專利名稱：：作為功能選擇性α2C腎上腺素受體激動劑的苯并二氫吡喃衍生物和類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用作a2C腎上腺素能受體激動劑的苯并二氫吡喃化合物，制備所述化合物的方法，包含所述化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物和組合物進行治療和預(yù)防以治療疾病狀態(tài)的方法，所述疾病狀態(tài)例如充血(包括鼻充血)、偏頭痛、充血性心力衰竭、心臟缺血、青光眼、應(yīng)力導(dǎo)致的尿失禁、注意力缺陷多動障礙、疼痛和精神障礙，所述方法上不產(chǎn)生與a2A受體激動劑治療相關(guān)的顯著不良副作用。
背景技術(shù)：
：腎上腺素能受體分為a-家族和p-家族的最初分類是由Ahlquist在1948年最初描述的(AhlquistRP，"AStudyoftheAdrenergicReceptors,"Am.J.Physiol.153:586-600(1948))。就功能而言，a-腎上腺素能受體表現(xiàn)出與大多數(shù)興奮性功能(血管收縮、子宮的刺激和瞳孔放大)相關(guān)。卩-腎上腺素能受體與血管舒張、支氣管擴張和心肌刺激相關(guān)(Lands等，"DifferentiationofReceptorSystemsActivatedbySympathomimeticamines,"Nature214:597-598(1967))。自這些早期的工作以來，a-腎上腺素能受體已經(jīng)被細分為al-腎上腺素能受體和a2-腎上腺素能受體。a-腎上腺素能受體的克隆和表達已經(jīng)證實了al-(alA,alB,alD)腎上腺素能受體和a2-(a2A，a2B,a2C)腎上腺素能受體多種亞型的存在(Michel等，"Classificationofa]-AdrenoceptorSubtypes,"31Naunyn-Schmiedeberg'sArch.Pharmacol,352:1-10(1995);Macdonald等，"GeneTargeting—Hominginona2-Adrenoceptor-SubtypeFunction,"TIPS,18:211-219(1997))。目前a-2腎上腺素能受體藥物的治療用途涉及所述藥物調(diào)節(jié)內(nèi)源性兒茶酚胺許多生理作用的能力。有許多作用于這些受體的藥物用于控制高血壓、眼內(nèi)壓、眼發(fā)紅(eyereddening)和鼻充血，以及誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛和麻醉。a2腎上腺素能受體存在于延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(rostralventrolateralmedulla),并且已知a2腎上腺素能受體應(yīng)答神經(jīng)遞質(zhì)去曱腎上腺素和抗高血壓藥物可樂定，從而減少交感神經(jīng)外流和降低動脈血壓(Bousquet等，"RoleoftheVentralSurfaceoftheBrainStemintheHypothesiveActionofCionidine,"Eur.J.Pharmacol"34:151-156(1975);Bousquet等,"ImidazolineReceptors:FromBasicConceptstoRecentDevelopments,"26:S1-S6(1995))?？蓸范ê推渌溥蜻愐部梢越Y(jié)合于咪唑啉受體(以前被稱為咪唑啉-胍接受位點或IGRS)(Bousquet等，"ImidazolineReceptors:FromBasicConceptstoRecentDevelopments,"26:S1-S6(1995))。一些研究者已經(jīng)推測咪唑啉類作為降壓劑的中樞和外周作用可能與咪唑啉受體有關(guān)(Bousquet等，"ImidazolineReceptors:FromBasicConceptstoRecentDevelopments,"26:S1-S6(1995);Reis等，"TheImidazolineReceptor:Pharmacology,Functions,Ligands,andRelevancetoBiologyandMedicine,"Ann.N.Y.Acad.Sci.，763:1-703(1995)。具有腎上腺素能活性的化合物在本領(lǐng)域是眾所周知的，并描述在多種專利和科學(xué)出版物中。普遍已知的是，腎上腺素能活性用于治療哺乳類動物包括人類、治療或鄉(xiāng)爰解多種疾病和病癥的癥狀和病癥。換句話說，本領(lǐng)域普遍認同的是，具有一種或多種腎上腺素能化合物作為活性成分的藥物組合物用于治療青光眼、慢性疼痛、偏頭痛、心力衰竭、注意力缺陷多動障礙和精神障礙。例如，在已公開的PCT申請WO02/076950中公開了具有a2激動劑活性的下列通式化合物32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其它公開相似化合物的出版物包括WO01/00586、WO99/28300、US6,841,684B2和US2003/0023098Al。另一類具有a2-激動劑性質(zhì)的化合物在美國專利5,658,938中公開，其具有下列通式其中，n=l-2,R、RS代表氫、卣素、羥基、烷基或烷氧基，Rs為氬或烷基》已報道的另一類對a2受體有親合力的化合物包括下列兩類化合物(Bagley等，Me《C/ie附.1994,4:346-364):據(jù)報道，一種a2C-腎上腺素能受體拮抗劑即育亨賓(yohimbine),可以改善Coloboma小鼠的機能亢進，所述小鼠是經(jīng)過突變而表現(xiàn)自發(fā)性機能亢進的小鼠。討論將a2C-腎上腺素能受體作為注意力缺陷多動障礙(ADHD)藥物療法的潛在靶標(biāo)。Bruno等A^wo&o/ogyo/iXsewe2006,23:679-688。已知具有腎上腺素能活性的化合物，例如a2A激動劑，可能與不期望的副作用相關(guān)。所述副作用的例子包括高血壓和低血壓、鎮(zhèn)靜、運動活動和體溫變化。已報道的另一類具有a2受體親合力的化合物包括下列兩類化合物(Milleret.al.,/Me丄CAew.1994，37:2328-2333;Afe/.CAem.1996,39:3001-3013;CAem.1997,37:3014-3024):另一類具有a2-激動劑性質(zhì)的茚滿和四氫萘類型化合物在PCT申請WO97/12874和WO20040506356中公開。這類化合物具有下列通式其中n=0-1,X為1或2個碳單位，PU為H、OH、烷基或烷氧基，R5可以與R"—起形成羰基，R6-R8-H、OH、SH、烷基、烯基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基烷基、烷基硫基(alkylthio)、烷基巰基(alkylthiol)、卣素、CF3、N02,或烷氨基。這類化合物具體包括MPV-2426(fadolmidine)和其前藥酯其中R任選為取代的低級烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、低級烷氨基和含有1或2個N原子的飽和5或6元雜環(huán)基團。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了對a2C受體表現(xiàn)出功能選擇性的其它類的化合物。2006年8月23日提交的申請USSN11/508,458公開了具有這種活性的二氫吲哚類化合物，在相同日期提交的申請USSN11/508,467中描述了對a2C受體有功能選擇性的嗎啉類化合物。這些申請的CIP申請已經(jīng)提交，列號是11/705,673和11/705，683,均提交于2009年2月13日。與上述申請同時提交的公開a2C受體激動劑的另外的申請是USSN_,該申請要求臨時申請USSN60/901,045(AL06619)的優(yōu)先權(quán)，以及申請USSN_,該申請要求臨時申請USSN60/901,064(AL06621)的優(yōu)根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下述腎上腺素能化合物具有與腎上腺素能受體相關(guān)的期望的治療性質(zhì)，但是不產(chǎn)生一種或多種不期望的副作用例如血壓的變化或鎮(zhèn)靜，與a2A受體亞型相比，所述腎上腺素能化合物優(yōu)先選擇性地、優(yōu)選甚至特異性地作為a2C或a2B/a2C(下文稱為a2C或a2B/2C)受體亞型的激動劑，并且與a2A受體亞型相比，所述腎上腺素能化合物優(yōu)先功能選擇性地作為a2C或a2B/a2C受體亞型的激動劑。出于本發(fā)明的目的，如果化合物在a2C受體上的效力230。/。Emax(GTPYS測定)且在a2A受體上的效力S35。/。E脂x,優(yōu)選在a2A受體上的效力S33%Emax(GTPyS測定)，則該化合物被定義為a2C受體亞型(相對于a2A受體亞型)的特異性或者至少功能選擇性的激動劑。已經(jīng)在PCT申請WO05/034998A3中報道的是，2種組分同時給藥，其中一種組分激活a2腎上腺素能受體，另一種為al腎上腺素能受體拮抗劑，導(dǎo)致第一種組分治療活性的潛能增加而沒有顯著增加其鎮(zhèn)靜活性。需要新的化合物、制劑、治療和療法來治療與a2C腎上腺素能受體相關(guān)的疾病和紊亂，同時最小化不良副作用。此外，需要開發(fā)相對于a2A受體亞型對a2C或a2B/2C受體亞型具有功能選擇性的化合物。因此，本發(fā)明的目的是提供用于治療或預(yù)防或改善此類疾病和紊亂的化合物。發(fā)明簡述本發(fā)明許多實施方式中，提供一類新穎的作為功能選擇性oc2C腎上腺素能受體激動劑的雜環(huán)化合物，或其代謝物、立體異構(gòu)體、鹽、溶劑合物或多晶型物，制備此類化合物的方法，包含一或多種此類化合物的藥物組合物，制備包含一或多種此類化合物的藥物制劑的方法，及使用此類化合物或藥物組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一或多種與a2C受體有關(guān)的病癥的方法。一方面，本申請公開一種化合物，或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或代謝物、溶劑合物、前藥或多晶型物，該化合物具有通式I:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>J為:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中x為l、2或3;A為含有l(wèi)-3個雜原子的5元雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基(heterocyclenyl)環(huán)，且任選被至少一個115和/或1或2個(=0)基團取代；J1、j2及j3獨立為-N-、-N(O)-或-C(R2)-;X為-O-或-S-;-----為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續(xù)雙鍵，且進一步條件是，當(dāng)位置1與2在式I中形成雙鍵時，114'和116不存在；W選自-[C(Ra)(Rb)]qYR7'、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'、-[C(Ra)(Rb)]qNR7R7'、-[C(Ra)(Rb)]q0YR7'、-[C(Ra)(Rb)]qN(YR7)(YR7，)、-[C(Ra)(Rb)]qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、-P(=0)(NR7R7')JI]-P(=0)R82;Y選自鍵、-C(=0)-、-C(=0)NR7-、-C(=0)0-、-C(=0HC(Ra)(Rb)]n-0-C(=0)-、-C(=0)N(Re)-0-、-C(=NR7)-、-C(=N0R7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、-S(0)p-、-S02NR7-、和-C(=S)NR7-;其中Ra與Rb獨立選自H、烷基、烷氧基及卣素，且RC為H或烷基；R2獨立選自H、-OH、卣素、-CN、-N02、-S(0)pR7、-NR7R7'、-[C(Ra)(Rb)]qYR7'、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'、-[C(Ra)(Rb)])=q0YR7'、禾口-(CH2)qON=CR7R7、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氣基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個R5取代；W獨立選自H、卣素、(=0)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少R5取代,其條件是，當(dāng)w為3時，R3基團中不超過2個可為(-0);R"蟲立選自H、-CN和卣素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個R5取代；W不存在，或獨立選自H和鹵素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個R5取代；R5獨立選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、-NR7R7'及-S(0)pR7、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個鹵素、-OH、-CN、-N02、-NR7R7X-S(0)pR7取代基和/或1或2個(=0)取代；W不存在，或獨立選自H、-CN、鹵素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基、及-C—0)R7、-C(-O)OR7、-C(=0)NR7R7'、-302117和-50^117117'，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個鹵素、-OH、-CN、-N02、-NR7r7'及-S(0)pR7取代基和/或1或2個(-0)取代；R獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)歸基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被1112取代一或多次；R'獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被1112取代一或多次；或a)當(dāng)變量為-NR7R7'、-[C(Ra)(Rb)]qYR7'、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'、-[C(Ra)(Rb)]qNR7R7'、-[C(Ra)(Rb)]qOYRr、_(CH2)qNR7R7'、-C(0)NR7R7'或-S02NR7R7W，R與R'和它們所連接的氮原子一起獨立形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)晞基或雜芳基環(huán)，該環(huán)除了具有N原子以外，還具有1或2個獨立選自0、N、^(尺9)-及3的其它雜原子，其中該環(huán)任選被1至5個經(jīng)獨立選擇的RS部分基團和/或1或2個(=0)取代，或b)當(dāng)變量為-(CH2)qON-CR7R7'或-[C(Ra)(Rb)〗qON《R7R7時，R7與R7'和它們所連接的碳原子一起獨立形成3-至8-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中該雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)具有l(wèi)-3個獨立選自O(shè)、N、->1(119)-及8的雜原子，其中該環(huán)任選4皮1至5個經(jīng)獨立選擇的RS部分基團和/或1或2個(=0)取代；RS獨立選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳烷基,上述各基團任選被至少一個鹵素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(R11)2及-S(0)pR"取代基和/或1或2個(=0)取代；R9獨立選自H、-C(0)-R1C)、-<:(0)-0111()及-3(0)1)-0111。、及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基基團任選被至少一個卣素、-OH、-CN、-N02、小(1111)2及-3(0)1^11取代基和/或1或2個(=0)取代；1110選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個鹵素、-OH、-CN、-N02、.N(R")2及-S(0)pRH取代基和/或1或2個(=0)取代；R"為部分基團(moiety),獨立選自H、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個獨立選自卣素、-OH、-CN、-N02、^(1111')2及-3(0)131111取代基的取代基和/或1或2個(=0)取代；RH'獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；RU獨立選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、-^1111)2及-3(0)1)1111和/或1或2個(-O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳梡基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基及雜環(huán)烯基烷氧基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基及雜環(huán)烯基烷氧基基團依次任選被取代基取代至少一次，所述取代基選自H、烷基、卣炕基、卣素、-OH、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜芳基氧基、任選取代的雜環(huán)烯基氧基、-CN、-N02、->^(1111)2及-8(0)1)111!和/或1或2個(=0),其中該任選取代的烷氧基、芳氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜芳基氧基及雜環(huán)烯基氧基，當(dāng)被取代時，被R"取代一或多次；Rn獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個RS取代；RM獨立選自H、烷基、卣素、-CN及烷氧基；m為0或l;n獨立為l、2或3;p獨立為O、l或2;q獨立為0-10的整數(shù)；w為O、1、2或3;且z為O、1、2、3、4或5，具有下列條件(a)如果jLP為-C(H)-，R^-[C(Ra)(Rb)]qOYR7'，q為O,且A為未取代的咪唑基，則Y不為4建；(b)如果J!-j3為-C(H)-，R!為-[C(Ra)(Rb)]qYR7'，q為O，且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵；(c)如果m為O,則z不能為零；(d)如果A為未取代的咪唑基，RW-[C(Ra)(Rb)]qYR7'，q為O,Y為-C(-O)-或-C(-O)O-，則R7'不為H或烷基；(e)如果R^為-[C(Ra)(Rb)]qYR7，，q=0，且Y=-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-Q^NR7)NR7-或-C(-NR7)N(Rc)0-，則R與R7'可不一起形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)；及(f)如果W為-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'或-[C(Ra)(Rb)]qNR7R7',且q^0，則R7與R'可不一起形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)。在本申請中所述化合物包括一種化合物，或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或代謝物、溶劑合物、前藥或多晶型物，該化合物具有式Ia或Ib中所示一般結(jié)構(gòu)A為5-元雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)，含有l(wèi)-3個優(yōu)選選自-0-、-S-及-N-的雜原子，且任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)W和/或1或2個其中:40(-O)(羰基)基團取代；J1、j2及j3獨立為-N-、^(0)-或-(:(112)-;X為-O-或-S-;…-為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續(xù)雙^:，且進一步條件是，當(dāng)位置l與2在式Ia中形成雙鍵時，114'和116不存在；R!選自-[C(Ra)(Rb)]qYR7'、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'、-[C(Ra)(Rb)〗qNR7Rr、-[C(Ra)(Rb)]qOYR7,、_[C(Ra)(Rb)〗qN(YR7)(YR7')、-[C(Ra)(Rb)〗qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、？(=0)^117117')2及？(=0)1182;Y選自鍵、-C(=0)-、-C(=0)NR7-、-C(O)O-、-C(=0)-[C(Ra)(Rb)]n-0-C(=0)-、-C(=0)N(Rc)-0-、-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、-S(0)p-、-S02NR7-及-C(-S)NR7-;其中Ra與Rb獨立選自H、烷基、烷氧基及囟素，且Re為H或烷基；R2獨立選自H、-OH、卣素、-CN、-N02、-S(0)pR7、-NR7R7'、-[C(Ra)(Rb)]qYR7'、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'、-[<:(113)(1115)])、0￥117'及-((:112、0>^017117'、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個RS取代；W獨立選自H、囟素、(=0)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)RS取代，其條件是，當(dāng)w為3時，W基團中不超過2個可為(=0);R^蟲立選自H、卣素、-CN、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)RS取代；V不存在，或獨立選自H、卣素、CN、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)RS取代；R5獨立選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、-NR7R7'—-S(0)pR7、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)卣素、-OH、-CN、-N02、.NR7R7'及-S(0)pR7取代基和/或l或2個(-0)取代；RS不存在，或獨立選自H、-CN、卣素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基、及-<:(=0)117、-C(-O)OR7、-C(=0)NR7R7'、-502尺7和-S02NR7R7'，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)鹵素、-OH、-CN、-N02、-NR7R7'及-S(0)pR取代基和/或l或2個(-0)取代；或114和116與它們所連接的碳原子一起形成3-至6-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烯基環(huán)，其中該環(huán)可任選被RS和/或1或2個(=0)取代一或多次(優(yōu)選為l至5次，更優(yōu)選為1至3次)；R獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被1112取代一或多次(優(yōu)選為1至5次，更優(yōu)選為1至3次)；R'獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)彿基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被1112取代一或多次(優(yōu)選為1至5次，更優(yōu)選為1至3次)；或a)當(dāng)變量為-NR7R7，、-[C(Ra)(Rb)]qYR7'、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'、-[C(Ra)(Rb)〗qNR7Rr、-[C(Ra)(Rb)]qOYR7,、_(CH2)qNR7R7'、-C(0)NR7R7'或-S02NR7R7W，R與lT和它們所連接的氮原子一起獨立形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，該環(huán)除了具有N原子以外，還具有1或2個獨立選自0、N、-N(R"-及S的其它雜原子，其中該環(huán)任選被1至5個經(jīng)獨立選擇的RS部分基團和/或1或2個(=0)取代，或b)當(dāng)變量為-(CH2)qON-CR7R7'或-[C(Ra)(Rb)]qON-CR7R7時，R7與R7'和它們所連接的碳原子一起獨立形成3-至8-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中該雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)具有l(wèi)-3個獨立選自O(shè)、N、->1(119)-及5的雜原子，其中該環(huán)任選被1至5個經(jīng)獨立選擇的RS部分基團和/或1或2個(=0)取代；R8獨立選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)鹵素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、.N(R")2及-S(0)pR"取代基和/或l或2個H))取代；R9獨立選自H、-C(O)-R1。