專利名稱：胍法辛的前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胍法辛的各種前藥。具體而言，本發(fā)明涉及胍法辛的氨基酸和肽前藥， 它們提供較胍法辛本身有所改善的藥動學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明還涉及減輕與胍法辛療法相關(guān)的胃腸道(GI)副作用的方法。這些組合的優(yōu)點(diǎn)應(yīng)改善患者依從性，由此改善藥物的治療有效性和患者利益。
背景技術(shù)：
注意力缺陷多動障礙(ADHD)是影響兒童的最為普遍的精神病癥之一?；疾÷使烙嬘兴煌?，但根據(jù)全國兒童的健康狀況調(diào)查的數(shù)據(jù)可知，2003年有 8%的美國兒童被診斷為ADHD，這其中有56%的兒童接受了藥物治療(Centers for Disease Control and Prevention (2005)，Morb. Mortal, ffkly. Rep. 54，842-847)。精神興奮劑的藥物治療是 ADHD 患者的主要療法(Pediatrics (2001), 108,1033-1044 ；Arch Gen Psychiatry (1999), 56, 1073-1085 ；Pediatrics (2004)，113，754-761)。盡管有多于80%的這些患者接受了興奮劑藥物，但只有少于40%的患者在治療下表現(xiàn)出正常行為。此外，有 30%的患者或者是對這些藥劑沒有反應(yīng)或者是無法忍受這些藥劑的長期療法。另外關(guān)注的是這些興奮劑被美國藥品強(qiáng)制管理局分類為表II的控制物質(zhì)Schedule II Controlled Substances)。數(shù)類非興奮劑藥物似乎對ADHD患者是有效的，包括三環(huán)抗郁劑(丙咪嗪和去甲丙咪嗪)、安非他酮、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑、阿托莫西汀、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、α-2腎上腺素受體激動劑可樂定和胍法辛。有報道指出后者提高了大鼠、猴子和人類的前額皮層功能(PCF)。在使用胍法辛治療ADHD的患者中，該藥物能夠改善前額葉皮層缺陷。尤其是，胍法辛在前額皮質(zhì)中主要作用于α-2腎上腺素受體，提高工作記憶、認(rèn)知能力和注意力。
權(quán)利要求
1.式(I)的胍法辛前藥、或者其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)的胍法辛前藥， 其中P1是氫或-L-R ；P2不存在、是氫或-L-R;條件是當(dāng)P1是氫吋，P2存在；
3.如權(quán)利要求1或2所述的胍法辛前藥， 其中P1是-L-R且P2不存在。
4.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的胍法辛前藥，其中L是
5.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的胍法辛前藥，其中M1是
6.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的胍法辛前藥，其中M2是
7 如權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)所述的胍法辛前藥，其中M2是
8.如權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)所述的胍法辛前藥，其中L是
9.如權(quán)利要求1至7中的任一項(xiàng)所述的胍法辛前藥，其中L是
10.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的胍法辛前藥，其中R2和R3在毎次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自 包括以下基團(tuán)的組H、-OH、C1^3烷基和_C( = 0)R6，或R2和R3與它們所鍵合的原子一起形 成
11.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的胍法辛前藥，其中η在毎次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自值0、 1、2、3 或 4。
12.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的胍法辛前藥，其中R是含有2至20個碳原子的氨基酸殘基。
13.如權(quán)利要求12所述的胍法辛前藥，其中R選自包括以下基團(tuán)的組纈氨酸、N-C1^6 烷基化纈氨酸、N，N-CV6 ニ烷基化纈氨酸、N-甲基纈氨酸、N，N-ニ甲基纈氨酸、丙氨酸、N-CV6 烷基化丙氨酸、N，N-CV6 ニ烷基化丙氨酸、N-甲基丙氨酸、N，N- ニ甲基丙氨酸、亮氨酸、N-CV6 烷基化亮氨酸、N, N-Cp6 ニ烷基化亮氨酸、N-甲基亮氨酸、N, N- ニ甲基亮氨酸、異亮氨酸、 N-CV6烷基化異亮氨酸、N, N-Cp6 ニ烷基化異亮氨酸、N-甲基異亮氨酸、N, N- ニ甲基異亮氨 酸、甘氨酸、N-CV6烷基化甘氨酸、N，N-Cp6 ニ烷基化甘氨酸、N-甲基甘氨酸、N-甲基環(huán)丙基 甘氨酸、N，N- ニ甲基甘氨酸和N，N- ニ甲基環(huán)丙基甘氨酸。
