閉的臂以十字型交叉。進(jìn)入開放臂的動(dòng)物根據(jù)具有高度的沒(méi)有壁的開放狀態(tài)而暴露于不安，因此，在通常的動(dòng)物中，向開放臂的滯留少。高架式十字迷路試驗(yàn)反映了動(dòng)物的接近行動(dòng)(好奇心)和不安成為行動(dòng)的原因的避免行動(dòng)的平衡狀態(tài)，在動(dòng)物的不安水準(zhǔn)的評(píng)價(jià)中被通用。在ADHD患者中暗示不安水準(zhǔn)的對(duì)沖動(dòng)性的參與，沖動(dòng)性認(rèn)為是包含以不安水準(zhǔn)的降低為背景的方面。

本實(shí)驗(yàn)中，在200lux照度條件下、在2組的臂的交叉點(diǎn)中央放置大鼠，利用行動(dòng)分析系統(tǒng)(Limelight Actimetrics)分析使其自由地探索10分鐘時(shí)的進(jìn)入于各臂的總次數(shù)(total arm entries)、開放臂滯留時(shí)間和滯留率(open arm spent time or rate)。

4)統(tǒng)計(jì)分析

得到的數(shù)據(jù)作為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差來(lái)表示。在統(tǒng)計(jì)分析中使用Student氏t-檢驗(yàn)(Student's t-test)，以危險(xiǎn)率低于5％，統(tǒng)計(jì)學(xué)上設(shè)為顯著。

2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

1)將ADHD的第一選擇藥哌醋甲酯作為比較對(duì)照藥時(shí)的用量的妥當(dāng)性

利用曠場(chǎng)試驗(yàn)的自發(fā)運(yùn)動(dòng)量的評(píng)價(jià)的結(jié)果，在SHRSP/Ezo中，與遺傳的對(duì)照動(dòng)物的Wistar-Kyoto(WKY)大鼠進(jìn)行比較，可看到15～60分鐘的順應(yīng)期的水平運(yùn)動(dòng)量的顯著的增加。另一方面，在0～15分鐘鐘的探索期中，在SHRSP/Ezo和WKY大鼠之間沒(méi)有看到差異。哌醋甲酯(0.01～30mg/kg)的腹腔內(nèi)給藥在0.01及0.1mg/kg的用量中顯著地抑制在SHRSP/Ezo中可看到的多動(dòng)，但在1mg/kg中沒(méi)有被抑制。另一方面，在3及30mg/kg中使自發(fā)運(yùn)動(dòng)量的亢進(jìn)惡化。

在利用高架式十字迷路試驗(yàn)的沖動(dòng)性的評(píng)價(jià)中，就SHRSP/Ezo而言，與WKY大鼠進(jìn)行比較，顯示向開放臂的進(jìn)入次數(shù)的增加及開放臂上的滯留時(shí)間的延長(zhǎng)。另一方面，在向封閉的臂的進(jìn)入次數(shù)中，在SHRSP/Ezo和WKY大鼠之間沒(méi)有看到差異。哌醋甲酯(0.01～1mg/kg)的腹腔內(nèi)給藥相對(duì)于SHRSP/Ezo中可看到的向開放臂的進(jìn)入次數(shù)的增加及開放臂上的滯留時(shí)間的延長(zhǎng)，沒(méi)有顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的變化。

在利用Y字迷路試驗(yàn)的不注意行動(dòng)的評(píng)價(jià)中，SHRSP/Ezo的交替行動(dòng)率與WKY大鼠的交替行動(dòng)率進(jìn)行比較而顯著地降低，可看到包含注意功能降低的短期記憶障礙。另外，就SHRSP/Ezo而言，也觀察到總臂進(jìn)入次數(shù)的增加、即多動(dòng)性。哌醋甲酯(0.01～1mg/kg)的腹腔內(nèi)給藥相對(duì)于在SHRSP/Ezo中可看到的交替行動(dòng)率的降低，顯示用量依賴性地改善作用。1mg/kg的哌醋甲酯改善SHRSP/Ezo的交替行動(dòng)率的降低，另一方面，可看到相對(duì)于總臂進(jìn)入次數(shù)的增加的顯著的亢進(jìn)。在0.01及0.1mg/kg中，沒(méi)有看到相對(duì)于SHRSP/Ezo的總臂進(jìn)入數(shù)的增加的影響。

由上述結(jié)果，SHRSP/Ezo顯示多動(dòng)性、沖動(dòng)性及不注意之類的ADHD樣癥狀，確認(rèn)作為ADHD模型的表面妥當(dāng)性。另外，相對(duì)于這些ADHD樣癥狀，哌醋甲酯是有效的，因此，預(yù)測(cè)妥當(dāng)性也滿足。作為在以后的本發(fā)明中使用的化合物的藥效評(píng)價(jià)之時(shí)用作比較對(duì)照藥的哌醋甲酯的用量，在Y字迷路試驗(yàn)中可看到不注意行動(dòng)的改善，且使用可以檢測(cè)多動(dòng)性的惡化的危險(xiǎn)的1mg/kg。

2)相對(duì)于SHRSP/Ezo中的多動(dòng)性、沖動(dòng)性及不注意行動(dòng)的本發(fā)明中使用的化合物的藥效評(píng)價(jià)

2-1)Y字迷路試驗(yàn)

利用Y字迷路試驗(yàn)的不注意行動(dòng)的評(píng)價(jià)的結(jié)果，哌醋甲酯(1mg/kg)不使總臂進(jìn)入次數(shù)增加，相對(duì)于在SHRSP/Ezo中可看到的交替行動(dòng)率的降低顯示改善作用。本發(fā)明中使用的化合物(0.03～0.3mg/kg)的皮下給藥以0.1～0.3mg/kg的用量顯著地改善SHRSP/Ezo的交替行動(dòng)率的降低，但在0.03mg/kg中沒(méi)有看到改善作用。另外，0.03～0.3mg/kg與第一次的試行(Y1)相比，使總臂進(jìn)入次數(shù)顯著地減少(圖1)。