、-C(0)-ORlc^-S(0)p-OR1Q、及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳垸基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)卣素、-OH、-CN、-N02、^(1111)2及-3(0)131111取代基和/或1或2個(=0)取代；R!o選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)囟素、-OH、-CN、-N02、-^1111)2及-3(0)1)1111取代基和/或1或2個(=0)取代；RH為部分基團，獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)獨立選自卣素、-OH、-CN、-N02、-N(R]')2和-S(0)pRH取代基的取代基和/或l或2個(-0)取代；R"'獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R"獨立選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、^(1111)2及-3(0){)1111和/或1或2個(=0)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基及雜環(huán)烯基烷氧基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基及雜環(huán)烯基烷氧基基團依次任選被取代基取代至少一次(優(yōu)選為1至5次，更優(yōu)選為1至3次)，所述取代基選自H、烷基、卣烷基、卣素、-OH、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜芳基氧基、任選取代的雜環(huán)烯基氧基、-CN、-N02、-:^1111)2及-5(0)1>1111和/或1或2個(=0)，其中該任選取代的烷氧基、芳氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜芳基氧基及雜環(huán)烯基氧基，當(dāng)被取代時，被R"取代一或多次(優(yōu)選為l至5次，更優(yōu)選為l至3次)；R^獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)RS取代；R"獨立選自H、烷基、卣素、-CN及烷氧基；m為0或l;n獨立為-3的整數(shù)；p獨立為0-2的整數(shù)；q獨立為0-0的整數(shù)；w為l-3的整^t;且z為0至5的整數(shù)，具有下列條件(a)如果jLp為-C(H)-，R^-[C(Ra)(Rb)]qOYR7'，q為O,且A為未取代的咪唑基，則Y不為4建；(b)如果jLP為-C(H)-，RW-[C(Ra)(Rb)]qYR7'，q為0，且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵；(c)如果m為0，則z不能為零；(d)如果A為未取代的咪唑基，R^-[C(Ra)(Rb)]qYR7'，q為0，Y為-C一O)-或-C(=0)0-，則R7'不為H或烷基；(e)如果R'為-[C(Ra)(Rb)〗qYR7'，q=0，且Y=-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-或-C(=NR7)N(Rc)0-，則R7與R7'可不一起形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)；及(f)如果R^為-[C(Ra)(Rb)〗qN(R7)YR7'或-[C(Ra)(Rb)]qNR7R7'，且q-0，則R7與R'可不一起形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)。式I化合物(包括Ia與IIb化合物)可作為cc2C腎上腺素能受體激動劑使用，且可用于治療與預(yù)防過敏性鼻炎、充血(包括但不限于鼻充血(nasalcongestion))、偏頭痛、充血性心力衰竭、慢性心力衰竭、心臟缺血、青光眼、應(yīng)力導(dǎo)致的尿失禁、注意力缺陷多動障礙、局部缺血導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷、及精神障礙。此外，式I化合物(包括Ia與Ib化合物)可用于治療疼痛(慢性與急性兩者)，例如因發(fā)炎、神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎(包括骨與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、糖尿病(例如糖尿病或尿崩癥)所造成的疼痛，或未知來源的疼痛。神經(jīng)病性疼痛的實例可包括但不限于；糖尿病性神經(jīng)病、任何病因?qū)W的神經(jīng)痛(例如皰滲后、三叉神經(jīng)性)、化學(xué)療法所引致的神經(jīng)病、HIV、神經(jīng)病性起源的下背痛(例如坐骨神經(jīng)痛)、任何病因?qū)W的外傷性末梢神經(jīng)損傷、中樞疼痛(例如中風(fēng)后、丘腦、脊髓神經(jīng)損傷)?？芍委煹钠渌弁礊楦惺軅μ弁醇皟?nèi)臟起源的疼痛，或在其它疾病或未知來源的疾病中的發(fā)炎或神經(jīng)傷害所續(xù)發(fā)的疼痛。此外，這些化合物可用于治療糖尿病的癥狀。糖尿病癥狀的實例可包括但不限于高血糖、高甘油三酯血癥、血液胰島素水平增加及高脂血癥?；蛘撸景l(fā)明提供一種在有需要的哺乳動物中治療充血的方法，其包括給予哺乳動物有效劑量的至少一種具有腎上腺素能活性的化合物，其中該化合物為a2c受體的功能選擇性激動劑。本發(fā)明的進一步實施方式為一種在有需要的哺乳動物中治療充血的方法，其包括給予哺乳動物有效劑量的至少一種具有腎上腺素能活性的化合物，其中該化合物為cc2C受體的功能選擇性激動劑，其中當(dāng)在gtpys檢測中檢測時，oc2C受體的選擇性激動劑具有大于或等于30。/。Em^的效力，且其對a2A受體的效力《35%emax(gtpys檢測)。本發(fā)明的另一種實施方式為一種在有需要的哺乳動物中治療充血而在治療劑量下不改變血壓的方法，其包括給予所述哺乳動物有效劑量的至少一種具有腎上腺素能活性的化合物，其中該化合物為oc2C受體的選擇性激動劑。詳細說明一種實施方式中，本發(fā)明公開某些雜環(huán)化合物，其以結(jié)構(gòu)式i表示，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中各種部分基團均如上述。一種實施方式中，如果jLj3為-C(H)-，！^為-[C(Ra)(Rb)]qOYR7',q為0，且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵。另一種實施方式中，如果jLj3為-C(H)-，Ri為-[C(Ra)(Rb)]qYR7'，q為O,且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵。另一種實施方式中，JLP各為-C(R2》。另一種實施方式中，jLP之一為-N-，而另兩個變量各為-C(R2)、另一種實施方式中，A為任選取代的5-元雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)。優(yōu)選任選取代的雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基5-元環(huán)包括例如咪唑、噻唑、吡咯、異噁唑、嗨唑、異噻唑、吡唑、咪唑啉、咪唑-2-酮、咪唑-2-硫酮、2-氨基咪唑啉、嗨唑淋、嗯唑-2-酮、嚼唑-2-硫酮、2-氨基瞎唑啉、噻唑啉、噻唑-2-酮、噻唑-2-硫酮、2-氨基噻唑啉、吡咯啉、吡峻啉、吡咯烷、咪哇烷及吡唑烷。一組更優(yōu)選的5-元環(huán)包括咪唑、咪唑啉、咪唑-2-酮、咪唑-2-硫酮、2-氨基咪唑啉、嚼唑啉、嗨哇-2-酮、嗨唑-2-硫酮及2-氨基嗨唑啉。一組最優(yōu)選的5-元環(huán)包括咪唑。取代基任選包括任何下文確認的"環(huán)系統(tǒng)取代基"。另一種實施方式中，W選自_(CH2)qYR7'、-(CH2)qN(R7)YR7'、-(CH2)qN(YR7)(YR7')、-(CH2)qNR7R7,、-(CH2)qOYRr、_(CH2)qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、^(=0)^117117')及-(=0)1182。另一種實施方式中，Y選自鍵、-C(-O)-、-C(=0)NR7-、-C(O)O-、-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、-S(0)p-、-502討117-及-(:(-3^117-。另一種實施方式中，R2獨立選自H、.OH、卣素、-CN、-N02、-S(0)pR7、-NR7R7'、-(CH2)qYR7'、-(CH2)qN(R7)YR7'、-(CH2)qOYR7，、-(CH2)qON-CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、-P(-0)NR7R7X-P(=0)R82、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個(優(yōu)選為l至5個)RS取代。另一種實施方式中，RS獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個)RS取代。另一種實施方式中，R^蟲立選自H、卣素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個(優(yōu)選為l至5個)RS取代。另一種實施方式中，W獨立選自H、鹵素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個RS取代。另一種實施方式中，在式I中，原子114'和116不存在，且原子1和2形成雙鍵，具有相對于-CR"R"VA和雙環(huán)狀環(huán)的反式構(gòu)型。另一種實施方式中，在式I中，原子114'和116不存在，且原子1和2形成雙鍵,具有相對于-CR14R14)Z-A和雙環(huán)狀環(huán)的順式構(gòu)型。另一種實施方式中，在式I中，原子l與2不形成雙^t且W存在。另一種實施方式中，R5獨立選自H、鹵素、-OH、-CN、-N02、-NR7R73。-S(0)pR7、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個)卣素、-OH、-CN、-N02、-NR7R7'及-S(0)pR7取代基取代。另一種實施方式中，W獨立選自H、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基、及-C(-O)R7、-C(-O)OR7、-C(=0)NR7R7'、-502117和-30^117117'，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個囟素、-OH、-CN、-N02、-NR7R7'及-S(0)pR7取代基取代。另一種實施方式中，Z為-(CH2)-。另一種實施方式中，R或R'獨立選自H、及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被至少一個卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-!^(1111)2及-5(0)1)1111取代基取代。另一種實施方式中，當(dāng)變量為-NR7R7'、_(CH2)qNR7R7'、-P(0)NR7R7'、-C(0)NR7R7^-S02NR7R7^，R7與R7'和它們所連接的N原子一起形成氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉環(huán)，上述各基團任選被115取代。另一種實施方式中，R8獨立選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個)卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(RU)2及-S(0)pRH取代基取代。另一種實施方式中，1112獨立選自烷基、卣素、卣烷基、硝基、氰基、羥基、氨基、烷氨基、二烷氨基及烷氧基。另一種實施方式中，R"獨立選自H或烷基。另一種實施方式中，A為未取代的咪唑,jLj2為-C(H)-，j3為-N-或-C(H)-,R3為H,R々為H、卣素或烷基，W為H，n為l或2，且z為0。另一種實施方式中，A為未取代的咪唑，jLj2為-C(H)-，j3為-N-或-C(H)-,R3為H,R4為H、鹵素或烷基，R6為H，R"為H、烷基或鹵素，n為l或2，且z為l墨3。另一種實施方式中，A為未取代的咪唑，jLj2為-C(H)-,j3為-N-或-C(H)-,R3為H,R6為H,Ri3為H或烷基，m為l,n為l或2，且z為0。另一種實施方式中，A為未取代的咪唑，jL^為-C(H)-，P為-N-或-C(H)-,R3為H，R6為H，Rn為H或烷基，R"為H、烷基或卣素，m為l,n為l或2，且z為l-3。另一種實施方式中，m為l。另一種實施方式中，n為l。另一種實施方式中，p為0-2。另一種實施方式中，q為0-3。另一種實施方式中，A為咪唑基。另一種實施方式中，本發(fā)明公開以結(jié)構(gòu)式Ia表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑合物其中A為5-元雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)，含有l(wèi)-3個優(yōu)選選自-0-、-S-及-N-的雜原子，且任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)RS和/或1或2個(-O)(羰基)取代；J1、j2及j3獨立為-N-、-N(0>^-C(R2)-;X為-O-或-S-;…-為單或雙鍵,其條件是，不能有兩個連續(xù)雙鍵，且進一步條件是'當(dāng)位置l與2在式Ia中形成雙鍵時，114'與116不存在；R1選自-[C(Ra)(Rb)]qYR7'、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YRr、-[C(Ra)(Rb)]qNR7Rr、-[C(Ra)(Rb)]qOYR7,、-[C(Ra)(Rb)]qN(YR7)(YR7')、-[C(Ra)(Rb)]qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、？(-0)0^7117>)2及-(=0)1182;Y選自鍵、-C(=0)-、-C(=0)NR7-、-C(K))O-、-C(-0)-[C(Ra)(Rb)]n-0-CH))-、-C(=0)N(Rc)-0-、-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、-S(O)p-、-S02NR7K(=S)NR7-;其中Ra與Rb獨立選自H、烷基、烷氧基及卣素，且Re為H或烷基；R2獨立選自H、-OH、鹵素、-CN、-N02、-S(0)pR7、-NR7R7'、-[C(Ra)(Rb)〗qYR7'、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'、-[C(Ra)(Rb)])=qOYR7X-(CH2)qON=CR7Rr、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氣基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個W取代；W獨立選自H、面素、(=0)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選^f皮至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)RS取代，其條件是，當(dāng)w為3時，W基團中不超過2個可為(=0);V獨立選自H、-CN、卣素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)RS取代；W不存在，或獨立選自H、卣素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)RS取代；R5獨立選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、-NR7R7'及-S(0)pR7、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)鹵素、-OH、-CN、-N02、^117117'及-3(0)1^7取代基和/或1或2個(=0)取代；W不存在，或獨立選自H、-CN、由素、及垸基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基、及-C(-O)R7、-C(-O)OR7、-C(=0)NR7R7'、-302117和-S02NR7R7',上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)卣素、-OH、-CN、-N02、-NR7R7'及-S(0)pR取代基和/或1或2個(-0)取代；R獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被RU取代一或多次(優(yōu)選為1至5次，更優(yōu)選為1至3次)；R'獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被R^取代一或多次(優(yōu)選為1至5次，更優(yōu)選為1至3次)；或a)當(dāng)變量為-NRR7，、-[C(Ra)(Rb)]qYR7，、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'、-[C(Ra)(Rb)]qNR7R7,、-[C(Ra)(Rb)]qOYR7，、_(CH2)qNR7R7'、-C(0)NR7R7'或-S02NR7R7W,R與R'和它們所連接的氮原子一起獨立形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，該環(huán)除了具有N原子以外，還具有1或2個獨立選自0、N、-風(fēng)仗9)-及3的其它雜原子，其中該環(huán)任選被1至5個經(jīng)獨立選擇的RS部分基團和/或l或2個(-0)取代，或b)當(dāng)變量為-(CH2)qON-CR7R7'或-[C(Ra)(Rb)]qON-CR7R7時，R7與R7'和它們所連接的碳原子一起獨立形成3-至8-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中該雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)具有l(wèi)-3個獨立選自O(shè)、N、^(119)-及8的雜原子，其中該環(huán)任選被1至5個經(jīng)獨立選擇的RS部分基團51和/或1或2個(==0)取代；RS獨立選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、^(尺11)2及-5(0){31111取代基和/或1或2個(=0)取代；R9獨立選自H、-C(O)-R10、.C(0)-ORW及-S(0)p-OR10、及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)囟素、-OH、-CN、-N02、'N(R")2及-S(0)pR"取代基和/或l或2個(=0)取代；RW選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)面素、-OH、-CN、-N02、-N(R1、及-S(0)pR1!取代基和/或1或2個(-0)取代；R"為部分基團，獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)獨立選自鹵素、-OH、-CN、-N02、-N(Rn')2和-S(0)pRH取代基的取代基和/或l或2個(-0)取代；R"'獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R!2獨立選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、'N(RH)2及-S(0)pR"和/或l或2個(-O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基及雜環(huán)烯基烷氧基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基及雜環(huán)烯基烷氧基基團依次任選被取代基取代至少一次(優(yōu)選為1至5次，更優(yōu)選為1至3次)，所述取代基選自H、烷基、卣烷基、卣素、-OH、任選取代的炕氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜芳基氧基、任選取代的雜環(huán)烯基氧基、-CN、-N02、^(^1)2及-8(0)1)1111和/或1或2個(=0)，其中該任選取代的烷氧基、芳氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜芳基氧基及雜環(huán)烯基氧基，當(dāng)被取代時，被R14又代一或多次(優(yōu)選為1至5次，更優(yōu)選為1至3次)；R"獨立選自H、烷基、卣素、-CN及烷氧基；m為0或l;n獨立為l、2或3;p獨立為0、l或2;q獨立為0-10的整數(shù)；w為0、1、2或3;且z為0、1、2、3、4或5，具有下列條件(a)如果jL"為-C(H)-，R!為-[C(Ra)(Rb)]qOYR7'，q為O,且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵；(b)如果J-J3為-C(H)-,Ri為-[C(Ra)(Rb)]qYR7',q為0，且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵；(c)如果m為0，則z不能為零；(d)如果A為未取代的咪唑基，W為-[C(Ra)(Rb)]qYR7',q為0，Y為-C(O)-或-C(-O)O-，則R7'不為H或烷基；(e)如果Ri為-[C(Ra)(Rb)]qYR7，，q=0,且Y--C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-或-C(=NR7)N(Rc)0-，則R與R7'可不一起形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)；及(f)如果Ri為-[C(Ra)(Rb)〗qN(R7)YR7'或-[C(Ra)(Rb)〗qNR7R7'，且q-O,則R7與R'可不一起形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)。式Ia的另一種實施方式中，本發(fā)明公開以結(jié)構(gòu)式II表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑合物，其中定義與式I中相同，且"^vw^'表示咪唑環(huán)與雙環(huán)狀苯并二氬吡喃環(huán)間的順式或反式雙一睫構(gòu)型。優(yōu)選式II化合物為其中R1為_(CH2)qYR7'、-(CH2)qNR7YR7A-(CH2)qN(YR7)(YR7');Y為鍵、-(C-O)-、-C(=0)NR7-、-C(-O)O-或-S(O)p-;R為H、烷基(優(yōu)選為CVCs)、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基、任選取代的千基、任選取代的吡咬基、任選取代的嘧啶基、任選取代的四氬吡喃基，其中任選的取代基為面素、氰基、烷基、烷氧基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基及-S(O)p烷基，其中p為0、l或2;R'為H、烷基(優(yōu)選為C廣C5)、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基、任選取代的節(jié)基、任選取代的吡啶基、任選取代的嘧啶基、任選取代的四氫吡喃基，其中任選的取代基為卣素、氰基、烷基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基及-S(O)p烷基，其中p為0、l或2。另一種實施方式中，本發(fā)明公開以結(jié)構(gòu)式Ib表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑合物其中A為5-元雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)，含有l(wèi)-3個優(yōu)選選自-0-、-S-及-N-的雜原子，且任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)RS和/或1或2個(=0)(羰基)取代；J1、j2及j3獨立為-N-、-N(0)-或-C(R2)-;X為-O-或-S-;-----為單或雙鍵,其條件是，不能有兩個連續(xù)雙鍵，且進一步條件是，當(dāng)位置l與2在式Ia中形成雙鍵時，114'與116不存在；W選自-[C(Ra)(Rb)〗qYR7，、-[C(Ra)(Rb)〗qN(R7)YR7'、-[C(Ra)(Rb)〗qNR7R7'、-[C(Ra)(Rb)〗qOYR7'、-[C(Ra)(Rb)]qN(YR7)(YR7')、-[C(Ra)(Rb)]qON=CR7R7，、-P(=0)(OR7)(OR7')、-P(=0)(NR7R7')A-P(=0)R82;Y選自鍵、-C(-O)-、-C(=0)NR7-、-C(-O)O-、-C(=0)-[C(Ra)(Rb)]n-0-C(=0)-、-C(=0)N(Rc)-0-、-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(-NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、鄰)p-、-S02NR7lC(=S)NR7-;其中Ra與Rb獨立選自H、烷基、烷氧基及卣素，且Re為H或烷基；R2獨立選自H、-OH、卣素、-CN、-N02、-S(0)pR7、-NR7R7'、-[C(Ra)(Rb)]qYR7'、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'、-[(:(『)(1115)])=90丫117'及-((:112)(1(^=^17117'、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個RS取代；RS獨立選自H、卣素、(=0)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)RS取代，其條件是，當(dāng)w為3時，W基團中不超過2個可為(=0);R5獨立選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、-NR7R7*-S(0)pR7、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)鹵素、-OH、-CN、-N02、^117!17'及-8(0)13117取代基和/或1或2個(=0)取代；RS不存在，或獨立選自H、-CN、面素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基、及-C(-O)R7、-C(-O)OR7、-C(=0)NR7R7'、-502117和-30^117117'，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳坑基雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)囟素、-OH、-CN、-N02、^117117'及-5(0){)117取代基和/或1或2個(=0)取代；R獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳垸基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被1112取代一或多次(優(yōu)選為l至5次，更優(yōu)選為l至3次)；W獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被1112取代一或多次(優(yōu)選為l至5次，更優(yōu)選為l至3次)；或a)當(dāng)變量為-NR7R7，、-[C(Ra)(Rb)]qYR7'、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'、-[C(Ra)(Rb)]qNR7R7,、_[C(Ra)(Rb)]qOYR7'、_(CH2)qNR7R7'、-C(0)NR7R7'或-S02NR7R7W，R與R'和它們所連接的氮原子一起獨立形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，該環(huán)除了具有N原子以外，還具有1或2個獨立選自0、N、-N(R"-及S的其它雜原子，其中該環(huán)任選被l至5個經(jīng)獨立選擇的RS部分基團和/或1或2個(=0)取代，或b)當(dāng)變量為-(CH2)qON-CR7R7'或-[C(Ra)(Rb)]qON-CR7R7時，R7與R7'和它們所連接的碳原子一起獨立形成3-至8-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中該雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)具有l(wèi)-3個獨立選自O(shè)、N、-:^(尺9)-及3的雜原子，其中該環(huán)任選被1至5個經(jīng)獨立選擇的RS部分基團和/或1或2個(=0)取代；RS獨立選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)鹵素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-^!