14.如權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)所述的胍法辛前藥，其中L是
15.選自以下的胍法辛前藥胍法辛-[戊ニ?；?( -纈氨酸]酰胺
16.如權(quán)利要求1至15中的任一項(xiàng)所述的胍法辛前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中當(dāng)經(jīng)口攝入時，所述前藥在胃腸道環(huán)境中所誘導(dǎo)的對腸道運(yùn)動的平均效應(yīng)比非前藥胍法辛鹽形式統(tǒng)計學(xué)上顯著性地更低。
17.用作藥物的如權(quán)利要求1至15中的任一項(xiàng)所述的胍法辛前藥。
18.如權(quán)利要求1至15中的任一項(xiàng)所述的胍法辛前藥在制備用于治療選自包括以下病癥的組的病癥的藥物中的用途注意力缺陷多動障礙(ADHD)、對立違抗障礙(ODD)、心血管病癥例如高血壓、神經(jīng)性疼痛、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知損害(CIAS)、焦慮癥(包括PTSD、 0CD、自傷)、成癮戒斷、自閉癥、化療誘導(dǎo)的黏膜炎、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征、和罹患熱潮紅的患者表征的障礙。
19.如權(quán)利要求18所述的胍法辛前藥的用途，其中所述病癥是注意力缺陷多動障礙 (ADHD)。
20.用于治療選自包括以下病癥的組的病癥的如權(quán)利要求1至15中的任一項(xiàng)所述的胍法辛前藥注意力缺陷多動障礙(ADHD)、對立違抗障礙(ODD)、心血管病癥例如高血壓、神經(jīng)性疼痛、與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知損害(CIAQ、焦慮癥(包括PTSD、0CD、自傷)、成癮戒斷、自閉癥、化療誘導(dǎo)的黏膜炎、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征、和罹患熱潮紅的患者表征的障礙。
21.用于治療注意力缺陷多動障礙(ADHD)的如權(quán)利要求20所述的胍法辛前藥。
22.—種減輕哺乳動物的與胍法辛療法相關(guān)的胃腸道副作用的方法，包括(a)形成如權(quán)利要求1至15中的任一項(xiàng)所述的胍法辛前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽；及(b)給需要其的哺乳動物施用所述前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述胃腸道副作用包括便秘。
24.一種治療哺乳動物的注意力缺陷多動障礙的方法，包括給需要其的哺乳動物施用如權(quán)利要求1至15中的任一項(xiàng)所述的胍法辛前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.一種治療哺乳動物的高血壓的方法，包括給需要其的哺乳動物施用如權(quán)利要求1 至15中的任一項(xiàng)所述的胍法辛前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.如權(quán)利要求22至25中的任一項(xiàng)所述的方法，其中當(dāng)經(jīng)口攝入時，所述前藥在胃腸道環(huán)境中所誘導(dǎo)的對腸道運(yùn)動的平均效應(yīng)比非前藥胍法辛鹽形式統(tǒng)計學(xué)上顯著性地更低。
27.如權(quán)利要求22至沈中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽是經(jīng)口施用的。
28.如權(quán)利要求22至27中的任一項(xiàng)所述的方法，其中按游離堿形式的胍法辛的量計以約Img至約IOmg的量施用所述前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.如權(quán)利要求22所述的方法，其中在競爭性結(jié)合α-2A腎上腺素受體方面，所述前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的Ki為胍法辛的Ki的至少10倍。
全文摘要
本文提供了具有氨基酸或短肽的胍法辛的前藥、含有此類前藥的藥物組合物和利用胍法辛前藥在治療ADHD/ODD(注意力缺陷多動障礙和對立違抗障礙)中提供治療益處的方法。此外，本文提供了使與胍法辛施用相關(guān)的不良胃腸道副作用最小化或避免此類不良胃腸道副作用、以及改善胍法辛的藥動學(xué)的方法。
文檔編號C07C279/22GK102498094SQ201080040634
公開日2012年6月13日 申請日期2010年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月15日
發(fā)明者理查德·弗蘭克林, 羅伯特·G·泰森, 貝納德·T·戈?duì)柖? 里斯·沃姆斯利 申請人:夏爾有限責(zé)任公司