2-2)曠場(chǎng)試驗(yàn)

比較對(duì)照藥哌醋甲酯(1mg/kg)使SHRSP/Ezo的探索期(0～15分鐘)及順應(yīng)期(15～60分)中的多動(dòng)惡化。BPAP(0.01～0.3mg/kg)的皮下給藥在0.01～0.1mg/kg中對(duì)探索期的行動(dòng)量沒(méi)有影響，顯著地抑制順應(yīng)期的行動(dòng)量的增加。另一方面，在0.3mg/kg中，沒(méi)有看到相對(duì)于探索期及順應(yīng)期的行動(dòng)量的作用(圖2)。

另外，由于曠場(chǎng)試驗(yàn)中的內(nèi)區(qū)(中央的9區(qū)域)中的滯留時(shí)間(inner zone spent time)被用于不安水準(zhǔn)的評(píng)價(jià)，因此，作為曠場(chǎng)試驗(yàn)中的次要的評(píng)價(jià)，分析了以每單位時(shí)間(Sec/15min)及行動(dòng)量(Total crossings)進(jìn)行了修正的每單位行動(dòng)(Sec/Count)的滯留時(shí)間(圖3)。通常，動(dòng)物基于不安，顯示一邊與裝置的側(cè)壁接觸、一邊在周邊部步行的性質(zhì)(接觸趨性)，因此，對(duì)內(nèi)區(qū)的探索行動(dòng)少。在SHRSP/Ezo中，可看到多動(dòng)的順應(yīng)期中的內(nèi)區(qū)中的滯留時(shí)間的延長(zhǎng)被看到，顯示順應(yīng)期中的不安水準(zhǔn)的降低。哌醋甲酯(1mg/kg)顯著地延長(zhǎng)探索期的內(nèi)區(qū)中的滯留時(shí)間，沒(méi)有看到相對(duì)于順應(yīng)期的不安水準(zhǔn)的降低的效果。就BPAP(0.01～0.3mg/kg)而言，在0.01～0.1mg/kg中可看到順應(yīng)期的內(nèi)區(qū)中的滯留時(shí)間的顯著的縮短，暗示抑制不安水準(zhǔn)的降低的可能性。另一方面，在0.3mg/kg中，沒(méi)有看到相對(duì)于順應(yīng)期的不安水準(zhǔn)的降低的效果。

2-3)高架式十字迷路試驗(yàn)

在基于利用高架式十字迷路試驗(yàn)的不安關(guān)聯(lián)行動(dòng)的沖動(dòng)性的評(píng)價(jià)中，在哌醋甲酯(1mg/kg)中可看到相對(duì)于SHRSP/Ezo中的總臂進(jìn)入次數(shù)的增加的顯著的惡化、即多動(dòng)的惡化。相對(duì)于向開放臂的進(jìn)入次數(shù)的增加及開放臂上的滯留時(shí)間的延長(zhǎng)，沒(méi)有顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善作用。在本發(fā)明中使用的化合物(0.01～0.3mg/kg)中，雖然沒(méi)有看到相對(duì)于開放臂上的滯留時(shí)間的延長(zhǎng)的效果，但是，相對(duì)于向開放臂的進(jìn)入次數(shù)，在0.1mg/kg中可看到減少傾向(P＝0.08)。作為次要的分析，評(píng)價(jià)了每臂進(jìn)入的開放臂上的滯留時(shí)間，結(jié)果，在0.1mg/kg中可看到顯著的縮短(圖4)。

產(chǎn)業(yè)上的可利用性

由本試驗(yàn)結(jié)果，本發(fā)明的ADHD的預(yù)防或治療劑相對(duì)于沖動(dòng)性，與哌醋甲酯相比，顯示發(fā)揮效果的可能性，可期待對(duì)哌醋甲酯無(wú)效例也發(fā)揮治療效果的可能性。另外可知：本發(fā)明的ADHD的預(yù)防或治療劑顯示對(duì)大鼠中的脫氧麻黃堿探索行動(dòng)(通過(guò)藥物關(guān)聯(lián)刺激及脫氧麻黃堿預(yù)注的)的抑制作用，利用其效果用量的本發(fā)明中使用的化合物不誘發(fā)脫氧麻黃堿探索行動(dòng)。關(guān)于本發(fā)明的ADHD的預(yù)防或治療劑的依賴形成能力，顯示至少在治療用量中不引起強(qiáng)的依賴形成的可能性。另外，阿托西汀在穩(wěn)定的藥效呈現(xiàn)之前需要時(shí)間，與此相對(duì)，具有中樞刺激作用的本發(fā)明的ADHD的預(yù)防或治療劑在與哌醋甲酯同等以上作為迅速的藥效呈現(xiàn)類型的藥劑是有希望的。

由這些情況，本發(fā)明的ADHD的預(yù)防或治療劑具有與哌醋甲酯和阿托西汀等現(xiàn)有的ADHD治療藥不同的藥效譜系，也包含單獨(dú)或與其它的ADHD治療藥的組合等，期待擴(kuò)大ADHD中的藥物治療的選擇手段。

符號(hào)說(shuō)明

圖1中的Y1表示第1次試行。

圖1中的Y2表示第2次試行。

圖1～4中的*表示危險(xiǎn)率p＜0.05，**表示危險(xiǎn)率p＜0.01。

圖1～4中的棒圖的識(shí)別如下所述。

圖4中的VEH是指載劑(生理食鹽水)，MPH是指哌醋甲酯。