(1111)2及-3(0)1)1111取代基和/或1或2個(=0)取代；R9獨立選自H、-C(O)-R10、-(:(0)-01110及-3(0)1)-01110、及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個,更優(yōu)選為1至3個)鹵素、-OH、-CN、-N02、-:^(1111)2及-5(0)1)1111取代基和/或1或2個(=0)取代；R^選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)卣素、-OH、-CN、-N02、-N(R1"2及-S(0)pR1i取代基和/或1或2個(=0)取代；RH為部分基團，獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)獨立選自卣素、-OH、-CN、-N02、-N(RU')2和-S(0)pRH取代基的取代基和/或l或2個(-0)取代；R"'獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R,蟲立選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、-:^(1111)2及-3(0)1)1111和/或1或2個(-O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基及雜環(huán)烯基烷氧基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基及雜環(huán)烯基烷氧基基團依次任選被取代基取代至少一次(優(yōu)選為1至5次，更優(yōu)選為1至3次)，所述取代基選自H、烷基、卣烷基、卣素、-OH、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜芳基氧基、任選取代的雜環(huán)烯基氧基、-CN、-N02、-1^(11]1)2及-5(0)1^11和/或1或2個(=0)，其中該任選取代的烷氧基、芳氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜芳基氧基及雜環(huán)烯基氧基，當(dāng)被取代時，被R1^又代一或多次(優(yōu)選為1至5次，更優(yōu)選為1至3次)；R^獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、57芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個(優(yōu)選為1至5個，更優(yōu)選為1至3個)115取代；R"獨立選自H、烷基、卣素、-CN及烷氧基；m為0或l;n獨立為l、2或3;p獨立為0、1,2或2;q獨立為0-10的整數(shù)；w為O,1、2或3;且z為0、1、2、3、4或5，具有下列條件(a)如果jLp為-C(H)-，R^-[C(Ra)(Rb)]qOYR7'，q為O,且A為未取代的咪唑基，則Y不為4建；(b)如果jL^為-C(H)-,R^為-[C(Ra)(Rb)]qYR'，q為0，且A為未取代的咪唑基，則Y不為4定；(c)如果m為O,則z不能為零；(d)如果A為未取代的咪唑基，RW-[C(Ra)(Rb)]qYR7',q為0，Y為-C(-O)-或-C(=0)0-，則R7'不為H或烷基；(e)如果R為-[C(Ra)(Rb)]qYR7，，q=0，且Y=-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(二NR7)NR7-或-C—NR7)N(Rc)0-,則R7與R7'可不一起形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)；及(f)如果R為-[C(Ra)(Rb)〗qN(R7)YR7'或-[C(Ra)(Rb)]qNR7R7，，且q-0，則R與R'可不一起形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)。優(yōu)選式Ia與Ib化合物為其中Ri為-(CH2)qYR7'、-(CH2)qNR7YR7^-(CH2)qN(YR7)(YR7');Y為-C(-O)-、-C(=0)NR7-、-C(=0)0-、-S(0)p-及-S02NR7;R為H、烷基(優(yōu)選為CVC5)、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基、任選取代的卡基、任選取代的吡啶基、任選取代的嘧啶基、任選取代的四氫吡喃基，其中任選的取代基為卣素、氰基、烷基、烷氧基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基及-S(O)p烷基，其中p為0、l或2;R"為H、烷基(優(yōu)選為CVCs)、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基、任選取代的節(jié)基、任選取代的吡咬基、任選取代的嘧咬基、任選取代的四氬吡喃基，其中任選的取代基為卣素、氰基、烷基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基及-S(O)p烷基，其中p為0、l或2。另一種實施方式中，本發(fā)明公開以結(jié)構(gòu)式III或IV表示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中各種部分基團均如上述其中各變量定義于上文，且z'為O,1、2或3。優(yōu)選式III與IV化合物為其中RKCH2)qYR7'、-(CH2)qNR7YR7KCH2)qN(YR7)(YR7');Y為-C(-0)NR7-、-C(=0)0-、-3(0)1)-及-30^117-;R為H、任選取代的烷基(優(yōu)選為CrCV烷基)、任選取代的烷氧基(優(yōu)選為曱氧基或乙氧基)、任選取代的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)、任選取代的炔基、任選取代的苯基、任選取代的節(jié)基、任選取代的雜芳基(例如任選取代的吡啶基、噻吩基或嘧啶基)、任選取代的-CrCV烷基(例如任選取代的吡啶基甲基、任選取代的吡啶基乙基、任選取代的噻唑基甲基、任選取代的噻唑基乙基、任選取代的異噻唑基甲基或任選取代的異噻唑基乙基)、氨基、烷氨基、二烷氨基或任選取代的雜環(huán)基(例如任選取代的嗎啉基、硫代嗎啉基或哌口定基)，R7'為H或烷基；z為0-5q為0-5，優(yōu)選為0或1;且z'為0-3，及優(yōu)選任選的取代基包括烷基、面素、-CN、-N02、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基。尤其優(yōu)選的一組化合物為式n的化合物，其中z為零。另一種實施方式中，本發(fā)明公開以結(jié)構(gòu)式v表示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯其中各基團與針對式i所列舉的相同。在關(guān)于式V的另一種實施方式中，A為任選取代的咪唑，其中任選的取代基為針對RS所列舉的那些。另一種實施方式中，A為咪唑，z為-(CH2)-,n為2，且R1為-(CH2)qN(YR7)(YR7')，其中Y獨立為鍵、-(:(=0^117-及-(:(=0)0-，且117與117'獨立為H、烷基、環(huán)烷基、任選取代的苯基或任選取代的苯基烷基，其中任選的取代基為烷基、卣素、-CN、-N02、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基。一組化合物示于下文<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>另一種實施方式中，本發(fā)明公開進一步包含一或多種其它治療劑的本發(fā)明化合物的藥物組合物，其條件是該其它治療劑不包括CC-1受體拮抗劑。另一種實施方式中，該其它治療劑選自類固醇、糖皮質(zhì)類固醇、PDE-4抑制劑、抗毒蕈堿劑、肌肉松弛劑、色甘酸鈉、Hi受體拮抗劑、5-HTV敫動劑、NSAID、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體激動劑、(3-阻斷劑、P-激動劑(包括長效和短效作用)、白細胞三烯拮抗劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、離子移變劑、利鈉尿肽、疼痛處理/止痛劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑、鎮(zhèn)靜藥、NMDA受體拮抗劑、a-腎上腺素能藥物、抗驚厥藥，速激肽(NK)拮抗劑例如NK-3、NK-2及NK-1，COX-2抑制劑、神經(jīng)松弛劑、辣椒素(vanilloid)受體激動劑或拮抗劑、P-腎上腺素能藥物、局部麻醉劑、皮質(zhì)類固醇、血清素受體激動劑或拮抗劑、PDEV抑制劑、oc-2-5配體、大麻素(canabinoid),及適合治療心臟病癥、精神障礙、青光眼的治療劑。當(dāng)于上文及在整個本公開內(nèi)容中使用時，下列術(shù)語，除非另有指出，否則應(yīng)明了具有下述含義"患者"包括人類和動物。"哺乳動物"指人類及其它哺乳動物。"充血"指所有類型的充血，包括但不限于與常年過^:性鼻炎、季節(jié)性過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、血管運動神經(jīng)性鼻炎、藥性鼻炎、竇炎、急性鼻竇炎或慢性鼻竇炎有關(guān)的充血，或當(dāng)充血因息肉所造成或與一般感冒有關(guān)時。"烷基"指脂族烴基，其可為直鏈或分枝，且在此鏈中包含約1至約20個碳原子。烷基優(yōu)選在此鏈中含有約1至約12個碳原子。烷基更優(yōu)選在此鏈中含有約l至約6個碳原子。分枝指一或多個低級烷基，例如曱基、乙基或丙基，被連接至線性烷基鏈。"低級烷基"指在此鏈中具有約1至約6個碳原子的基團，其可為直鏈或分枝。"取代的烷基"一詞指烷基可被一或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自卣素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、64氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、.N(烷基)2、羧基及-C(O)O-烷基。適當(dāng)烷基的非限制性實例，包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基及叔丁基。"炔基"指含有至少一個碳-碳三鍵的脂族烴基，且其可為直鏈或分枝，并在此鏈中包含約2至約15個碳原子。炔基優(yōu)選在此鏈中具有約2至約12個碳原子；而更優(yōu)選為約2至約4個碳原子在此鏈中。分枝指一或多個低級烷基，例如曱基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。"低級炔基"指約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或分枝。適當(dāng)炔基的非限制性實例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。"取代的炔基"一詞指炔基可被一或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自烷基、芳基及環(huán)烷基。"芳基"指芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個多環(huán)狀環(huán)為芳基環(huán)，所述芳基包含約6至約14個碳原子，優(yōu)選為約6至約10個碳原子。芳基可任選被一或多個可相同或不同、且如本文定義的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代。適當(dāng)芳基的非限制性實例，包括苯基與萘基。芳基多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)的非限制性實例包括"雜芳基"指芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個多環(huán)狀環(huán)為芳族'所述雜芳基包含約5至約14個環(huán)原子，優(yōu)選為約5至約10個環(huán)原子，其中一或多個環(huán)原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫，單獨或聯(lián)用。優(yōu)選雜芳基含有約5至約6個環(huán)原子。"雜芳基"可任選被一或多個可相同或不同、且如本文定義的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代。雜芳基字根名稱前的前綴氮、氧或硫，指至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可任選被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物。適當(dāng)雜芳基的非限制性實例，包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧咬基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、峻。秦基、喹喔啉基、2,3-二氮雜萘基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮雜吲咮基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、全啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧淀基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2，4-三"秦基、苯并p塞唑基等。雜芳基多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)的非限制性實例包括:"芳烷基"或"芳基烷基"指芳基-烷基-基團，其中芳基與烷基如前文所述。優(yōu)選芳烷基包含低級烷基。適當(dāng)芳烷基的非限制性實例包括千基、2-苯乙基及萘基甲基。對母體部分基團的鍵經(jīng)過烷基。"烷基芳基"指烷基-芳基-,其中烷基與芳基如前文所述。優(yōu)選烷基芳基包含低級烷基。適當(dāng)烷基芳基的非限制性實例為曱苯基。對母體部分基團的鍵經(jīng)過芳基。"環(huán)烷基"指非芳族單-或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，其包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選為約5至約10個碳原子。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一或多個"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，所述"環(huán)系統(tǒng)取代基"可相同或不同，且均如上文定義。適當(dāng)單環(huán)狀環(huán)烷基的非限制性實例，包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適當(dāng)多環(huán)狀環(huán)烷基的非限制性實例，包括l-十氬萘基、降冰片基(膽bornyl)、金鋼烷基(adamantyl)等。"卣素"和"卣"指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯或溴，且更優(yōu)選為氟和氯。"環(huán)系統(tǒng)取代基"指連接至芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的取代基，其例如置換環(huán)系統(tǒng)上的可用的氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可相同或不同，各獨立選自芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；?、卣素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、YiY2N-、YJW-烷基-、YiY2NC(0)-及YiY2NS02-，其中Yt與丫2可相同或不同且獨立選自氫、烷基、芳基及芳烷基。"雜環(huán)基"指非芳族飽和單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，其包含約3至約IO個環(huán)原子，優(yōu)選為約5至約10個環(huán)原子，其中在此環(huán)系統(tǒng)中的一或多個原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫，單獨或聯(lián)用。沒有相鄰氧和/或硫原子存在于此環(huán)系統(tǒng)中。優(yōu)選雜環(huán)基含有約5至約6個環(huán)原子。在雜環(huán)基字根名稱前的前綴氮、氧或硫，指至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可經(jīng)保護成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團存在；這種經(jīng)保護的部分基團也被認為是本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選被一或多個"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代，所述"環(huán)系統(tǒng)取代基"可相同或不同且均如本文定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適當(dāng)單環(huán)狀雜環(huán)基環(huán)的非限制性實例，包括哌咬基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、嗎啉基、疏代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二嗨烷基、四氬呋喃基、四氬硫苯基等。式I化合物及其鹽、酯、溶劑合物及前藥可以其互變異構(gòu)形式存在(例如為酰胺或亞氨基醚)。所有這類互變異構(gòu)形式意欲被涵蓋在本文中，作為本發(fā)明的一部分。作為本發(fā)明一部分的互變異構(gòu)形式的非限制性實例如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>應(yīng)注意的是，在本發(fā)明的含有飽和雜環(huán)基的系統(tǒng)中，在鄰近N、O或S的碳原子上沒有羥基、氨基或硫醇基(thiol)。因此，例如，在以下環(huán)中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>沒有-OH直接連接至標(biāo)示為2與5的碳。也應(yīng)注意的是，此定義并未排除在鄰近N、O或S的C原子上的(-O)、(-S)或(-N)取代或它們的互變異構(gòu)體形式。因此，例如，在上述環(huán)中，允許在碳5上的(-0)取代或其亞氨基醚互變異構(gòu)體取代。說明本發(fā)明的非限制性實例如下HY、HHNO0'O乂NH下述非限制性實例用以說明未意欲被本發(fā)明涵蓋在內(nèi)的基團SH^>H>uw人AH2N、0.HN"炔基烷基"指炔基-烷基-，其中炔基與烷基如前文所述。優(yōu)選炔基烷基含有低級炔基與低級坑基。對母體部分基團的鍵經(jīng)過烷基。適當(dāng)炔基烷基的非限制性實例，包括炔丙基曱基。"雜芳烷基"指雜芳基-烷基-，其中雜芳基與烷基如前文所述。優(yōu)選雜芳烷基含有低級烷基。適當(dāng)芳烷基的非限制性實例，包括吡"定基曱基與喹啉-3-基曱基。對母體部分基團的鍵經(jīng)過烷基。"雜環(huán)基烷基"指雜環(huán)基-烷基，其中雜環(huán)基與烷基如前文所述。優(yōu)選雜環(huán)基烷基含有低級烷基。適當(dāng)雜環(huán)基烷基的非限制性實例，包括哌啶基曱基、哌啶基乙基、吡咯烷基甲基、嗎啉基丙基、旅。秦基乙基、嗪啶基甲基、氮雜環(huán)丁烷基乙基、環(huán)氧乙烷基丙基等。對母體部分基團的鍵經(jīng)過烷基。"雜環(huán)烯基"(或"雜環(huán)狀烯基")指非芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，其包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子，其中在此環(huán)系統(tǒng)中的一或多個原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子(單獨或聯(lián)用)，且其含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。在此環(huán)系統(tǒng)中沒有相鄰氧和/或硫原子存在。優(yōu)選雜環(huán)烯基環(huán)含有約5至約6個環(huán)原子。在雜環(huán)烯基字根名稱前的前綴氮、氧或硫，指至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可任選被一或多個環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中"環(huán)系統(tǒng)取代基"如上文定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當(dāng)單環(huán)狀氮雜環(huán)烯基的非限制性實例，包括l，2,3，4-四氫吡。先基、1，2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、2-蝶唑啉基、2,塞唑啉基等。適當(dāng)氧雜環(huán)烯基的非限制性68實例，包括3，l二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基等。適當(dāng)多環(huán)狀氧雜環(huán)烯基的非限制性實例為7-氧雙環(huán)并[2.2，l]庚烯基。適當(dāng)單環(huán)狀硫雜環(huán)烯基環(huán)的非限制性實例，包括二氬硫苯基、二氬硫代吡喃基等。"雜環(huán)烯基烷基"指雜環(huán)烯基-烷基，其中雜環(huán)烯基與烷基如前文所述。"羥烷基"指HO-烷基-,其中烷基如前文定義。優(yōu)選羥烷基含有低級烷基。適當(dāng)羥烷基的非限制性實例，包括羥甲基與2-羥乙基。"?；?指有機酸基團，其中羧基的-OH被一些其它取代基置換。適當(dāng)非限制性實例包括H-C(O)-、烷基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、雜環(huán)基-C(O)-及雜芳基-C(O)-基團，其中各種基團均如前文所述。對母體部分基團的鍵經(jīng)過羰基。優(yōu)選?；械图壨榛?。適當(dāng)?；姆窍拗菩詫嵗?；包括甲?；⒁阴；氨；?。"芳?；?指芳基-C(O)-基團，其中芳基如前文所述。對母體部分基團的鍵經(jīng)過羰基。適當(dāng)基團的非限制性實例，包括苯曱?；cl-萘甲酰基。"烷氧基"指烷基-O-基團，其中烷基如前文所述。適當(dāng)烷氧基的非限制性實例，包括曱氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基及正-丁氧基。對母體部分基團的#;經(jīng)過醚氧。"芳氧基"指芳基-O-基團，其中芳基如前文所述。適當(dāng)芳氧基的非限制性實例，包括苯氧基與萘氧基。對母體部分基團的鍵經(jīng)過醚氧。"芳烷氧基"或"芳烷基氧基"指芳烷基-O-基團，其中芳烷基如前文所述。適當(dāng)芳烷氧基的非限制性實例，包括芐氧基與l-或2-萘?xí)跹趸?。對母體部分基團的鍵經(jīng)過瞇氧。"雜芳基烷氧基"指雜芳烷基-O基團，其中雜芳烷基如前文所述。"雜環(huán)基烷氧基"指雜環(huán)基烷基-o基團，其中雜環(huán)基烷基如前文所述。"雜環(huán)烯基烷氧基"指雜環(huán)烯基烷基-o基團，其中雜環(huán)烯基烷基如前文所述。"烷硫基"指烷基-s-基團，其中烷基如前文所述。適當(dāng)烷硫基的非限制性實例，包括曱硫基與乙硫基。對母體部分基團的鍵經(jīng)過硫。"芳基硫基"指芳基-s-基團，其中芳基如前文所述。適當(dāng)芳基硫基的非限制性實例，包括苯硫基與萘基硫基。對母體部分基團的鍵經(jīng)過硫。"芳烷硫基"指芳烷基-s-基團，其中芳烷基如前文所述。適當(dāng)芳烷硫基的非限制性實例為爺硫基。對母體部分基團的鍵經(jīng)過硫。"烷氧羰基"指烷基-o-co-基團。適當(dāng)烷氧羰基的非限制性實例，包括曱氧羰基與乙氧羰基。對母體部分基團的鍵經(jīng)過羰基。"芳氧基羰基"指芳基-o-c(o)-基團。適當(dāng)芳氧基羰基的非限制性實例，包括笨氧基羰基與萘氧基羰基。對母體部分基團的鍵經(jīng)過羰基。"芳烷氧基羰基"指芳烷基-o-c(o)-基團。適當(dāng)芳烷氧基羰基的非限制性實例為千氧羰基。對母體部分基團的鍵經(jīng)過羰基。"烷基磺?；?指烷基-S(02)-基團。優(yōu)選基團為其中烷基為低級烷基者。對母體部分基團的鍵經(jīng)過磺酰基。"芳基磺酰基"指芳基-S(02)-基團。對母體部分基團的鍵經(jīng)過磺?；?。"被取代(取代的)"一詞指在所指定原子上的一或多個氫，被選自所指示的基團取代，其條件是所指定原子的正常價鍵于現(xiàn)行情況下不會超過，且此取代會造成穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變量的組合，只有在這種組合會造成穩(wěn)定的化合物下才可允許。所謂"穩(wěn)定的化合物"或"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)"指一種化合物，其足夠強健從而能夠自反應(yīng)混合物中分離至有用的純度及調(diào)配成有效的治療劑。應(yīng)注意的是，式I的碳可被l-3個硅原子置換，其條件是所有價鍵要求條件均4皮滿足。"任選取代"一詞指以特定基團、基或部分基團(moiety)的任選取代。"連續(xù)雙鍵"一詞指兩個相鄰雙鍵；意即-C-CO。直線——作為鍵，一般表示可能異構(gòu)體的混合物或其任一個，非限制性實例包括含有(R)-與(S)-立體化學(xué)。例如虛線(——)表示任選的鍵。^t畫入環(huán)系統(tǒng)中的線條，例如:表示所指示的線條(鍵)可被連接至任何可取代的環(huán)原子，非限制性實例包括碳、氮及硫環(huán)原子。正如本領(lǐng)域所知，自特定原子畫出的鍵，其中沒有部分基團被描繪在鍵的末端，表示經(jīng)過該鍵結(jié)合至此原子的甲基，除非另有述及。例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>也應(yīng)注意的是，在此處的描述、方案、實施例及表中，具有未滿足價鍵的任何雜原子，被假定為具有氫原子，以滿足該價鍵。當(dāng)于化合物中的官能團被稱為"經(jīng)保護"時，這指該基團呈經(jīng)改變的形式，以在使該化合物經(jīng)受反應(yīng)時，阻止在經(jīng)保護位置上的不期望副反應(yīng)。適當(dāng)保護基將由本領(lǐng)域一般技術(shù)人員以及參考標(biāo)準(zhǔn)教科書而明了，例如T.W.Greene等人，^"歡公4'W謬護Kl991)，Wiley,NewYork。當(dāng)任何變量(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何組份或化學(xué)式中出現(xiàn)超過一次時，其在各存在處的定義與其在每一個其它存在處的定義無關(guān)。除非另有定義，否則關(guān)于變量的所有定義按照習(xí)慣用法，對右邊的基團形成對分子的連接點；意即，如果定義為芳烷基，則此指定義的烷基部分連接至該分子。此外，所有二價變量從左邊連接至右邊。例如，當(dāng)W為-(CH2)qN(R勺YR71，且Y為-C(=0)-[C(Ra)(Rb)]n-0-C(=0)-時，則R1形成基團-(CH2)qN(R7)-C(=0)-[C(Ra)(Rb)]n-0-C(=0)-R7'。于本文中使用的"組合物"一詞，意欲涵蓋一種以特定量包含特定成份的產(chǎn)物，以及會直接或間接從以特定量的特定成份的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。本發(fā)明化合物的前藥與溶劑合物，也意欲被涵蓋于此處。當(dāng)于本文中采用時，"前藥"一詞表示一種藥物前體的化合物，其在給予患者時藉由代謝或化學(xué)過程進行化學(xué)轉(zhuǎn)化，而產(chǎn)生式I化合物或其鹽和/或溶劑合物。前藥的討論提供于T.Higuchi與V.Stella，#秀^^齊蔬迷遽,秀鍵(1987),A.CS.論集列的第M巻，及在i^務(wù)沒^哞Wi游T逆4'舉，(1987)EdwardB.Roche編輯，美國醫(yī)藥協(xié)會與Pergamon出版社，此兩者均并于本文供參考。例如，如果式I化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能團，則前藥可包含經(jīng)由以一種基團置換酸基的氫原子所形成的酯，該基團例如(d-Cs)烷基、(CVC^)烷酰氧基曱基、具有4至9個碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個碳原子的l-曱基-l-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧羰基氧基曱基、具有4至7個碳原子的l-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的l-曱基-l-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧羰基)-氨基曱基、具有4至10個碳原子的l-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基(phthalidyl)、4-巴豆酸內(nèi)酯基(crotonolactonyl)、Y-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C廣C2)烷氨基(CVC3)烷基(例如P-二曱氨基乙基)、氨曱?；?(C「C2)烷基、N,N-二(C!-C2)烷基氨甲?；?(C1-C2)烷基，及哌啶基(piperidino-)-、吡咯烷基-(pyrrolidino-)或嗎啉基((:2-(33)烷基等。同樣地，如果式i化合物含有醇官能團，則前藥可經(jīng)由以一種基團置換該醇基的氫原子而形成，該基團例如(C廠C6)烷酰氧基甲基、1-((C廠C6)烷酰氧基)乙基、l-甲基-l-((CVC6)烷酰氧基)乙基、(C廠Q)烷氧羰基氧基甲基、N-(C廠C6)烷氧羰基氨基曱基、琥珀?；?、(C廠C6)烷?；?、oc-氨基(C廠C4)烷基、芳基酰基及a-氨?；騛-氨?；?a-氨?；?，其中各cc-氨酰基獨立選自天然生成的L-氨基酸類、p(o)(oH)2、-(0)(0((:1-(:6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半縮醛形式的羥基所形成的基團)等。如果式I化合物包含-NH-官能團，例如在一級或二級胺中或在含氮雜環(huán)中，例如咪唑或哌。秦環(huán)，則前藥可經(jīng)由以一種基團置換氨基中的氫原子而形成，該基團例如R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R與R'各獨立為(C廠do)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、節(jié)基，或R-羰基為天然oc-氨?；蛱烊籥-氨酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y!為H、(C!-C6)烷基或千基，-C(OY2)Y3,其中Y2為(C廠Q)烷基，且YS為(C「Q)烷基、羧基(CVC6)烷基、氨基(C「Q)烷基或單-N-或二^,^((:1-(:6)烷氨基烷基，-c(y4)y5，其中y々為h或甲基，且ys為單-N-或二-^[，^((:1-(:6)烷氨基嗎啉基、哌啶-l-基或吡咯-l-基(pyrrolidin-l-yl)等。一或多種本發(fā)明化合物可以未溶劑化以及用藥學(xué)上可接受的溶劑例如水、乙醇等進行溶劑化的形式存在，且本發(fā)明意欲包含溶劑化與未溶劑化形式兩者。"溶劑合物"指本發(fā)明化合物與一或多種溶劑分子的物理締合。此物理締合涉及不同程度的離子與共價鍵，包括氬鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠分離，例如當(dāng)一或多個溶劑分子被并入結(jié)晶性固體的晶格中時。"溶劑合物"涵蓋溶液相與可分離的溶劑合物。適當(dāng)溶劑合物的非限制性實例，包括乙醇化物、甲醇化物等。"水合物"為溶劑合物，其中溶劑分子為1120。一或多種本發(fā)明化合物可任選被轉(zhuǎn)化成溶劑合物。溶劑合物的制備是公知的。因此，例如M.Caira等人，丄尸/iarmacew"ca/Sci.,93(3),601-611(2004)描述抗真菌劑氟康唑在乙酸乙酯中以及來自水的溶劑合物的制備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備，由E.C.vanTonder等人,yi4尸S尸/uw^a'rec/.,5(1)，論文12(2004);與A.L.Bingham等人，CTiem.Commw".,603-604(2001)描述。一種典型非限制方法涉及使本發(fā)明化合物在高于環(huán)境溫度下溶于需要量的溶劑(有機或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成結(jié)晶的速率下冷卻，然后以標(biāo)準(zhǔn)方法分離。分沖斤技術(shù)，例如I.R.光譜學(xué)，顯示溶劑(或水)存在于結(jié)晶中，作為溶劑合物(或水合物)。代謝共軛物，例如葡萄糖苷酸與硫酸鹽，其能夠可逆轉(zhuǎn)化成式I化合物，均意欲被涵蓋在本發(fā)明中。"有效量"或"治療有效量"意欲描述本發(fā)明化合物或組合物有效產(chǎn)生所要的治療、改善、抑制或預(yù)防作用的量。于本文中使用關(guān)于化合物的"經(jīng)純化"、"呈純化形式"或"呈分離與純化形式"術(shù)語，指該化合物在自合成方法(例如自反應(yīng)混合物)或天然來源或其組合分離后的物理狀態(tài)。因此，關(guān)于化合物的"經(jīng)純化"、"呈純化形式"或"呈分離與純化形式"術(shù)語，指該化合物在得自本文中所述或本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的一或多種純化方法(例如層析、再結(jié)晶作用等)后的物理狀態(tài)，呈可藉由本文中所述或本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)表征的足夠純度。"膠囊"意欲描述特殊容器或封閉物，制自曱基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或淀粉，用以容納或含有包含活性成份的組合物。硬殼膠囊典型上制自相對較高凝肢強度骨質(zhì)與豬皮明膠的摻合物。膠嚢本身可含有少量染料、不透明化劑、增塑劑及防腐劑。"片劑"意欲描述壓縮或模制固體劑型，含有活性成份與適當(dāng)稀釋劑。片劑可藉由壓縮藉由濕式造粒、干式造?；蚪逵蓧簩嵥@得的混合物或?；锒瞥伞?口服凝膠'，意欲描述被分散或溶解于親水性半固體基質(zhì)中的活性成份。"供重建的粉末"指含有活性成份與適當(dāng)稀釋劑的粉末摻合物，其可被懸浮于水或汁液中。"稀釋劑"指經(jīng)常構(gòu)成組合物或劑型的主要部分的物質(zhì)。適當(dāng)稀釋劑包括糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨醇；衍生自小麥、玉米、水稻及馬鈴薯的淀粉；及纖維素，例如^t晶纖維素。稀釋劑在組合物中的量可涵蓋從約10至約卯％的范圍，以全部組合物的重量計，優(yōu)選為約25至約75%，更優(yōu)選為約30至約60%重量比，又更優(yōu)選為約12至約60%。"崩解劑"指被添加至組合物以幫助其破裂開來(崩解)并釋出藥劑的物質(zhì)。適當(dāng)崩解劑包括淀粉；"冷水溶性"變性淀粉，例如羧曱基淀粉鈉；天然與合成膠質(zhì)，例如刺槐豆、刺梧桐、瓜爾膠、西黃蓍樹膠及瓊脂；纖維素衍生物，例如曱基纖維素與羧甲基纖維素鈉；微晶性纖維素與交聯(lián)微晶性纖維素，例如交聯(lián)羧曱基纖維素鈉；海藻酸鹽，例如海藻酸與海藻酸鈉；粘土，例如膨潤土；及起泡混合物。崩解劑在組合物中的量可涵蓋從約2至約15%的范圍，以組合物的重量計，更優(yōu)選為約4至約10°/。重量比。"粘合劑"指會使粉末結(jié)合或"膠粘"在一起，并藉由形成顆粒使它們內(nèi)聚，因此在配方中充作"粘著劑"的物質(zhì)。粘合劑會增加已可取用于稀釋劑或膨松劑中的內(nèi)聚強度。適當(dāng)粘合劑包括糖類，例如蔗糖；衍生自小麥、玉米、水稻及馬鈴薯的淀粉；天然膠質(zhì)，例如阿拉伯膠、明膠及西黃蓍樹膠；海藻衍生物，例如海藻酸、海藻酸鈉及藻酸銨鈣；纖維素物質(zhì)，例如甲基纖維素與羧甲基纖維素鈉，及羥丙甲基纖維素；聚乙烯基吡咯烷酮；及無機物質(zhì)，例如硅酸鎂鋁。粘合劑在組合物中的量可涵蓋從約2至約20%的范圍，以組合物的重量計，更優(yōu)選為約3至約10%重量比，又更優(yōu)選為約3至約6%重量比。"潤滑劑"意欲描述被添加至劑型中以使得片劑、顆粒等能夠在其已被壓縮后，藉由降低摩擦或磨損而自模具或孔模釋出的物質(zhì)。適當(dāng)潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟類；及水溶性潤滑劑，例如氯化鈉、苯曱酸鈉、醋酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及d,l-亮氨酸。潤滑劑經(jīng)常在壓縮前的最后一步添加，因其必須存在于顆粒的表面上，處于顆粒和壓片機配件之間。潤滑劑在組合物中的量可涵蓋從約0.2至約5。/。的范圍，以組合物的重量計，優(yōu)選為約0.5至約2%，更優(yōu)選為約0.3至約1.5%重量比。"助流劑(glident)"指防止成塊且改良?；锪鲃犹匦缘奈镔|(zhì)，以致流動平滑且均勻。適當(dāng)助流劑包括二氧化硅與滑石。助流劑在組合物中的量，其范圍可涵蓋從約0.1%至約5%,以全部組合物的重量計，優(yōu)選為約0.5至約2%重量比。"著色劑"指對組合物或劑型提供著色的賦形劑。這種賦形劑可包括食品級染料，及被吸附至適當(dāng)吸附劑例如粘土或氧化鋁上的食品級染料。著色劑的量可從約0.1至約5%改變，以組合物的重量計，優(yōu)選為約0.1至約1%。74"生物利用率"指活性藥物成份或治療部分基團從所給予的劑型被吸收至系統(tǒng)循環(huán)中的速率與程度，當(dāng)與標(biāo)準(zhǔn)物或?qū)φ战M比較時。制備片劑的常規(guī)方法是已知的。這種方法包括千式方法，例如直接壓縮及藉由壓實所制成粒化物的壓縮，或濕式方法或其它特殊程序。制造其它給藥形式例如膠囊、栓劑等的常規(guī)方法，也是已知的。式I化合物可形成鹽，其也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。于本文中指稱的式I化合物，應(yīng)明了包括指稱其鹽，除非另有指出。當(dāng)于本文中采用時，"鹽"一詞表示以無機和/或有機酸類形成的酸性鹽，以及以無機和/或有機堿類形成的堿性鹽。此外，當(dāng)式I化合物含有堿性部分基團例如但不限于吡啶或咪唑，與酸性部分基團例如但不限于羧酸時，可形成兩性離子("內(nèi)鹽")，且被包含在如本文中使用的"鹽"一詞內(nèi)。藥學(xué)上可接受(意即無毒性、生理學(xué)上可接受)的鹽為優(yōu)選，但其它鹽也可使用。式I化合物的鹽可例如經(jīng)由使式I化合物與一定數(shù)量(例如當(dāng)量)的酸或堿在介質(zhì)中(例如鹽會沉淀于其中者，或在水性介質(zhì)中)反應(yīng)而形成，接著為冷凍干燥。舉例的酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、笨磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱^璜酸鹽(toluenesulfonate)(也稱為曱苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，一般被認為適合由堿性醫(yī)藥化合物形成藥學(xué)上可使用的鹽的酸類經(jīng)討論，例如由S.Berge等人,遂i^辨夢^^/(1977)66(1)1-19;P.Gould,廚輔秀夢箱W(1986)33201-217;Anderson等人，屋秀必夢,#(1996)，大學(xué)出版社，NewYork;及在裙發(fā)辨食品藥物管理局，Washington,D.C.,在其網(wǎng)站上)中。這些公開內(nèi)容并于本文供參考。舉例的堿性鹽包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉、鋰及鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣與鎂鹽，以及與有機堿(例如有機胺類)形成的鹽，該有4幾堿例如二環(huán)己基胺類、叔丁基胺類，及與氨基酸的鹽，該氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等。堿性含氮基團可以被諸如以下的試劑季銨化低級烷基卣化物(例如甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及硤化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基及二丁基硫酸鹽)、長鏈囟化物(例如癸基、月桂基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卣化物(例如卡基與苯乙基溴化物)及其它。所有這種酸鹽與堿鹽意欲成為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，且對本發(fā)明的目的而言，所有酸與堿鹽被視為等同于其相應(yīng)化合物的自由態(tài)形式。本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑合物及前藥，以及前藥的鹽與溶劑合物)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如可由于不同取代基上的不對稱碳或疏所致而存在者，包括對映異構(gòu)形式(其甚至可于不對稱碳不存在下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)(rotameric)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及非對映異構(gòu)形式，意欲涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，如果式I化合物包含雙鍵或稠合環(huán)，則順式-與反式-形式兩者，以及混合物，被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的單獨的立體異構(gòu)體可例如基本上不含其它異構(gòu)體，或可例如混合成為外消旋物，或與所有其它或其它經(jīng)選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如由/WMC1974建議所定義的S或R構(gòu)型。"鹽"、"溶劑合物"、"前藥"等術(shù)語的使用，意欲同樣地適用于本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑合物及前藥。非對映異構(gòu)混合物可以其物理化學(xué)差異為基礎(chǔ)，藉由本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如層析和/或分級結(jié)晶，被分離成其單獨的非對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體可經(jīng)由使對映異構(gòu)混合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)混合物而被分離，其方式是與適當(dāng)光學(xué)活性化合物(例如手性輔助劑，例如手性醇或Mosher氏?；?反應(yīng)，分離非對映異構(gòu)體，及使單獨的非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)成其相應(yīng)的純對映異構(gòu)體。一些式Ia或Ib化合物也可為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代的聯(lián)芳基類)，且被認為是本發(fā)明的一部分。對映異構(gòu)體也可利用手性HPLC柱分離。式I化合物的多晶形式，及式I化合物的鹽、溶劑合物及前藥的多晶形式，欲被包含在本發(fā)明中。本發(fā)明也包含以同位素方式標(biāo)記的本發(fā)明化合物，其與本文所述的化合物相同，但以下事實除外，一或多個原子被一個具有原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常天然發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所置換?？杀徊⑷氡景l(fā)明化合物中的同位素，其實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分別為211、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、"F及36C1。某些以同位素方式標(biāo)記的式I化合物(例如以311、"C所標(biāo)記的者)可使用于化合物和/或底物組織分布檢測中。經(jīng)氚化(意即30與碳-14(意即"C)同位素尤其優(yōu)選，因其易于制備與可檢測性。此外，以較重質(zhì)同位素例如氘(意即ZH)取代，可提供由于較大代謝穩(wěn)定性所造成的某些治療利益(例如，增加活體內(nèi)半衰期或降低劑量需要量)，且因此在一些情況中可能優(yōu)選。以同位素方式標(biāo)記的式I化合物一般可按照類似下文方案和/或?qū)嵤├兴_的程序制成，其方式是以適當(dāng)同位素方式標(biāo)記的試劑取代未以同位素方式標(biāo)記的試劑。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有藥理學(xué)性質(zhì)；具體而言，式I化合物可作為cx2C腎上腺素受體激動劑使用。優(yōu)選劑量為約0.001至500毫克/千克體重/天的式I化合物。尤其優(yōu)選劑量為約0.01至25毫克/千克體重/天的式I化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。本發(fā)明化合物也可與一或多種其它治療劑聯(lián)用，其條件是該其它治療劑不包括a-l受體拮抗劑。本發(fā)明化合物可與一或多種其它治療劑一起或相繼給藥，該治療劑例如類固醇、糖皮質(zhì)類固醇、PDE-4(磷酸二酯酶4)抑制劑、抗毒覃堿劑、肌肉松弛劑、色甘酸鈉、^受體拮抗劑、5-HTV敫動劑、NSAID(非類固醇消炎藥物)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體激動劑、p-阻斷劑、p-激動劑(包括長與短期作用兩者)、白細胞三烯拮抗劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、離子移變劑、利鈉尿肽、疼痛處理/止痛劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑、鎮(zhèn)靜藥、NMDA(N-曱基-D-天門冬胺酸)受體拮抗劑，a-腎上腺素能藥物，不包括oc-l受體拮抗劑，抗驚厥劑，速激肽(NK)拮抗劑例如NK-3、NK-2及NK-1，COX-2抑制劑、神經(jīng)松弛劑、辣椒素受體激動劑或拮抗劑、P-腎上腺素能藥物、局部麻醉劑、皮質(zhì)類固醇、血清素受體激動劑或拮抗劑、PDEV抑制劑、a-2-5配體、大麻素。適當(dāng)類固醇包括氫化潑尼松、氟替卡松(包括所有酯，例如丙酸酯或糠酸酯)、曲安西龍、倍氯米松、莫米他松(包括任何酯形式，例如糠酸莫米他松)、布塔沙胺(budasamine)、環(huán)索奈德、倍他米松、地塞米松、潑尼松、氟尼縮松、可的+〉。適合的PDE-4抑制劑包括羅氟司特、茶堿、羅利普令、p比拉米司特、西洛司特及CDP-840。適合的抗毒笨喊劑包括異丙托溴銨、溴化提阿托品、奧昔布寧(oxybutin)、托特羅定、羅匹外寧、曲司t^(tropsiumchloride)和達非那新。適當(dāng)?shù)墓趋兰∪馑沙趧┌ò吐确摇⒖⑵斩?、氯唑沙宗、環(huán)勤L林、美索巴莫和鄰甲苯海拉明。適合的H!拮抗劑包括阿司米唑、阿扎他定、氮卓斯汀(azdastine)、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利溱、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽克利嗪、卡瑞斯汀、賽庚咬、卡比沙明、脫乙氧ltt若4^是定(descarboethoxyloratidine)、苯海拉明、多西拉敏、二曱茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利喚、非索非那定、鋒嗪、酮替芬、若拉提定(loratidine)、左卡巴斯汀、美克洛。敘meclizine)、非索非那定(fexofenadine)、羥。秦、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、美克洛。教meclizine)、咪哇斯汀、美-全他。秦、米安色林、諾柏斯汀、諾阿司咪哇、哌香豆司特、美p比拉敏(pyrilamine)、異丙噪、特非那定、曲p比那敏、替美斯汀、阿利馬。Ktrimeprazine)、曲普利咬和氯環(huán)。桊。適合的消炎劑包括阿司匹林、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲咪美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、奧沙普秦、p比羅昔康、舒林酸、托美丁、聯(lián)苯丁酮酸、非諾洛芬、氟^f即、苯丁唑酮和佐美酸。適合的醛固酮拮抗劑包括螺內(nèi)酯。適合的離子移變劑包括4J也黃。適合的血管緊張素II受體激動劑包括厄貝沙坦與氯沙坦。適當(dāng)利尿劑包括螺內(nèi)酯、曱氯p塞喚、丁苯氧酸、托塞米(torsemide)、氫氟曱噻。秦、三氯甲噻。秦、氫氯噻嗪(hydroclorothiazide)、氨苯喋啶、利尿酸、曱氯噻嗪、氫氯噻嗪、芐噻嗪、氫氯噻嗪、喹噻酮、氫氯噻嗪、氯噻酮、利尿磺胺、茚磺苯酰胺、氫氯噻。秦、氨苯喋啶、三氯甲噻嗓、氫氯噻嗪、鹽酸阿米洛利、鹽酸阿米洛利、美托拉宗、三氯曱噻嗪、千氟噻嗪、氫氯噻嗪、多噻嗪、氫氟甲瘞。秦、氯"塞酮及美托拉宗。適當(dāng)疼痛處理/止痛劑包括塞來昔布、阿米替林、布洛芬、萘普生、加巴噴丁、曲馬多、洛芬昔布、鹽酸羥可酮、乙酰氨基苯氧基鹽酸羥可酮、卡馬西平、阿米替林、雙氯芬酸、雙氯芬酸、依托度酸、非諾洛芬鈣、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奧沙普秦、吡羅昔康、舒林酸、托美丁鈉、戊地昔布、雙氯芬酸(diclofenac)/米索前列醇、OxyContin、維可定(vicodin)、達弗西特(darvocet)、拷賽特(percocet)、硫酸嗎啡、鹽酸二氬嗎啡酮、斯他多(stadol)、斯他多NS、具有可待因的對乙酰氨基酚、具有可待因斜的對乙酰氨基酚、Lidoderm⑧貼劑、齊考諾肽(ziconotide)、度洛西汀、洛伯西汀(roboxetine)、加巴噴丁、普瑞巴林，及類阿片止痛劑，例如嗎啡、海洛因、氫化嗎啡酮、羥嗎啡酮、羥曱左嗎南、烯丙左嗎喃、美沙酮、度冷丁、芬太尼、可卡因、可待因、二氫可待因、輕可酮、氫可酮、丙氧芬(propolyphene)、納美芬、烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮、丁丙諾啡、布托啡諾、納布啡，煤焦油，例如樸熱息痛、膽堿能(煙堿酸)止痛劑及戊唑星。適合的P-阻斷劑包括醋丁洛爾、阿替洛爾、阿替洛爾/氯p塞酮、倍他洛爾、富馬酸比索洛爾、比索洛爾/HCTZ、拉貝洛爾、酒石酸美托洛爾、納多洛爾、口引咮洛爾、普萘洛爾、普萘洛爾/HCTZ、索他洛爾及p塞嗎洛爾。適合的P-激動劑包括多巴酚丁胺、利托君、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、異丙喘寧(metaprotemol)、福莫特羅、非諾特羅、班布特羅、丙卡特羅(brocaterol)、克侖特羅、特布他林、妥洛特羅、腎上腺素、異丙腎上腺素及海索那林(hexoprenalin)。適合的白細胞三烯拮抗劑包括左旋咪唑。適合的抗偏頭痛劑包括琥珀酸洛法曲坦(rovatriptansuccinate)、鹽酸那拉曲坦、苯甲酸利扎曲坦、琥珀酸舒馬曲坦、佐米曲坦、蘋果酸阿莫曲坦、馬來酸美西麥角、曱磺酸二氫麥角胺、酒石酸麥角胺、酒石酸麥角胺/咖啡因、Fioricet⑧、Fiorninal、Depakene^Depakote。適合的抗焦慮與抗抑郁劑包括鹽酸阿米替林、鹽酸安非他酮、氫溴酸西狀普蘭、鹽酸氯米帕明、地昔帕明、氟西汀、馬來酸氟伏沙明、鹽酸馬普替林、米氮平、鹽酸奈法唑酮、去曱替林、鹽酸帕羅西汀、鹽酸普羅替林、鹽酸舍曲林、多塞平、馬來酸曲米帕明和丙咪。秦。適當(dāng)巴比妥酸鹽鎮(zhèn)靜藥包括異戊巴比妥、烯丙異丙巴比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、曱苯巴比妥、曱巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、戊巴比妥鈉(theamylal)及戊硫代巴比妥。具有鎮(zhèn)靜作用的適當(dāng)苯(并)二氮萆類包括曱胺二氮萆、氯氮萆、苯曱二氮萆、氟西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮及三唑苯二氮萆。適當(dāng)NMDA受體拮抗劑包括右美沙芬(+)-3-羥基-N-曱基嗎啡喃)或其代謝物右輕嗎喃((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)、氯胺酮、美金剛胺、吡咯喹啉醌(pyrroloquinolinequinone)及順式-4-(膦?；?phosphono)甲基)-2-哌啶羧酸。適當(dāng)a-腎上腺素能藥物包括多沙唑嗪、他索羅辛、可樂寧及4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲貌磺酰氨基-1,2,3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉，而不79包括0C-1受體拮抗劑。適當(dāng)抗驚厥劑包括卡馬西平和丙戊酸鈉。適當(dāng)速激肽(NK)拮抗劑，例如NK-3、NK-2及NK-1，包括(aR，9R)-7-[3，4-雙(三氟甲基)芐基]-8，9,10，ll-四氫-9-甲基-5-(4-曱基苯基)-7H-[l,4]二氮芳辛并(diazocino)[2，l-g][l,7]萘啶(naphthridine)-6-13-二酮(TAK-627)、5-[[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-l,2-二氫-3H-l,2,4-三唑-3-S同(MK-869)、拉奈匹坦(lanepitant)、達匹坦((13^3111)及3-[[2-甲氧基-5-(三氟曱氧基)苯基]甲氨基]-2-苯基-哌啶(2S,3S)。適當(dāng)C0X-2抑制劑包括塞來昔布、洛芬昔布及戊地昔布(valdecoxib)。適當(dāng)非選擇性COX抑制劑，優(yōu)選具有GI保護，包括硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)(HCT-1026)。適當(dāng)神經(jīng)松弛劑包括氟哌利多。適當(dāng)辣椒素受體激動劑包括超強辣素(resinferatoxin)，或拮抗劑，包括辣椒氮平(capsazepine)。適當(dāng)P-腎上腺素能藥物包括普萘洛爾。適當(dāng)局部麻醉劑包括慢心利。適當(dāng)皮質(zhì)類固醇包括地塞米松。適當(dāng)PDEV抑制劑包括西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)及他達那非(taladafil)。適當(dāng)a-2-5配體包括加加巴噴丁和普瑞巴林(pregabalin)。適當(dāng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑包括卡普脫利、依那普利(enalapril)、依那普利/HCTZ、賴諾普利、賴諾普利/HCTZ及Aceor^。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可藉由許多藥理學(xué)才企測確認。稍后所描述的舉例藥理學(xué)檢測已使用根據(jù)本發(fā)明的化合物及其鹽進行。本發(fā)明也針對藥物組合物，其包含至少一種式I化合物，或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。對于從藉由本發(fā)明所述化合物制備藥物組合物而言，惰性藥學(xué)上可接受的載體可為無論是固體或液體。固體形式制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠嚢、扁嚢劑及栓劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比的活性成份。適當(dāng)固體載體為本領(lǐng)域已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁嚢劑及膠嚢可作為適于口服給藥的固體劑型使用。藥學(xué)上可接受栽體的實例，及各種組合物的制法，可參閱A.Gennaro(編輯)，/e抓!'w^(^A屋秀存夢，第18版(1990),Mack出版公司(Easton，Pennsylvania)。液體形式制劑包括溶液、懸浮液及乳液。以下述作為實例，可指出水或水-丙二醇溶液，供胃腸外注射用，或添加增甜劑與遮光劑，供口服溶液、懸浮液及乳液用。液體形式制劑也可包括供鼻內(nèi)給藥的溶液或懸浮液。適用于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液及呈粉末形式的固體，其可并用藥學(xué)上可接受的載體，例如惰性壓縮氣體，例如氮。也包括固體形式制劑，其意欲在使用之前不久被轉(zhuǎn)化成液體形式制劑，無論是供口服或胃腸外給藥。這種液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。本發(fā)明化合物也可以經(jīng)皮方式遞送。經(jīng)皮組合物可采取乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳液的形式，并可被包含在基質(zhì)或儲器型的經(jīng)皮貼藥中，如本領(lǐng)域已知用于此目的的方式。本發(fā)明化合物也可以皮下方式遞送?；衔飪?yōu)選以口服方式給藥。此醫(yī)藥制劑優(yōu)選呈單位劑型。在這種形式中，制劑被再分成含有適當(dāng)量活性成份的適當(dāng)大小單位劑量，例如達成所要目的的有效量。活性化合物在單位劑量制劑中的量可以改變或調(diào)整，從約1毫克至約100毫克，優(yōu)選為約1毫克至約50毫克，更優(yōu)選為約1毫克至25毫克，根據(jù)特定應(yīng)用而定。所采用的實際劑量可依患者的需要量及被治療癥狀的嚴(yán)重性而改變。對于特定狀況的適當(dāng)劑量服用法的決定，在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。為方便起見，可將總?cè)辗┝繀^(qū)分，并在一天期間內(nèi)分次給予，按需要而定。本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量與頻率，根據(jù)負責(zé)臨床師的判斷作調(diào)整，考慮到一些因素，例如患者的年齡、癥狀及大小，以及被治療病征的嚴(yán)重性。對口服給藥的典型建議每日劑量服用法，其范圍可涵蓋從約l毫克/天至約500毫克/天，優(yōu)選為l毫克/天至200毫克/天，在二至四份分離劑量中。本發(fā)明的另一方面為一種藥盒，其包含治療有效量的至少一種式I化合物，或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，及藥學(xué)上可接受的載體、媒介或稀釋劑。本發(fā)明的又另一方面為一種藥盒，其包含一定數(shù)量的至少一種式I化合物，或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，及一定數(shù)量的至少一種上文列示的治療劑，其中兩種或多種成份的量產(chǎn)生所要的治療作用。一般而言，在本發(fā)明中的化合物可藉由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法，及藉由其類似的已知方法制成。于本文中所公開的本發(fā)明，以下述制備與實例舉例，其不應(yīng)被解釋為限制公開內(nèi)容的范圍。替代的機制途徑與類似結(jié)構(gòu)，將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見。實施者并不限于這些方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明了的是，將根據(jù)所附帶的取代基而優(yōu)化一種途徑。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將明了的是，在一些情況中，步驟的順序必須經(jīng)控制，以避免官能團不兼容性。經(jīng)制成的化合物可經(jīng)分析關(guān)于其組合物與純度，以及藉由標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)作表征，例如元素分析、NMR、質(zhì)i普及IR光謙。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明了的是，實際上使用的試劑與溶劑可選自本領(lǐng)域中已知為有效等同物的數(shù)種試劑與溶劑。因此，當(dāng)特定溶劑或試劑被指出時，其為對該特定反應(yīng)方案及在下文所述制備與實施例中所需要的條件的說明例。在呈現(xiàn)NMR數(shù)據(jù)的情況下，W光譜在無論是VarianVXR-200(200MHz,W)、VarianGemini-300(300MHz)、VarianMercuryVX-400(400MHz)或Bruker-BiospinAV-500(500MHz)上獲得，且以ppm報告，伴隨著以括號方式顯示的質(zhì)子數(shù)與多重性。在呈現(xiàn)LC/MS數(shù)據(jù)的情況下，分析使用應(yīng)用生物系統(tǒng)API-100質(zhì)語儀與C18柱進行，10-95%CH3CN-H2O(具有0.05。/。TFA)梯度液。顯示觀察到的母離子。下列溶劑與試劑可由其在括號中的縮寫表示Me-曱基；Et=乙基；Pr-丙基；Bu-丁基；Ph=苯基，及Ac-乙?；鵐1=微升AcOEt或EtOAc-乙酸乙酯AcOH或HOAc-乙酸ACN-乙腈atm=大氣壓82Boc或BOC-叔丁氧羰基DCM或CH2Cl2:二氯曱烷DIPEA=二異丙基乙胺DMAP=4-二甲氨基吡啶DMF-二曱基曱酰胺DMS=二曱硫DMSO=二甲亞砜EDCI-l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺rarrr拔"山4+tmoc=y-匁丞t羊、秋丞g=克h=小時HATU=六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N'，N'-四曱基口HOBt-1-幾基苯并三唑LAH=氬化鋰鋁LCMS=液相色譜質(zhì)語法min=分鐘mg=毫克mL=毫升mmol=毫摩爾MCPBA-3-氯過苯曱酸MeOH:曱醇MS=質(zhì)i普法NMR=核磁共振光讒學(xué)RT或rt-室溫(環(huán)境，約25'C)TEA或Et3N:三乙胺TFA=三氟乙酸THF=四氫^^喃TLC-薄層層析法TMS=三甲硅烷基Tos或tosyl:對-甲苯石黃?；鵗r-三苯曱基實施例本發(fā)明化合物可經(jīng)過下文提供的方案中所概述的一般途徑制成。正被提供的這些方案說明本發(fā)明。雖然基團A被舉例為咪唑，但含有一至三個雜原子的其它任選取代的雜芳基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基環(huán)可耳又代咪唑使用。在方案l中，6-賄基苯并二氫吡喃-4-酮Sl可經(jīng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多操作法之一，包括Wittig-水解順序，被同化成醛S2。以BOC、三苯甲基、Bn、-S02NMe2或其它適當(dāng)基團保護的化合物S3,可經(jīng)由Grignard或其它金屬促進的方法活化，及與S2反應(yīng)。此步驟接著為脫除，以提供烯烴S4，其可進一步藉由氫化作用或其它適當(dāng)方法被還原成苯胺S5。在以多種?；取⒙葧跛狨?、磺酰氯或異氰酸酯處理時，S5可被轉(zhuǎn)化成靶化合物S6?；蛘?，S4在各種條件下，包括烷基化作用、?；饔?還原作用順序或氫化作用，于各種腈類存在下被單-烷基化。所形成的化合物S7可與多種?；取⒙葧跛狨?、磺酰氯或異氰酸酯反應(yīng)，而得靶化合物S8。方案l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>根據(jù)另一個具體實施方式'化合物S4可藉由許多方法'包括Cu(OAc)2-NaBH2,被選擇性地還原，以提供S9(方案2)。如上述的后續(xù)烷基化作用、?；饔没蚧酋；饔茫又鵀槿コＷo，獲得SIO。85O義RC、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>或。^Rc、Cl或RcNCO或Rccy^cioo<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>或RcNCO根據(jù)另一個具體實施方式(方案3)，苯并呋喃或苯并噻吩Sll(X分別-O或S)可以S12烷基化，其中Y為適當(dāng)離去基團(例如C1、Br、I或OH),在路易斯酸條件下，例如ZnCl2或SnCl4。所形成的化合物S13(方案3)可經(jīng)由上述方法衍生。方案3R02NY、NS12S11S13S14根椐另一個具體實施方式，3，4-二氫-7-硝基苯并氧雜(nitrobenzoxepin)-5-酮(S15，PCT申請WO89/11477)可經(jīng)由方案1或2中所迷方法被轉(zhuǎn)化成S16或S17(方案4)。方案402NN、或S15S16S17根據(jù)另一個具體實施方式(方案5),4-硝基硫酚(S18)與S19反應(yīng)，其中Y為適當(dāng)離去基團(例如C1、Br、I或經(jīng)活化的醇)。所形成的化合物S20于各種條件包括酸性或路易斯酸下被環(huán)化成S21，然后進一步如方案1或2中所述被取代成S22。方案5S21S22根據(jù)另一個具體實施方式(方案6)，化合物S2與S3按方案1中所述反應(yīng)。所形成的醇S23藉由各種方法被氧化，例如Mn02、氯鉻酸吡錠、Dess-Martin、TEMPO或Swern氧化作用。然后，使所形成的酮S24藉由多種條件，例如金屬促進的加成(包括Grignard加成)與脫除(包括使用或未使用醇活化作用的酸或堿處理)的順序，被轉(zhuǎn)變成S25。或者，此步驟經(jīng)由直接烯烴合成，包括Wittig、Horner-Emmons、Peterson或其它相關(guān)方法而達成。化合物S25如先前詳述，被轉(zhuǎn)化成S26，其中千基性雙鍵可以或可以不藉由一些方法例如催化氫化作用而被還原。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>根據(jù)另一個具體實施方式(方案7)，化合物S27(其中X-0或S,且Y-H、I、Br或Cl)與S28(其中Z為適當(dāng)離去基團，例如I、Br、Cl或經(jīng)活化的醇)在堿性條件下縮合，而得S29。后續(xù)環(huán)的環(huán)化作用在多種條件下進行，包括例如自由基(radical)(即Bii3SnH)、金屬促進或金屬催化。所形成的二氫苯并呋喃或二氫苯并噻吩S30可藉由直接還原作用或藉由還原-氧化順序，被轉(zhuǎn)化成醛S31。將化合物S31以TosMIC/NaCN、接著以NH3處理，而得咪唑S32,其可進一步如先前詳述經(jīng)官能化成為S33。方案7S27S29S30用于制備所述化合物的起始物質(zhì)與試劑無論是可得自市售供貨商，例如Aldrich化學(xué)公司(Wisconsin,USA)與Acros有機物質(zhì)公司(NewJersey,USA),或藉由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻方法制備。式S6與S8化合物可藉由上文所概述的一般方法制成。舉例的化合物如下文實施例中所述，或自本領(lǐng)域中已知的起始物質(zhì)制成。這些實施例被提供以進一步說明本發(fā)明。其僅供說明目的；本發(fā)明的范圍并不被認為以任何方式被其所限。制備實施例l步驟l1AIB于氯化甲氧基曱基三苯基錢(67.5克，0.197摩爾)在THF(600毫升)中的溶液內(nèi)，在-25。C下慢慢添加PhLi(1.8M，在叔丁基醚中，109毫升，0.197摩爾)。將混合物于-25。C下攪拌l小時。經(jīng)由添液漏斗慢慢添加6-硝基苯并二氫吡喃-4-酮1A(3《6克，0.179摩爾)在THF(600毫升)中的懸浮液。在添加后，使混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時。以飽和NaHC03使反應(yīng)淬滅，以EtOAc稀釋。將有機層以lNNaOH洗滌，以MgS04脫水干燥，過濾，及濃縮。急驟式層析(EtOAc/己烷1:10,然后為DCM/己烷1:1)，獲得1B，為兩種異構(gòu)體的混合物(19.2克，48%)。IB1C將1B(23.5克，0.114摩爾)于90。C下在HCOOH(88%,300毫升)中攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，以DCM與H20稀釋。分離DCM層，以飽和NaHC032X、鹽水洗滌，脫水千燥，及濃縮，獲得1C(20.5克，87%)。901CID于4-碘-Boc-咪唑(12.95克，0.044摩爾)在DCM(450毫升)中的溶液內(nèi)，在-20。C下慢慢添加EtMgBr(3.0M,扭20中，Rl毫升，0.0423摩爾)。將混合物于-20。C下攪拌1小時。逐滴添加1C(6.8克，0.035摩爾)在DCM(150毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，以飽和NaHC03使反應(yīng)淬滅，以DCM稀釋。將DCM層以鹽水洗涂，脫水千燥，及濃縮。急驟式層析(EtOAc/己烷，4:1)，獲得1D(9.1克，69%)。步驟4ID1E于1D(7.83克，0.021摩爾)在DCM(250毫升)中的溶液內(nèi)，添加DIPEA(4.04克，0.031摩爾)，接著，在(TC下逐滴添加MsCl(2,76克，1,87毫升，0.024摩爾)。將混合物在室溫下攪拌l小時。以一^f分添加DBU(15.9克，0.105摩爾)。將混合物于65。C下，在壓力燒瓶中攪拌1.5小時。使混合物冷卻至室溫，以DCM稀釋，以飽和NaHC03、鹽水洗滌，脫水干燥，及濃縮。急驟式層析(EtOAc/己烷，1:4),獲得1E(5.5克，73%)。步驟5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>使1E(5.5克，0.015摩爾)、Pd(OH)2/C(10%，500毫克)在MeOH(150毫升)中的混合物，于par系統(tǒng)中，在40psi下氫化12小時。使混合物脫氣，過濾，及濃縮。急驟式層析(EtOAc/己烷，4:1)，獲得1F(4.7克，92%)。步驟6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>于1F(400毫克，1.216毫摩爾)在DCM(10毫升)中的溶液內(nèi)，添加DIPEA(314毫克，2.432毫摩爾)，接著逐滴添加氯曱酸甲酯(127毫克，U38毫摩爾)在DCM(l毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘，以DCM稀釋，以1NNaOH、鹽水洗滌，脫水干燥，及濃縮。急驟式層析(EtOAc/己烷'4:1)，獲得氨基曱酸酯。將殘留物于室溫下，在DCM(3毫升)與TFA(3毫升)中攪拌1.5小時。于真空中移除TFA與DCM。制備性TLC[MeOH(7NNH3)/DCM，1:10],獲得l(202毫克，58%)。MSm/z288(MH+).實施例2-22實施例2-22按照制備實施例l步驟6中所述程序，制自1F，但使用下表l中所列示的試劑。表l實施例編號24691011121314試劑氯甲酸乙酯Et3N氯曱酸異丙酯Et,NCIEt3N丫0°YCIoEt3N乙酰氯Et3N丙酰氯Et3N丁酰氯Et3NVoEt3N\CIoEt3N0Et3N0CIMeNCOEtNCORHoI0H0H。丫V0HoHOHOO\HoHor、oHoHHOHHO302316326364272286300298302316346287301<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>步驟lIF23于1F(200毫克，0.608毫摩爾)在DCM(2毫升)與飽和NaHC03(3毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，在室溫下，以一份添加三光氣(72毫克，0.243毫摩爾)在DCM(毫升)中的溶液。將混合物攪拌30分鐘，以DCM稀釋，以飽和NaHCO;j、鹽水洗滌，脫水干燥，及濃縮，獲得粗制異氰酸酯。使殘留物溶于無水曱苯(4毫升)中。添加4-氰基節(jié)基醇(323毫克，2.432毫摩爾)。將混合物在8(TC下攪拌30分鐘，冷卻至室溫，于真空中濃縮。制備性TLC(EtOAc/己烷，8:1),獲得氨基曱酸酯。將殘留物于室溫下，在DCM(2毫升)與TFA(2毫升)中攪拌1.5小時。于真空中移除TFA與DCM。制備性TLC(MeOH(7NNH3)/DCM,1:15),獲得23(81毫克，34%)。MSm/z389(MH+).實施例24-26實施例24-26按照制備實施例23中所述程序，制自1F，但使用下表2中所列示的試劑。表2實施例編號試劑RMH+24、Y'\。oT^3326Et3N&33225二光:s。HX^。丫^380然后(Tb0009526三光氣然后V^OH制備實施例2737127。。0.oo27A0,《人,d27B于27A(235毫克，2.61毫摩爾)、二琥珀酰亞胺基碳酸酯(disuccinmidylcarbonate)(l.O克，3.90毫摩爾)在CH3CN(IO毫升)中的溶液內(nèi)，添加EbN(527毫克，5.22毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌30分鐘，在真空中濃縮。急驟式層析(EtOAc/己烷，1:9),獲得27B(400毫克)。步驟2NBoc1F27于1F(100毫克，0.280毫摩爾)、DIPEA(72毫克，0.560毫摩爾)在DCM(2毫升)中的溶液內(nèi)，添加碳酸酯(77毫克，0.336毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌72小時，以DCM稀釋，以飽和NaHC03、鹽水洗滌，脫水干燥，及濃縮。制備性TLC(EtOAc/己烷，6:1),獲得氨基曱酸酯。將殘留物于室溫下，在DCM(3毫升)與TFA(3毫升)中攪拌1.5小時。在真空中移除TFA與DCM。制備性TLC[MeOH(7NNH3)/DCM,1:10〗，獲得27(52毫克，54%)。MSm/z346(MH+).制備實施例28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>于4-(二曱氨基)-苯基醋酸28A(155毫克，0.862毫摩爾)在DCM(2毫升)中的溶液內(nèi)，添加草酰氯(115毫克，0.905毫摩爾)與催化量的DMF。將混合物于室溫下攪拌30分鐘。無需進一步處理，使混合物在真空中濃縮，獲得28B(直接使用于步驟2中)。步驟2IF45于1F(100毫克，0.280毫摩爾)、DIPEA(72毫克，0.560毫摩爾)在DCM(2毫升)中的溶液內(nèi)，添力口4-(二曱M)-苯基?；?5B(72毫克，0.365毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌l小時，以DCM稀釋，以飽和NaHC03、鹽水洗滌，脫水干燥，及濃縮。制備性TLC(EtOAc/己烷，6:1)，獲得脲。將殘留物于室溫下，在DCM(3毫升)與TFA(3毫升)中攪拌1.5小時。在真空中移除TFA與DCM。制備性TLC(MeOH(7NNH3)/DCM，1:10)，獲得45(87毫克，73%)。MSm/z391(MH+).實施例46實施例46按照制備實施例45中所述程序，但使用下表4中所列示的試劑制成c實施例編號試劑46(COC1)2RMH+42698制備實施例47IF47A將1F(1.1克，3.34毫摩爾)在MeOH(10毫升)與CH3CN(10毫升)中的混合物，于Pd/C(10%,300毫克)存在下，在室溫及H2下攪拌。以TLC監(jiān)測反應(yīng)。3小時后，起始物質(zhì)被消耗。使混合物脫氣，以DCM稀釋，過濾，及濃縮，而得47A(U克，96%)。步驟247A47于47A(200毫克，0.560毫摩爾)在DCM(4毫升)中的溶液內(nèi)，添加DIPEA(145毫克，1.12毫摩爾)，接著，逐滴添加氯甲酸甲酯(59毫克，0.62毫摩爾)在DCM(l毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘，以DCM稀釋，以1NNaOH、鹽水洗滌，脫水干燥，及濃縮。急驟式層析(EtOAc/己烷，6:1)，獲得氨基曱酸酯。將殘留物于室溫下，在DCM(3毫升)與TFA(3毫升)中攪拌1.5小時。在真空中移除TFA與DCM。制備性TLC(MeOH(7NNH3)/DCM,1:10)，獲得47(81毫克，46%)。MSm/z316(MH+).實施例48-57實施例48-57按照制備實施例47中所述程序，但使用下表5中所列示的試劑99<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>于環(huán)丙烷羧酸58A(868毫克，10.1毫摩爾)在甲苯(5毫升)中的溶液內(nèi)，添加TEA(1.33克，13.1毫摩爾)與DPPA(2.77克，IO.I毫摩爾)。將混合物于10(TC下攪拌1小時。無需進一步處理，使混合物在真空中濃縮，獲得58B。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>于47A(100毫克，0.280毫摩爾)在DCM(2毫升)中的溶液內(nèi)，添加環(huán)丙烷異氰酸酯(70毫克，0.839毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌l小時，以MeOH分解過量異氰酸酯，及濃縮。制備性TLC(EtOAc/己烷，6:1)，獲得脲。將殘留物于室溫下，在DCM(3毫升)與TFA(3毫升)中攪拌1.5小時。在真空中移除TFA與DCM。制備性TLC(MeOH(7NNH3)/DCM,1:10)，獲得58(86毫克，90%)。MSm/z341<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>制備實施例59步驟l于可得自制備實施例47步驟A的笨胺47A(IOO毫克，0.28毫摩爾)在2毫升CH2Cl2中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添力口0.5毫升三氟乙酸。使反應(yīng)在室溫下持續(xù)2.5小時。于真空中移除揮發(fā)性物質(zhì)。使油狀殘留物溶于50毫升CH2Cl2中，以飽和NaHC03水溶液與鹽水洗涂，以Na2S04脫水干燥，及在真空中濃縮，獲得65毫克經(jīng)去除保護的苯胺59A(90。/0，MH+-258.05)，為油性固體。步驟2使制自上文步驟1的苯胺59A(65毫克，0.253毫摩爾)溶于5毫升乙腈中，并以氰基羰亞胺二苯基酯(90毫克，0.378毫摩爾)添加。將混合物于室溫下攪拌5分鐘。在真空中移除溶劑。將油狀殘留物于70。C下加熱過夜。在冷卻至室溫后，添加2.5毫升CH2Cl2，接著為甲胺在THF中的2.0M溶液(2,5毫升，5毫摩爾)。使反應(yīng)于室溫下持續(xù)3小時。使混合物濃縮，并藉制備性TLC分離，以CH2CV在MeOH中的7NNH3(20:1，v/v)洗脫，而得55毫克標(biāo)題產(chǎn)物59(64%，MH+=339.2)。制備實施例6060NBocNBoc、crv、cr1F60A將1F(300毫克，0,912毫摩爾)在MeOH(10毫升)與CH3CH2CN(10毫升)中的混合物，于Pd/C(10。/。，80毫克)存在下，在室溫及H2下攪拌。以TLC監(jiān)測反應(yīng)。4小時后，起始物質(zhì)被消耗。使混合物脫氣，以DCM稀釋，過濾，及濃縮，而得60A(1.1克，96%)。步驟2-NBoc、NHN、、0102<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>于60A(90毫克，0.243毫摩爾)在DCM(2毫升)中的溶液內(nèi)，添加MeNCO(42毫克，0.727毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌l小時。添加MeOH(l毫升)，并使混合物在真空中濃縮。制備性TLC(EtOAc/己烷，4:1)，獲得脲。將殘留物于室溫下，在DCM(3毫升)與TFA(3毫升)中攪拌1.5小時。在真空中移除TFA與DCM。制備性TLC[MeOH(7NNH3)/DCM，1:10]，獲得60(46毫克)。MSm/z329(MH+).實施例61實施例61按照制備實施例60中所述程序，但使用下表8中所列示的試劑制成.表8實施例編號試劑RMH+于4-碘-三苯曱基-咪唑(6.77克，15.5毫摩爾)在DCM(100毫升)中的溶液內(nèi)，在-20。C下慢慢添加EtMgBr(3.0M，在Et20中，4.96毫升，14.9毫摩爾)，于-20。C下攪拌30分鐘。極慢地添加1C(2.8克，13.5摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌l小時，以飽和NH4C1使反應(yīng)淬滅，以DCM稀釋。將DCM層以鹽水洗滌，脫水干燥，及濃縮。急驟式層析(EtOAc/己烷l:2，然后為10:1)，獲得62A(5.0克，72%)。步驟262A62B于62A(3.0克，5.803毫摩爾)在DCM(120毫升)中的溶液內(nèi)，添加Et3N(880毫克，8.704毫摩爾)，接著，在室溫下逐滴添加DCM(3毫升)中的MsCl(800毫克，6.963毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌l小時。以一份(inoneportion)添加DBU(7.06克，46,4毫摩爾)。將混合物在65。C下，于壓力燒瓶中攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，濃縮至40毫升，急驟式層析(EtOAc/DCM,1:4),獲得62B(1,75克，60%)。步驟362B62C于62B(1.3克，2,61毫摩爾)在DCM(20毫升)與THF(10毫升)中的溶液內(nèi)，添加Cu(OAc)2(1.6克毫克，8.704毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌15分鐘。每5分鐘添加五份NaBH4(300毫克，7.83毫摩爾)(FiveportionsofNaBH4(300mg，7.83mmol)wereaddedevery5min.)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，經(jīng)過硅藻土墊過濾，以DCM洗滌。使濾液濃縮。急驟式層析(EtOAc/DCM,2:1)，獲得62。(700毫克，60%)。步驟4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>于62C(90毫克，0,192毫摩爾)在DCM(2毫升)中的溶液內(nèi)，添加MeNCO(246毫克，2.431毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌l小時。添加MeOH(l毫升)。將混合物攪拌20分鐘，并濃縮。制備性TLC(MeOH/DCM，1:10),獲得脲。將殘留物于室溫下，在DCM(3毫升)、TFA(3毫升)及Et3SiH(0.2毫升)中攪拌1.5小時。使混合物在真空中濃縮。制備性TLC(MeOH(7NNH3)/DCM，1:10),獲得62(30毫克)。MSm/z285(MH+).制備實施例6362C63A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>于62C(600毫克，1.28毫摩爾)在DCM(10毫升)中的溶液內(nèi)，添加EbN(646毫克，6.40毫摩爾)，接著為AC20(392毫克，3.84毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌12小時，以DCM稀釋，以lNNaOH、鹽水洗滌，脫水干燥，及濃縮。急驟式層析(EtOAc/DCM，6:1),獲得乙?；闹虚g物。使殘留物溶于THF(20毫升)中。添力口LAH(l.OM，扭20中,3.84毫升，3.84毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌1小時。添加另外的LAH(1.0M，在Et20中，3.84毫升，3.84毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌12小時，后冷卻至0。C。極慢地添加MeOH(2毫升)，接著逐滴添加H20,以使反應(yīng)淬滅。然后，將混合物以DCM稀釋，以lNNaOH洗滌，脫水干燥，及濃縮。急驟式層析(EtOAc/DCM，2:1)，獲得63A(310毫克)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>于63A(160毫克，0.322毫摩爾)在DCM(5毫升)中的溶液內(nèi)，添加MeNCO(l.OM，在DCM中，1.60毫升,1.60毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌l小時。添加MeOH(l毫升)。將混合物攪拌20分鐘，并濃縮。制備性TLC(MeOH/DCM，1:10)，獲得脲。將殘留物于室溫下，在DCM(3毫升)、TFA(3毫升)及Et3SiH(0.1毫升)中攪拌1.5小時。使混合物在真空中濃縮。制備性TLC(MeOH(7NNH3)/DCM，1:10)，獲得63(48毫克，48%)。MSm/z313(MH+).或者，63可制自1A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>使化合物1A(6.0克，3.1毫摩爾)與催化性10%Pd/C在EtOH(70毫升)中的混合物于45psiH2下氫化過夜。使反應(yīng)物經(jīng)過硅藻土過濾，并濃縮。使所形成的6-氨基苯并二氫吡喃-4-醇(3,26克，2.0毫摩爾)溶于MeOH(40毫升)中，"CH3CN(20毫升)與10。/。Pd/C(IOO毫克)處理,然后在l大氣壓的氫下氫化。3.5小時后，過濾混合物，及濃縮，提供63B(定量產(chǎn)率)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>使63B(2.6克，13.6毫摩爾)在DCM(30毫升)中的溶液于水浴中冷卻，并以MeNCO(1.0克，17.5毫摩爾)逐滴處理。將反應(yīng)物在0。C下攪拌4小時，然后，以MeOH使反應(yīng)淬滅。IO分鐘后，將混合物以水稀釋，并以EtOAc萃取(3x)。將合并的有機萃取液以鹽水洗滌，以Na2S04脫水千燥，及濃縮(82。/。產(chǎn)率)。將所形成的曱脲(1.5克，6.0毫摩爾)與三苯基膦-HBr(2.06克，6.0毫摩爾)合并，且懸浮于苯(5毫升，密封管)中。將混合物在100。C下加熱過夜，然后冷卻至室溫。移除上方液層。將底部固體物質(zhì)以苯洗滌，接著在真空下千燥，獲得粗制錢鹽63C。將咪唑-4-羧醛(96毫克，l.O毫摩爾)在EtOH(2毫升)中的混合物以KOtBu(1N，在THF中，l毫升)處理，溫?zé)嶂钡骄鶆驗橹梗缓?，以錢鹽63C(440毫克，0.77毫摩爾)在EtOH(2毫升)中的溶液逐滴處理。將混合物于50。C下攪拌3小時，然后以另一份咪唑-4-羧醛(96毫克，1,0毫摩爾)與KOtBu(lN,在THF中，l毫升)處理。于5(TC下再攪拌3小時后，使混合物冷卻，以水稀釋，并以EtOAc萃取(3x)。將合并的有機萃取液以鹽水洗滌，以Na2S04脫水干燥，及濃縮，而得E-烯烴異構(gòu)體63與較少的Z-異構(gòu)體(86毫克，36%總產(chǎn)率)。制備實施例64<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>于63A(800毫克，1.61毫摩爾)在DCM(5毫升)中的溶液內(nèi),在-78。C下,添加DIPEA(415毫克，3.22毫摩爾)，接著逐滴添加氯甲酸曱酯(167毫克，1.77毫摩爾)在DCM(1毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物于-"。C下攪拌10分鐘，然后在室溫下30分鐘，以DCM稀釋，以lNNaOH、鹽水洗滌，脫水干燥，及濃縮。急驟式層析(EtOAc/己烷，4:1),獲得氨基甲酸酯6"(620毫克)?；蛘撸?4A可制自62C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>于62C(l.O克，2.0毫摩爾)在無水DCM中的溶液內(nèi)，在-78。C下，添加二異丙基乙胺(0.83克，.6.4毫摩爾)，接著逐滴添加氯曱酸曱酯(0.23克，2.4毫摩爾)。使反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂罯'C，以飽和NaHC03使反應(yīng)淬滅，并以DCM稀釋。將有機層以NaHC03(飽和)洗滌，以MgS04脫水干燥，過濾，及在真空中濃縮。急驟式層析(EtOAc:己烷1:2，然后為l:l),荻得64B(800毫克，71%)。64B64A于64B(500毫克，0.95毫摩爾)在丙酮中的溶液內(nèi)，在室溫下添加Cs2CO3(1.85克，5,7毫摩爾)與Etl(296毫克，1.9毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于50。C下攪拌14小時，冷卻至室溫。將混合物以DCM稀釋，經(jīng)過硅藻土墊過濾，及在真空中濃縮。以DCM使殘留物溶解，以1120洗滌，且于真空中濃縮。急驟式層析(EtOAc:己烷1:3，然后為l:l)，獲得64A(360毫克，68%)。64A64將氨基曱酸酯64A于室溫下，在DCM(10毫升)、TFA(10毫升)及Et3SiH(0.1毫升)中攪拌2小時。于真空中移除TFA與DCM。急驟式層析[MeOH(7NNH3)/DCM1:20，然后為1:15]，獲得64(330毫克，66%)。MSm/z314(MH+).制備實施例6510865A65B于溴化甲基三苯基鱗(66.6克，0.186摩爾)在THF(600毫升)中的溶液內(nèi)，在-30。C下，經(jīng)由添液漏斗慢慢添加苯基鋰(1.8M，在Et20中，103毫升，0.186摩爾)。將反應(yīng)混合物于0。C下攪拌30分鐘。將65A6-硝基苯并二氬吡喃-4-酮(30.0克，0.155毫摩爾)在THF中的懸浮液，在-30。C下使用另一個漏斗慢慢添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘。以lNNaOH使反應(yīng)混合物淬滅，并以Et20稀釋。將Et20層以lNNaOH洗滌，以MgS04脫水干燥，過濾，及在真空中濃縮。急驟式層析(EtOAc/己烷l:9，然后為1:6),獲得65B(17.7克，59%)。7C02EtEt02(^65B65C65D于65B(17.7克，92.6毫摩爾)在DCMP00毫升)中的溶液內(nèi)，添加醋酸銠(II)二聚體(2.21克，5.0毫摩爾)。將重氮乙酸乙酯(ethyldiazoacetate)(2U克，0,185摩爾)在DCM(50毫升)中的溶液，經(jīng)由注射泵添加至反應(yīng)混合物中'歷經(jīng)12小時。一旦反應(yīng)完成，即以DCM稀釋反應(yīng)混合物。將DCM層以1NNaOH洗滌兩次，以MgS04脫水干燥，過濾，及在真空中濃縮。急驟式層析(EtOAc/己烷l:9，然后為1:4),獲得反式異構(gòu)體65C(10.6克，41。/。)與順式異構(gòu)體65D(1l.O克，43%)。65C65E將65C(4.0克，0,014摩爾)在具有Pd/C(100/0,300亳克)的MeOH(25毫升)與CH3CN(15毫升)中的溶液，于H2及大氣壓力下攪拌。以TLC密切地監(jiān)測反應(yīng)。3小時后，使混合物脫氣，經(jīng)過硅藻土墊過濾，及濃縮。急驟式層析(EtOAc/己烷，1:4)，獲得65E(3.2克，80%)。^瑪EtHN、C02Et65E65F于65￡(1.6克，5.82毫摩爾)在DCM(30毫升)中的溶液內(nèi)，以一份添加MeNCO(500毫克)。將此溶液于室溫下攪拌10分鐘。添加MeOH(2毫升)。將混合物攪拌5分鐘，并濃縮。急驟式層析(EtOAcZ己烷，1:1),獲得65F(L6克，83%)。,C02EtHI。，，廣Z、OH65F65G于65F(1.6克，4.82毫摩爾)在THF(50毫升)中的溶液內(nèi)，在-78。C下，添加DIBAL(1細,在DCM中，16.9毫升,16,9毫摩爾)。將混合物于-78。C下攪拌30分鐘，并慢慢溫?zé)嶂?(TC。以lNNaOH使反應(yīng)混合物淬滅，以DCM稀釋。使有才幾相脫水干燥，及濃縮。急驟式層析(EtOAc),獲得65G(1.4克，100%)。/aZ乂CHOH<^^0HH.^z丫O^A。J0v、y65G65H于醇65G(1.4克，4，878毫摩爾)在DCM(30毫升)中的溶液內(nèi)，添加吡啶(578毫克，7.317毫摩爾)，接著為Dess-Martin氧化劑(periodinane)(2.9克,6.829毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌30分鐘，以飽和Na2S203與lNNaOH使反應(yīng)淬滅，以DCM稀釋。卩吏有機相脫水干燥，及濃縮。急驟式層析(EtOAc/己烷，1:2)，獲得65H(1.0克，72%)。CHO65H65于65H(400毫克，1.39毫摩爾)在EtOH(10毫升)中的溶液內(nèi)，以一份添加對甲苯磺酰曱基異氰(;-toluenesulfonylmethylisocyanide)(271毫克，1.39毫摩爾)，接著為催化量的NaCN。將混合物于室溫下攪拌30分鐘，然后在真空中濃縮。使殘留物溶于MeOH(7NNH3,5毫升)中。將溶液于90。C下在密封管中加熱18小時。使混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。制備性TLCM:C-1:15，獲得65(95毫克，21%)。LMCSm/z327(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>實施例66與67以類似方式分別制自65D/MeNCO及65C/ClC02Me。對66的LMCSm/z327(MH+).對67的LMCSm/z328(MH+).制備實施例68<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>將化合物64(0.50克,1.6毫摩爾)與NaHC03(1.34克，16.0毫摩爾)在1:1THF-H20(40毫升)中的混合物于20。C下攪拌20分鐘，然后以氯曱基硫代苯酯(phenylcWorothionoformate)(0.55毫升，4.0毫摩爾)處理。將反應(yīng)物于20。C下攪拌2小時，接著以EtOAc稀釋。分離有機層，以Na2S04脫水干燥，及濃縮。使所形成的殘留物溶于MeOH中，以Et3N(l,l毫升，8.0毫摩爾)處理，且在20。C下攪拌過夜。濃縮溶液，并以水稀釋，及以DCM萃取(3x)。將合并的有機層以Na2S04脫水干燥，濃縮，且使其接受層析(2-5。/。7NNIVMeOH/DCM),提供標(biāo)題化合物68。LMCSm/z346(MH+).制備實施例6962C69A使Ac2O的試樣(1.0克，9.78毫摩爾)于0。C下冷卻，并以HCO2H(0.45克，9.78亳摩爾)處理。在0。C下攪拌5分鐘后，使溫度升高至55。C，歷經(jīng)2小時。然后，使反應(yīng)物冷卻至(TC，并以62A(1.7克，3.62毫摩爾)在THF(50毫升)中的溶液處理。在0。C下攪拌30分鐘后，以EtOAc稀釋反應(yīng)物。然后，將此混合物以lNNaOH洗滌，以Mg2S04脫水千燥，過濾，及濃縮。使所形成的曱酰胺(1.5克，3.0毫摩爾)溶于THF(35毫升)中，并在0。C下以LAH(3.0毫升，1M，在Et20中)處理。于20。C下攪拌1小時后，使反應(yīng)物冷卻至0。C,且以另外的LAH(4.0毫升，1M，在Et20中)處理。完成反應(yīng)時，相繼以MeOH、1NNaOH水溶液使混合物淬滅，接著以EtOAc萃取。使合并的有機層脫水干燥(MgS04)，過濾，及濃縮。層析(40-60。/。EtOAc/己烷)提供69A(1.2克)。步驟3-4以類似實施例58中所述方式，使化合物69A與異氰酸酯58B反應(yīng)，然后以TFA去除保護，提供化合物69。LMCSm/z327(MH+).制備實施例70步驟l以類似文獻(J.Med，Chem.2205,4&1796)中所述方式，使6-溴-苯并二氬吡喃_4-酮(10克)在1:1MeOH:DCM(IOO毫升)中的溶液于冰浴中冷卻，以NaBH4(1.63克)處理，然后于室溫下攪拌。2小時后，接著以水與EtOAc處理反應(yīng)物，以接近定量產(chǎn)率提供化合物70A。將產(chǎn)物使用于下一步驟中，無需層析純化。以類似實施例63中所述方式，將化合物70A相繼以三苯基膦-HBr在苯中處理(回流2天)。按實施例65中所述，將所形成的錢鹽相繼以苯基鋰(THF,-78°C，45分鐘)與三苯曱基-咪唑-4-羧醛(THF,溫?zé)嶂潦覝剡^夜)處理，而得化合物70B。于密封管中，添加70B(1.06克，2.0毫摩爾)、K3P。4(0.8克,2當(dāng)量)、Cul(0.38克，l.O當(dāng)量)、2，2，2-三氟乙胺(400毫克，2當(dāng)量)、2-乙酰基環(huán)己酮(0.26毫升)及DMF(IO毫升)。將反應(yīng)物于10(TC下加熱一天，然后濃縮。添加DCM與H20，并分離液層。將有機層以鹽水洗滌(3x)，以Na2S04脫水干燥，過濾，及濃縮。層析(7NNH3-MeOH在DCM中)提供70C。步驟2-3步驟4步驟5-6113<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>以類似買施例60(步驟2)中所發(fā)現(xiàn)的方式，將化合物70C以MeNCO處理(100°C,曱苯，2天)，而得70D。按實施例63中所述，使化合物70D以TFA/Et3SiH去除保護，獲得標(biāo)題化合物70。MSm/z367(MH+).下列化合物按照基本上如上文實施例中的相同程序制成。<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>132299133^NH313134JT，。kA。J300135廣NHH'/N》V0"J325136,，、oi310137。"j284138〃298139。"J327140。"?！?14118<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>149UoW。J347150hir^〉〔JT361151/TNHHrfY丫NTYSU。"o」375152362153h/n》cfbl義J306154晶UCJ320155V。"J311156376157^C，356120<table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>本發(fā)明化合物也可經(jīng)由下文所提供一般方案中所概述的途徑制成。這些方案被提供以說明本發(fā)明。式G1的氮雜化合物可使用一般方案l中所迷合成途徑制成。于Mitsunobu條件下，使2-溴-3-吡咬酚(pyridinol)與醇G2反應(yīng)，而得中間物G3，其進行分子內(nèi)Heck環(huán)化作用，以獲得吡。定基烯烴中間物G4。借助于四氧化鋨的二羥化作用及后續(xù)氧化性分裂，在過碘酸鈉條件下，提供酮產(chǎn)物G5。然后，將化合物G5使用硼氫化鈉還原，接著使用三溴化磷轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的溴化物G7。G7經(jīng)由以MCPBA處理的氧化作用，獲得N-氧化物G8。N-氧化物G8與酰亞胺氯(imidoylchloride)(當(dāng)場產(chǎn)生自酰胺與草酰氯，藉由2，6-二甲基吡咬作為介質(zhì))反應(yīng)，提供中間物G9。于回流條件下，G9與三苯基膦反應(yīng)，以形成膦鹽GIO。在Wittig反應(yīng)條件下，例如藉由PhLi或LHMDS作為介質(zhì)，膦鹽G10與醛例如l-三苯曱基-4-咪唑羧醛反應(yīng)，以形成烯烴加成物Gll。于加熱條件(例如NaOH、EtOH、微波加熱)下經(jīng)由水解作用移除乙酰胺，以產(chǎn)生胺G12,其于溫和堿性條件下，與多種親電子劑反應(yīng)，而得進一步的中間物G13。三苯甲基保護的移除與氫解作用使G13轉(zhuǎn)變成式G1的氮雜化合物。一般方案]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>根據(jù)另一個具體實施方式，其中Ri為芐基，可使中間物612轉(zhuǎn)化成2-氨基-吡咬G14,于藉由氳氧化把/碳作為介質(zhì)的氫化條件下，及使用催化量的TFA,歷經(jīng)數(shù)小時。在低溫下，使氨基-吡啶G14與光氣反應(yīng)，及進一步精巧地制成中間物G15,藉由以各種醇類(RSOH)與胺類(RSNH2)使反應(yīng)淬滅。三苯曱基自G15直接移除，獲得式G17的氮雜化合物，其中W為H?；蛘撸跍睾蛪A性條件下，^f吏中間物G15以多種親電子劑I^X烷基化，而得G16。三苯曱基保護的移除，產(chǎn)生式G17的氮雜化合物。制備實施例200M^<Br步稱i步稱2200A200B步稱3》200H步稱8(X=0,N〉G15步稱7步稱9步稱10rOI2123于2-溴-3-吡啶酚(20克，115毫摩爾，200A)與3-丁烯醇(10毫升，117毫摩爾)在460毫升無水THF中的經(jīng)攪拌混合物內(nèi)，在0。C下，添加三苯基膦(36.14克，138毫摩爾)，接著為偶氮二甲酸二乙酯(diethylazodicarboxylate)(19.9毫升，126.4毫摩爾)。IO分鐘后，移除冷卻浴。將混合物于回流下加熱過夜，然后在真空中濃縮成深褐色油。使此油溶于500毫升乙酸乙酯中，以飽和NaHC03水溶液與鹽水洗滌，以Na2S04脫水干燥，及在真空中濃縮成油與固體的混合物。使粗產(chǎn)物混合物溶于120毫升CH2Cl2中；過濾移除白色固體。使濾液通過急驟式柱層析純化，以己烷中的10%乙酸乙酯洗脫，而得18.76克200B(720/。)，為接近無色油。步驟2于裝有隔片的密封燒瓶中，使三苯基膦(6,48克，24.7毫摩爾)、醋酸鈀(1.85克，8.22毫摩爾)、醋酸鉀(40,36克，411.2毫摩爾)及氯化四乙銨水合物(27.26克，164.5毫摩爾)的固體混合物經(jīng)由罩框(house)真空脫氣，并以N2再充填。添加溴吡啶200B(18.76克，82.246毫摩爾)在330毫升無水DMF中的溶液。使混合物再一次脫氣，且以N2再充填。以標(biāo)準(zhǔn)塞子快速地置換隔片，并將燒瓶密封。將混合物在105。C下加熱過夜。于冷卻至室溫后，將混合物倒入500毫升H2O中，以乙酸乙酯(400毫升x3)萃取。過濾合并的有^li萃取液，然后以H20,接著以鹽水洗滌。使有機溶液以Na2S04脫水干燥，濃縮成深褐色油，使其通過急驟式柱層析純化，以己烷中的5%乙酸乙酯洗脫，而得7.75克吡。尤基烯烴200C(64%),為淡黃色油。步驟3于吡啶基烯烴200C(7.75克，52.66毫摩爾)在150毫升CH2Cl2中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，在室溫下添加N-甲基-嗎啉氧化物(NMO,18.5克，158毫摩爾)。逐滴添加四氧化鋨在叔丁醇中的2.5重量％溶液(14毫升，1.05毫摩爾)。將混合物攪拌過夜，然后以200毫升乙酸乙酯稀釋。經(jīng)過硅藻土墊，過濾移除存在的少量固體沉淀物。使濾液在真空中濃縮成深褐色油，急驟式柱層析純化(以CH2Cl2，CH2Cl2-在MeOH中的7NNH3，25:1,v/v洗脫)，而得10.39克二醇200D(100%)，為黃色油。歩驟4使二醇200D(9.54克，52.66毫摩爾)溶于100毫升THF與100毫升H2O中。添加過碘酸鈉(33.73克，158.0毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。添加飽和NaHCO3水溶液(400毫升)；將混合物進一步以^120稀釋，并以012012(400毫升乂3)萃取。使有機萃取液經(jīng)過硅藻土墊過濾，然后以1"120及鹽水洗滌。使有機溶液以Na2S04脫水干燥，及在真空中濃縮，荻得6.02克酮200E(77%，歷經(jīng)兩個步驟)，為淡黃色固體。步驟5于室溫下，將硼氬化鈉(2.29克，60.52毫摩爾)添加至酮200E(6.02克，40.364毫摩爾)在200毫升曱醇中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)。將混合物攪拌過夜。添加200毫升水，持續(xù)攪拌30分鐘。使混合物在真空中濃縮，并以CH2Cl2(200毫升x3)萃取。將合并的有機萃取液以鹽水洗滌，以Na2S04脫水干燥，及在真空中濃縮成油，于靜置時固化，提供5.5克醇200F(90yo),為黃色固體。步驟6將三溴化磷(5.2毫升，55.13毫摩爾)逐滴添加至醇200F(5.5克，36.386毫摩爾)在200毫升CHCl3中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)。將混合物于回流下加熱3.5小時，冷卻至室溫，倒入水與飽和NaHCO3水溶液的混合物(400毫升)中。分離含水混合物，并以CH2Cl2(300毫升x2)萃取水層。將合并的有機萃取液以1"120、飽和NaHC03及鹽水洗滌。使有機溶液以Na2S04脫水干燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得7.63克溴化物200G(98。/。)，為略帶暗粉紅色油。步驟7于溴化物200G(3.0克，14,02毫摩爾)在140毫升CH2Cl2中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，在0。C下，添加MCPBA(3.93克，17.535毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，同時使溫度增加至室溫。添加飽和NaHC03水溶液。分離液層。以CH2Cl2(100毫升x2)萃取水層。將合并的有機萃取液以飽和NaHC03水溶液與鹽水洗滌，〃Na2S04脫水干燥，及在真空中濃縮，獲得3.34克(定量)N-氧化物200H,為黃色油。步驟8于N-千乙酰胺(3,12克，20.92毫摩爾)在40毫升CH2Cl2中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，在0。C下，添加2,6-二甲基吡啶(4毫升，37.454毫摩爾)，接著逐滴添加草酰氯(1.82毫升，20.86毫摩爾)。30分鐘后，逐滴添加N-氧化物200H(3.2克，13.91毫摩爾)在30毫升CH2Cl2中的溶液。移除冷卻浴；使反應(yīng)在室溫下持續(xù)2.5小時，并以飽和NaHC03水溶液使反應(yīng)淬滅。以CH2Cl2(100毫升x3)萃取含水混合物。將合并的有機萃取液以飽和NaHC03、&0及鹽水洗滌。使有機溶液以Na2S04脫水干燥，過濾，及在真空中濃縮成深褐色油，通過急驟式柱層析分離，以012(312中的乙酸乙酯(20%，然后為30%)洗脫，而得2.72克溴化物2001(54%)，為暗黃色油。步驟9于溴化物200I(2.72克，7.53毫摩爾)在40毫升乙腈中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加三苯基膦(1.88克，7.17毫摩爾)。將混合物于回流下加熱2.5天。在真空中移除溶劑。使油狀殘留物于高真空下干燥過夜，獲得4.56克膦鹽200J(97。/。)，為褐色固體。步驟IO于膦鹽200J(3.23克，5.18毫摩爾)在30毫升THF中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，在-78。C下，逐滴添加LHMDS在THF中的1.0M溶液(6.2毫升，6.2毫摩爾)。將混合物攪拌2.5小時，同時溫度被保持于-78。C下，歷經(jīng)最初2小時，并增加至-65。C，歷經(jīng)隨后的30分鐘。逐滴添加l-三苯甲基-4-咪唑羧醛(2.1克，6.20毫摩爾)在20毫升THF中的溶液。當(dāng)冷卻浴的溫度逐漸增加至-l(TC時，使反應(yīng)持續(xù)3.5小時。移除冷卻浴。使反應(yīng)持續(xù)過夜，并以飽和NaHC03水溶液使反應(yīng)淬滅。使含水混合物在真空中濃縮，以CH2Cl2(70毫升x3)萃取。將合并的有機萃取液以鹽水洗滌，以Na2S04脫水千燥，及在真空中濃縮成深褐色油狀殘留物，通過急驟式柱層析純化，以<:112(:12中的乙酸乙酯(10%，15%，v/v)洗脫，而得792毫克烯基產(chǎn)物200K(250/。)，為淡黃色絨毛狀固體。步驟ll使烯基產(chǎn)物200K(789毫克，1.3毫摩爾)溶于10毫升乙醇中，并以氫氧化鈉(210毫克，5.25毫摩爾)處理。將混合物在微波爐中于12(TC下加熱25分鐘。于冷卻后，使混合物在真空中濃縮成油性固體殘留物，使其在CH2Cl2與鹽水之間作分液處理。分離液層，以CH2Cl2(2X)萃取水層。將合并的有機層以鹽水洗滌，以Na^04脫水千燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮，獲得780毫克吡啶基芐胺200L(粗產(chǎn)物，定量)，為黃色固體。步驟12于節(jié)胺200L(780毫克)在15毫升曱醇中的經(jīng)氮沖洗溶液內(nèi)，添加20%氫氧化鈀/碳(被50。/oH20潤濕，750毫克)。添加0.1亳升三氟乙酸。使混合物經(jīng)由罩框真空脫氣，并自氣瓶以H2再充填。使反應(yīng)持續(xù)過夜。將混合物以甲醇與012(312稀釋，經(jīng)過硅藻土墊過濾。使濾液在真空中濃縮成油性固體，制備性TLC純化126(CH2Cl2-在MeOH中的7NNH3=20:1,v/v)，獲得174毫克2-氨基-吡啶200M(58%,歷經(jīng)兩個步驟)，為接近無色玻璃態(tài)固體。步驟13于2-氨基-吡啶200M(110毫克，0.4777毫摩爾)在7毫升CH2Cl2中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，在-78。C下，添加吡咬(0.11毫升，1.36毫摩爾)，接著逐滴添加光氣在甲笨中的20重量％溶液(0.38毫升，0.722毫摩爾)。將混合物攪拌45分鐘，同時使溫度稍微增加至-60。C。添加4毫升甲醇。將混合物攪拌過夜，以飽和NaHC03水溶液使反應(yīng)淬滅。使含水混合物在真空中濃縮，以CH2Cl2(50毫升x3)萃取。將合并的有機萃取液以鹽水洗滌，以Na2S04脫水干燥，及在真空中濃縮成油性固體，通過急驟式柱層析純化，以CH2Cl2中的MeOH(含有0.1Q/。NEt3)(5。/。與10。/。，v/v)洗脫，而得73毫克標(biāo)題產(chǎn)物200(53%)，為玻璃態(tài)固體。LMCSm/z289(MH+).制備實施例201<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>步驟l以類似實施例200(步驟8)中所述方式，使n-氧化物200h(2.176克，9.46毫摩爾，可得自實施例200步驟7)轉(zhuǎn)化成N-乙基-乙酰胺201a(0.995克，35%)。步驟2于回流下，將N-乙基乙酰胺201a(0.995克，3.326毫摩爾)與三苯基膦(0.873克，3.328亳摩爾)在30亳升乙腈中加熱1天。于真空中移除溶劑，而得1.83克膦鹽201b(98%)。步驟3按照實施例200(步驟10)中所述類似程序，使膦鹽201b(1.2克，2.137毫摩爾)轉(zhuǎn)化成烯烴產(chǎn)物201c(0.234克，20%，淡黃色玻璃態(tài)固體)。步驟4按照實施例200(步驟ll)中所述類似程序，使烯烴化合物201c(234毫克，0.433毫摩爾)水解，提供N-乙基-N-吡咬基胺201d(30毫克，14%)。步驟5按照實施例200(步驟13)中所述類似程序，使胺201d(30毫克，0.0602毫摩爾)轉(zhuǎn)化成氨基曱酸甲酯201e(80毫克，粗產(chǎn)物，定量)。步驟6于氨基甲酸酯201e(80毫克，0.0602毫摩爾)在2毫升MeOH、3滴三氟乙酸中的沖氮溶液內(nèi)，添加20%氫氧化4巴/碳(30毫克)。將混合物于室溫下攪拌兩天，然后以甲醇與CH2Cl2稀釋。使混合物經(jīng)過硅藻土墊過濾，以甲醇沖洗。使濾液在真空中濃縮成油狀殘留物。使得自上文的油狀殘留物溶于2毫升甲醇中，并經(jīng)由罩框真空脫氣。添加10%鈀/碳(20毫克)。使混合物再一次脫氣，且自氣瓶以H2再充填。使反應(yīng)持續(xù)2天。將混合物以曱醇與CH2Cl2稀釋，經(jīng)過硅藻土墊過濾。使過濾物濃縮，藉制備性TLC純化(CH2Cl2-在MeOH中的7NNHf25:1，v/v)，而得10毫克標(biāo)題產(chǎn)物201(53%，歷經(jīng)兩個步驟)，為灰白色固體。LMCSm/z317(MH+).檢測關(guān)于a2A與cx2C的效力激動劑活性值(Emax,GTPyS檢測)按照由Umland等人所詳述的一般程序("人類0C2c-腎上腺素受體使用[35S]GTPyS與cAMP功能性;險測的受體儲備分析"歐洲藥理學(xué)期刊2001,411,211-221)測定。對本發(fā)明的目的而言，如果化合物對oc2C受體的效力》30。/。Emax(GTPyS檢測)，且其對ot2a受體的效力《35%Emax(gtpys檢測)，則該化合物被定義為cc2c受體亞型的專一或至少選擇性激動劑。下列化合物以先前界定的定義為^^，經(jīng)評估為cx2C受體亞型的專一或至少選擇性激動劑1、5、7、16、47、48、49、50、51、55、58、62、63、64、65、67、113、115、119、120、121、122、123、128、132、134、140、142、143、144和152。雖然本發(fā)明已結(jié)合上文具體實施方式加以描述，但許多其替代方式、改進及其它改變將為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所明了。所有這些替代方式、改進及改變意欲落在本發(fā)明的精神與范圍內(nèi)。129權(quán)利要求1.式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物或前藥其中J為Z為-[C(Rc)(Rc)]x-，其中x為1、2或3；A為含有1-3個雜原子的5-元雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)，且任選被至少一個R5和/或1或2個(＝O)基團取代；J1、J2及J3獨立為-N-、-N(O)-或-C(R2)-；X為-O-或-S-；id="icf0003"file="A2008800118070002C3.tif"wi="8"he="2"top="235"left="28"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續(xù)雙鍵，且進一步條件是，當(dāng)位置1與2在式I中形成雙鍵時，R4’和R6不存在；R1選自-[C(Ra)(Rb)]qYR7’、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7’、-[C(Ra)(Rb)]qNR7R7’、-[C(Ra)(Rb)]qOYR7’、-[C(Ra)(Rb)]qN(YR7)(YR7′)、-[C(Ra)(Rb)]qON＝CR7R7’、-P(＝O)(OR7)(OR7’)、-P(＝O)(NR7R7’)2及-P(＝O)R82；Y選自鍵、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-[C(Ra)(Rb)]n-O-C(＝O)-、-C(＝O)N(Rc)-O-、-C(＝NR7)-、-C(＝NOR7)-、-C(＝NR7)NR7-、-C(＝NR7)NR7O-、-S(O)p-、-SO2NR7-及-C(＝S)NR7-；其中Ra和Rb獨立選自H、烷基、烷氧基及鹵素，且Rc為H或烷基；R2獨立選自H、-OH、鹵素、-CN、-NO2、-S(O)pR7、-NR7R7’、-[C(Ra)(Rb)]qYR7’、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7’、-[C(Ra)(Rb)])＝qOYR7’和-(CH2)qON＝CR7R7、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個R5取代；R3獨立選自H、鹵素、(＝O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少R5取代，其條件是，當(dāng)w為3時，R3基團中不超過2個可為(＝O)；R4獨立選自H、-CN、鹵素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個R5取代；R4’不存在，或獨立選自H、鹵素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個R5取代；R5獨立選自H、鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2個(＝O)取代；R6不存在，或獨立選自H、-CN、鹵素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基、以及-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R7’、-SO2R7和-SO2NR7R7’，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個鹵素、-OH、-CN-、NO2、-NR7R7’和-S(O)pR7取代基和/或1或2個(＝O)取代；R7獨立選自H、及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基和雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基和雜芳烷基基團任選被R12取代一或多次；R7’獨立選自H、及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基和雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基和雜芳烷基基團任選被R12取代一或多次；或a)當(dāng)變量為-NR7R7’、-[C(Ra)(Rb)]qYR7’、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7’、-[C(Ra)(Rb)]qNR7R7’、-[C(Ra)(Rb)]qOYR7’、-(CH2)qNR7R7’、-C(O)NR7R7’或-SO2NR7R7’時，R7與R7’和它們所連接的氮原子一起獨立形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，該環(huán)除了具有N原子以外，還具有1或2個獨立選自O(shè)、N、-N(R9)-及S的其它雜原子，其中該環(huán)任選被1至5個經(jīng)獨立選擇的R5部分基團和/或1或2個(＝O)取代，或b)當(dāng)變量為-(CH2)qON＝CR7R7’或-[C(Ra)(Rb)]qON＝CR7R7時，R7與R7’和它們所連接的碳原子一起獨立形成3-至8-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中該雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)具有1-3個獨立選自O(shè)、N、-N(R9)-及S的雜原子，其中該環(huán)任選被1至5個經(jīng)獨立選擇的R5部分基團和/或1或2個(＝O)取代；R8獨立選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基和雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個鹵素、烷氧基、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11取代基和/或1或2個(＝O)取代；R9獨立選自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR10和-S(O)p-OR10、及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被至少一個鹵素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2及-S(O)pR11取代基和/或1或2個(＝O)取代；R10選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個鹵素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2及-S(O)pR11取代基和/或1或2個(＝O)取代；R11為部分基團，獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個獨立選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11’)2和-S(O)pR11取代基的取代基和/或1或2個(＝O)取代；R11’獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R12獨立選自H、鹵素、-OH、-CN、-NO2、-N(R11)2和-S(O)pR11和/或1或2個(＝O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基和雜環(huán)烯基烷氧基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基和雜環(huán)烯基烷氧基基團依次任選被取代基取代至少一次，所述取代基選自H、烷基、鹵烷基、鹵素、-OH、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜芳基氧基、任選取代的雜環(huán)烯基氧基、-CN、-NO2、-N(R11)2及-S(O)pR11和/或1或2個(＝O)，其中該任選取代的烷氧基、芳氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜芳基氧基及雜環(huán)烯基氧基，當(dāng)被取代時，被R11取代一或多次；R13獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個R5取代；R14獨立選自H、烷基、鹵素、-CN和烷氧基；m為0或1；n獨立為1、2或3；p獨立為0、1或2；q獨立為0-10的整數(shù)；w為0、1、2或3；且z為0、1、2、3、4或5，具有下列條件(a)如果J1-J3為-C(H)-，R1為-[C(Ra)(Rb)]qOYR7’，q為0，且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵；(b)如果J1-J3為-C(H)-，R1為-[C(Ra)(Rb)]qYR7’，q為0，且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵；(c)如果m為0，則z不能為零；(d)如果A為未取代的咪唑基，R1為-[C(Ra)(Rb)]qYR7’，q為0，Y為-C(＝O)-或-C(＝O)O-，則R7’不為H或烷基；(e)如果R1為-[C(Ra)(Rb)]qYR7’，q＝0，且Y＝-C(＝NR7)-、-C(＝NOR7)-、-C(＝NR7)NR7-或-C(＝NR7)N(Rc)O-，則R7與R7’可不一起形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)；和(f)如果R1為-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7’或-[C(Ra)(Rb)]qNR7R7’，且q＝0，則R7與R7’可不一起形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)。3.如權(quán)利要求l的化合物，其以下式表示或其藥學(xué)上可接受的鹽、g旨、溶劑合物或前藥其中jLj2各為-C(R2)-;j3為-C(R2)-或-N-;A為5-元雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)，選自咪唑、咪唑啉和噁唑啉，其任選被至少一個R5和/或1或2個(K))取代；W選自-(CH2)qYR7,、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qN(YR7)(YR7')、-(CH2)qNR7R7'、_(CH2)qOYR7'、-(CH2)qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、-P(=0)(NR7R7')2及-P(=0)R82;Y選自鍵、-C(O)-、-C(=0)NR7-、-C(=0)0-、-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、-S(0)p-、-50^117-及-(:(=5^117-;R2獨立選自H、-OH、閨素、-CN、-N02、-S(0)pR7、-NR7R7'、-(CH2)qYR7'、-((^2、討117丫117'及-((:112)(10丫117'、-(CH2)qON=CR7R7'、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個RS取代；RS獨立選自H、卣素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基,所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個RS取代；R^蟲立選自H、-CN、卣素及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基浣基任選被至少一個RS取代；R5獨立選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、^117117>及-5(0、117、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個卣素、-OH、-CN、-N02、^117117'及-3(0)15117取代基取代；R獨立選自H、及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被1112取代一或多次；R7'獨立選自H、及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被R。取代一或多次；或a)當(dāng)變量為-NR7R7'、-(CH2)qNR7R7'、-P(0)NR7R7'、-C(0)NR7R7、^-S02NR7R7、f，R與R'和它們所連接的氮原子一起獨立形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，該環(huán)除了具有N原子以外，還具有1或2個選自0、N、->1(119)-及3的其它雜原子，其中該環(huán)任選被1至5個經(jīng)獨立選擇的115部分基團取代；R8獨立選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(R11)2及-S(0)pRH取代基取代；R9獨立選自H、-C(O)-R1。、-C(0)-OR1(^-S(0)p-OR1G、及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基基團任選被至少一個卣素、-OH、-CN、-N02、->4(1111)2及-3(0)^11取代基取代；R^選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個卣素、-OH、-CN、-N02、-N(R11)及-S(0)pR"取代基取代；RH為部分基團，獨立選自H、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個取代基取代，所述至少一個取代基獨立選自鹵素、-OH、-CN、-N02、R"'獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R!2獨立選自選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、^(1111)2和-3(0)1)1111、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團依次任選被取代基取代至少一次，所述取代基選自烷基、鹵烷基、鹵素、-OH、任選取代的烷氧基、-CN、-N02、-^1111)2及-S(O)pR11，其中該任選取代的烷氧基，當(dāng)被取代時，被RH取代一或多次；m為0或l;n為l或2;p為0-2的整數(shù)；q為0-3的整數(shù)；w為0-3的整數(shù)；且z為0或l。4.如權(quán)利要求l的化合物，其以式Ia表示式la或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物或前藥其中A為含有l(wèi)-3個雜原子的5-元雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)，且任選被至少一個R;和/或1或2個(=0)基團取代；J1、j2及j3獨立為-N-、->1(0)-或-(3(112)-;X為-O-或-S-;…一為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續(xù)雙鍵，且進一步條件是，當(dāng)位置l與2在式Ia中形成雙鍵時，W與rS不存在；R!選自-[C(Ra)(Rb)]qYR7,、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'、-[C(Ra)(Rb)]qNR7R7，、-[C(Ra)(Rb)]qOYRr、-[C(Ra)(Rb)]qN(YR7)(YR7')、-[C(Ra)(Rb)]qON=CR7Rr、-P(=0)(or7)(or7')、-P(-0)(NR7r7')2及-P^O)R82;Y選自鍵、-C(-O)-、-C(=0)NR7-、-C(O)O陽、-C(=0)-[C(Ra)(Rb)]n-0-C(=0)-、-C(=0)N(Rc)-0-、-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、-S(O)p-、-30^117-及-(:(=3^117-;其中Ra與Rb獨立選自H、烷基、烷氧基及鹵素，且Rc為H或烷基；R2獨立選自H、-OH、鹵素、-CN、-N02、誦S(O)pR7、-NR7R7'、-[C(Ra)(Rb)]qYR7'、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'、-[C(Ra)(Rb)])-qOYR7*-(CH2)qON=CR7R7、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個RS取代；2.RM蟲立選自H、卣素和(-O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少RS取代，其條件是，當(dāng)w為3時，113基團中不超過2個可為(=0);R^蟲立選自H、-CN、由素及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個RS取代；W不存在，或獨立選自H、鹵素，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個RS取代；R5獨立選自H、囟素、-OH、-CN、-N02、-NR7R7'和-S(0)pR7、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個卣素、-OH、-CN、-N02、^!17117'及-5(0)1^7取代基和/或1或2個(=0)取代；R6不存在，或獨立選自H、-CN、卣素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基、及-C(-O)R7、-C(=0)OR7、-C(=0)NR7R7>、-302117和-S02NR7R7'，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個卣素、-OH、-CN、-N02、^尺7117'及-8(0)1)117取代基和/或1或2個(=0)取代；R獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被R"取代一或多次；R'獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基坑基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被1112取代一或多次；或a)當(dāng)變量為-NR7R7'、-[C(Ra)(Rb)]qYR7'、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'、-[C(Ra)(Rb)〗qNR7Rr、-[C(Ra)(Rb)]qOYRr、-(CH2)qNR7R7'、-C(0)NR7R7'或-S02NR7R7>，R與PJ'和它們所連接的氮原子一起獨立形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，該環(huán)除了具有N原子以外，還具有1或2個獨立選自0、N、->4(119)-及8的其它雜原子，其中該環(huán)任選被l至5個經(jīng)獨立選擇的RS部分基團和/或1或2個(=0)取代，或b)當(dāng)變量為-(CH2)qON-CR7R7'或-[C(Ra)(Rb)]qON-CR7R7時，R7與R7'和它們所連接的碳原子一起獨立形成3-至8-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中該雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)具有l(wèi)-3個獨立選自O(shè)、N、^(119)-及3的雜原子，其中該環(huán)任選被1至5個經(jīng)獨立選擇的RS部分基團和/或1或2個(=0)取代；RS獨立選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個鹵素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(R1"2及-S(0)pR"取代基和/或l或2個(-0)取代；R9獨立選自H、-C(O)-R10、-C(0)-OR1(^-S(0)p-OR1()、及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基基團任選被至少一個囟素、-OH、-CN、-N02、-^1111)2及-3(0)^11取代基和/或1或2個(=0)取代；R!o選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個鹵素、-OH、-CN、-N02、^(!111)2及-8(0)1)1111取代基和/或1或2個(=0)取代；R"為部分基團，獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個獨立選自卣素、-OH、-CN、-N02、-N(R"')2和-S(0)pRH取代基的取代基和/或l或2個(-0)取代；RH'獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R'2獨立選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、-:^(1111)2及-3(0)131111和/或1或2個(-O)、以及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基和雜環(huán)烯基烷氧基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基和雜環(huán)烯基烷氧基基團依次任選被取代基取代至少一次，所述取代基選自H、烷基、卣烷基、卣素、-OH、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜芳基氧基、任選取代的雜環(huán)烯基氧基、-CN、-N02、->^(1111)2及-5(0){)1111和/或1或2個(=0)，其中該任選取代的烷氧基、芳氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜芳基氧基及雜環(huán)烯基氧基，當(dāng)被取代時，凈te"取代一或多次；R"獨立選自H、烷基、卣素、-CN及烷氧基；m為0或l;n獨立為l、2或3;p獨立為0、l或2;q獨立為0-10的整數(shù)；w為0、1、2或3;且z為0、1、2、3、4或5,具有下列條件(a)如果jLjS為-C(H)-，Ri為-[C(Ra)(Rb)]qOYR7',q為O,且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵；(b)如果J!-j3為-C(H)-,RW-[C(Ra)(Rb)]qYR7',q為O,且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵；(c)如果m為0，則z不能為零；(d)如果A為未取代的咪唑基，Ri為-[C(Ra)(Rb)]qYR',q為0，Y為-C(-O)-或-C(=0)0-，則R7'不為H或烷基；(e)如果RJ為-[C(Ra)(Rb)]qYR7，，q=0,且Y=-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-il-C(=NR7)N(Rc)0-,則R7與R'可不一起形成3-至8-7"L雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)；及(f)如果R^為-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'或-[C(Ra)(Rb)]qNR7R7',且q-0，則R7與R'可不一起形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)。5.如權(quán)利要求l的化合物，其以Ib表示或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物或前藥其中A為含有l(wèi)-3個雜原子的5-元雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)，且任選被至少一個115和/或1或2個(=0)基團取代；J1、j2及j3獨立為-N-、-1^(0)-或-(:(112)-;X為-O-或-S-;…一為單或雙鍵，其條件是，不能有兩個連續(xù)雙鍵，且進一步條件是，當(dāng)位置l與2在式Ia中形成雙鍵時，114'與116不存在；R1選自-[C(Ra)(Rb)]qYR7,、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'、-[C(Ra)(Rb)]qNR7R7'、_[C(Ra)(Rb)]qOYR7'、-[C(Ra)(Rb)]qN(YR7)(YR7')、-[C(Ra)(Rb)]qON=CR7R7,、-P(=0)(OR7)(OR7')、孑(=0)^117117')2及-(=0)1182;Y選自鍵、-C(=0)-、-C(=0)NR7-、-C(-O)O-、-C(=0)-[C(Ra)(Rb)]n-0-C(=0)-、-C(=0)N(Rc)-0-、-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、-S(O)p-、-S02NR7-及-C(=S)NR7-;其中Ra與Rb獨立選自H、烷基、烷氧基及卣素，且Rc為H或烷基；R2獨立選自H、-OH、卣素、-CN、-N02、-S(0)pR7、-NR7R7'、-[C(Ra)(Rb)〗qYR7'、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7,、-[C(Ra)(Rb)])=qOYR7>-(CH2)qON=CR7R7、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個W取代；R^蟲立選自H、卣素、和(=0)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少R5取代，其條件是，當(dāng)w為3時，113基團中不超過2個可為(=0);R5獨立選自H、囟素、-OH、-CN、-N02、^117117'及-8(0)1^7、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個卣素、-OH、-CN、-N02、^仗7117'及-5(0)1^7取代基和/或1或2個(=0)取代；RS不存在，或獨立選自H、-CN、鹵素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基、及-C(-O)R7、-C(-O)OR7、-C(=0)NR7R7'、-302117和-S02NR7R7',上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個卣素、-OH、-CN、-N02、^117117'及-5(0)1^7取代基和/或1或2個(=0)取代；R獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被1112取代一或多次；R'獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被1112取代一或多次；或a)當(dāng)變量為-NR7R7，、-[C(Ra)(Rb)]qYR7'、-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'、-[C(Ra)(Rb)]qNR7R7'、-[C(Ra)(Rb)]qOYR7，、_(CH2)qNR7R7'、-C(0)NR7R7'或-S02NR7R7W，R與R'和它們所連接的氮原子一起獨立形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，該環(huán)除了具有N原子以外，還具有1或2個獨立選自0、N、-!^(119)-及3的其它雜原子，其中該環(huán)任選被l至5個經(jīng)獨立選擇的RS部分基團和/或1或2個(=0)取代，或b)當(dāng)變量為-(CH2)qON-CR7R7'或-[C(Ra)(Rb)]qON-CR7R7時，R7與R7'和它們所連接的碳原子一起獨立形成3-至8-元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中該雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)具有l(wèi)-3個獨立選自O(shè)、N、-^[(119)-及3的雜原子，其中該環(huán)任選被1至5個經(jīng)獨立選擇的RS部分基團和/或1或2個(=0)取代；RS獨立選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(R1"2及-S(O)pR1i取代基和/或1或2個(=0)取代；R9獨立選自H、-C(O)-R10、-C(0)-OR1(^-S(0)p-OR1()、及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基基團任選被至少一個卣素、-OH、-CN、-N02、->1(1111)2及-3(0){)1111取代基和/或1或2個(=0)取代；1110選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個卣素、-OH、-CN、-N02、->1(1111)2及-5(0)151111取代基和/或1或2個(=0)取代；RU為部分基團，獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個獨立選自卣素、-OH、-CN、-N02、-^1(1111>)2和-3(0)1^11取代基的取代基和/或1或2個(=0)取代；R"'獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；RU獨立選自H、由素、-OH、-CN、-N02、國N(R")2及-S(0)pRH和/或l或2個(-O)、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基和雜環(huán)烯基烷氧基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基氧基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基和雜環(huán)烯基烷氧基基團依次任選被取代基取代至少一次，所述取代基選自H、烷基、卣烷基、卣素、-OH、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜芳基氧基、任選取代的雜環(huán)烯基氧基、-CN、-N02、-N(R1、及-S(0)pR11和/或1或2個(=0),其中該任選取代的烷氧基、芳氧基、任選取代的環(huán)烷氧基、任選取代的雜芳基氧基及雜環(huán)烯基氧基，當(dāng)被取代時，被R"取代一或多次；R^獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個RS取代；RW獨立選自H、烷基、卣素、-CN及烷氧基；m為0或l;n獨立為l、2或3;p獨立為0、1、2或2;q獨立為0-10的整數(shù)；w為0、1、2或3;且z為0至5，具有下列條件(a)如果jLp為-C(H)-，RW-[C(Ra)(Rb)]qOYR7'，q為O，且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵；(b)如果jLj3為-C(H)-,Ri為-[C(Ra)(Rb)]qYR7',q為O,且A為未取代的咪唑基，則Y不為鍵；(c)如果m為O,則z不能為零；(d)如果A為未取代的咪唑基，RW-[C(Ra)(Rb)]qYR7',q為O,Y為-C^O)-或-C(-O)O-，則R7'不為H或烷基；(e)如果Ri為-[C(Ra)(Rb)]qYR7，，q=0,且Y=-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7"l-C(=NR7)N(Re)0-,則117與117'可不一起形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)；及(f)如果R!為-[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7'或-[C(Ra)(Rb)]qNR7R7',且q=0,則R7與R可不一起形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)。6.如權(quán)利要求4的化合物，其以下列結(jié)構(gòu)式表示R!選自-(CH2)qYR7'、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qN(YR7)(YR7>)、-(CH2)qNR7R7'、-(CH2)qOYRr、-(CH2)qON=CR7Rr、-P(=0)(OR7)(OR7')、-P(=0)(NR7R7')2及-P(=0)R82;Y獨立選自鍵、-C(-O)-、-C(=0)NR7-、-C(=0)0-、-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、-S(0)p-、-50^117-及-(:(=5^117-;W獨立選自H、卣素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基,所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個RS取代；W獨立選自H、卣素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽其中酯、溶劑合物或前藥,環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個RS取代；R5獨立選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、^117117'和-5(0)13117、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個面素、-OH、-CN、-N02、^117117'及-3(0)1)117取代基和/或1個(=0)取代；W獨立選自H、-CN、卣素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基、及-C(-O)R7、-C(O)OR7、-C(=0)NR7R7'、-502117和-30^117117'，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個鹵素、-OH、-CN、-N02、視7117'及3(0){)117取代基取代；R獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被仗12取代一或多次；R'獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被1112取代一或多次；或a)當(dāng)變量為-NRR7'、-(CH2)qNR7R7'、-P(0)NR7R7'、-C(0)NR7R7A-S02NR7R7^,R與R'和它們所連接的氮原子一起形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，該環(huán)除了具有N原子以外，還具有1或2個選自0、N、-N(R9)-及S的其它雜原子，其中該環(huán)任選被1至5個經(jīng)獨立選擇的RS部分基團取代，RS獨立選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個卣素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(R1、及-S(0)pR"取代基取代；R9獨立選自H、-C(O)-R10、-0(0)-01110及-5(0)1)-01110、及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基基團任選被至少一個鹵素、-OH、-CN、-N02、-N(R")2及-S(0)pRH取代基取代；且1110選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個面素、-OH、-CN、-N02、.N(RU)2及-S(0)pRU取代基取代；RH為部分基團，獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個取代基取代，所述至少一個取代基獨立選自卣素、-OH、-CN、-N02、-N(R11〕2及-S(0)pR"';RH'獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氣基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；RU獨立選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、-N(R")2及-S(0)pR11、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團依次任選被取代基取代至少一次，所述取代基選自烷基、卣烷基、鹵素、-OH、任選取代的烷氧基、-CN、-N02、.N(RU)2及-S(0)pR11,其中該任選取代的烷氧基，當(dāng)被取代時，被RH取代一或多次；R"獨立為H或烷基；z為l、2、3、4或5;p獨立為0、l或2;q獨立為0-6的整數(shù)；w為0、1、2或3;且z'為0、1、2或3。7.如權(quán)利要求6的化合物，其中z為O,且W為H。8.如權(quán)利要求4的化合物，其以下列結(jié)構(gòu)式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式IV或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物或前藥，其中Ri選自-(CH2)qYR7'、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qN(YR7)(YR7')、-(CH2)qNR7R7'、_(CH2)qOYR7'、-(CH2)qON=CR7R7'、-P(=0)(OR7)(OR7')、-P(=0)(NR7R7')2及-P(=0)R82;Y獨立選自鍵、-C(-O)-、-C(=0)NR7-、-C(O)O-、-C(=NR7)-、-C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR70-、-S(0)p-、-30^117-及-(:(=5^117-;R"蟲立選自H、卣素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個RS取代；W獨立選自H、卣素、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基,所述烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選被至少一個RS取代；R5獨立選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、-NR7R7+-S(0)pR7、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選被至少一個囟素、-OH、-CN、-N02、-NRR'及-S(0)pR7取代基和/或1個—0)取代；R^蟲立選自H、-CN、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基、及-C(^0)R7、-C(-O)OR7、-C(=0)NR7R7'、-302117和^02服7117',上述各基團任選被至少一個卣素、-OH、-CN、-N02、^117117'和-5(0)1^7取代基取代；R獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被1112取代一或多次；R獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被1112取代一或多次；或a)當(dāng)變量為-NR7R7，、-(CH2)qNR7R7'、-P(0)NR7R7'、-C(0)NR7R7'isl-S02NR7R7W,R與R'和它們所連接的氮原子一起形成3-至8-元雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，該環(huán)除了具有N原子以外，還具有1或2個選自0、N、-N(R9)-及S的其它雜原子，其中該環(huán)任選被1至5個經(jīng)獨立選擇的RS部分基團取代，R8獨立選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基及雜芳烷基,上述各基團任選被至少一個囟素、烷氧基、-OH、-CN、-N02、-N(R1"2及-S(0)pR"取代基取代；R9獨立選自H、-C(O)-R10、-C(O)-OR1(^-S(O)p-OR10、及烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基基團任選被至少一個卣素、-OH、-CN、-N02、-^[(]111)2及-3(0)1)1111取代基取代；且1110選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，上述各基團任選被至少一個鹵素、-OH、-CN、-N02、-^[(1111)2及-3(0)1)1111取代基取代；R"為部分基團，獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團任選凈皮至少一個取代基取代，所述至少一個取代基獨立選自面素、-OH、-CN、-N02、-N(R]1')2及-S(0)pR11，.，R"'獨立選自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R"獨立選自H、卣素、-OH、-CN、-N02、->^111)2和-3(0)1^11、及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，上述各烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基基團依次任選被取代基取代至少一次，所述取代基選自烷基、卣烷基、卣素、-OH、任選取代的烷氧基、-CN、-N02、>^(1111)2及-3(0)1)1111，其中該任選取代的烷氧基，當(dāng)被取代時，被RH取代一或多次；R"獨立為H或烷基；z為0、1、2、3、4或5;p獨立為0、l或2;q獨立為0-6的整數(shù)；w為0、1、2或3;且z'為0、1、2或3。9.如權(quán)利要求8的化合物，其中z為0，且R4為H。10.如權(quán)利要求6的化合物，其中R!選自-(CH2)qYR7，、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qOYR7t(CH2)qON=CR7R7,。11.如權(quán)利要求8的化合物，其中I^選自-(CH2)qYR7'、-(CH2)qNR7YR7'、-(CH2)qOYR7X-(CH2)qON=CR7R7'。12.如權(quán)利要求l的化合物，其選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物或前藥。13.—種藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介。14.如權(quán)利要求13的藥物組合物，其進一步包含一或多種其它治療劑，其中該其它治療劑選自類固醇、糖皮質(zhì)類固醇、PDE-4抑制劑、抗毒蕈堿劑、肌肉松弛劑、色甘酸鈉、！^受體拮抗劑、5-HTV敫動劑、NSAID、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體激動劑、P-阻斷劑、長效和短效卜激動劑、白細胞三烯拮抗劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、離子移變劑、利鈉尿肽、疼痛處理/止痛劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑、鎮(zhèn)靜藥、NMDA受體拮抗劑、不包括ct-l受體拮抗劑的ct-腎上腺素能藥物、抗驚厥劑、速激肽(NK)拮抗劑、COX-2抑制劑、神經(jīng)松弛劑、辣椒素受體激動劑或拮抗劑、P-腎上腺素能藥物、局部麻醉劑、皮質(zhì)類固醇、血清素受體激動劑或拮抗劑、PDEV抑制劑、a-2-5配體、大麻素、及適合治療心臟病癥、精神障礙或青光眼的治療劑。15.—種在有需要的細胞中選擇性地刺激a2C腎上腺素能受體的方法，其包括使該細胞與治療有效量的至少一種如權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物接觸。16.—種治療與a2C腎上腺素能受體有關(guān)的一或多種病癥的方法，其包括對需要這種治療的哺乳動物給予如權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。17.如權(quán)利要求16的方法，其中該病癥選自過敏性鼻炎、充血、疼痛、腹瀉、青光眼、充血性心力衰竭、慢性心力衰竭、心臟缺血、躁狂障礙、抑郁、焦慮、偏頭痛、應(yīng)力導(dǎo)致的尿失禁、局部缺血導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷、精神分裂癥、注意力缺陷多動障礙及糖尿病癥狀。18.如權(quán)利要求17的方法，其中該病癥為充血。19.如權(quán)利要求18的方法，其中充血與常年過敏性鼻炎、季節(jié)性過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、血管運動神經(jīng)性鼻炎、藥物性鼻炎、竇炎、急性鼻竇炎或慢性鼻竇炎有關(guān)。20.如權(quán)利要求16的方法，其中充血因息肉造成，或與一般感冒有關(guān)。21.如權(quán)利要求17的方法，其中該病癥為疼痛。22.如權(quán)利要求21的方法，其中疼痛與神經(jīng)病、炎癥、關(guān)節(jié)炎、糖尿病有關(guān)。23.如權(quán)利要求l的化合物，為經(jīng)分離的和純化的形式。24.如權(quán)利要求l的化合物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物或前藥。25.如權(quán)利要求l的化合物，其具有下式或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物或前藥。26.如權(quán)利要求l的化合物，其具有下式或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物或前藥。27.如權(quán)利要求l的化合物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物或前藥28.如權(quán)利要求l的化合物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物或前藥,全文摘要在本發(fā)明的許多實施方式中，本發(fā)明提供了一類新穎的用作α2C腎上腺素能受體激動劑的式I的苯并二氫吡喃化合物，制備所述化合物的方法，包含一種或多種所述化合物的藥物組合物，制備包含一種或多種所述化合物的藥物制劑的方法，以及使用所述化合物或藥物組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一種或多種與α2C腎上腺素能受體相關(guān)的病癥的方法。其中J、Z結(jié)構(gòu)式如上所示，x為1、2或3。文檔編號C07D405/06GK101657444SQ200880011807公開日2010年2月24日申請日期2008年2月11日優(yōu)先權(quán)日2007年2月13日發(fā)明者C·W·柏斯,J·朝,J·鄭,K·D·麥科米克,R·G·亞斯蘭尼亞,余永安申請人:先靈公司