本發(fā)明涉及非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH，non-alcoholicsteatohepatitis)的治療。
背景技術(shù)：
：：NAFLD和NASH非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是在美國(guó)影響多達(dá)3-5個(gè)成年人中1個(gè)和10個(gè)兒童中1個(gè)的疾病，并是指少量喝酒或不喝酒的人的肝臟中積聚過多脂肪的病癥。NAFLD的最常見形式是稱為肝脂質(zhì)沉著癥(hepaticsteatosis)(脂肪肝)的不嚴(yán)重病癥，其中脂肪積聚在肝細(xì)胞中：雖然這不正常，但是其自身可能不會(huì)損壞肝臟。NAFLD本身最常存在于患有稱為新陳代謝綜合癥的一系列危險(xiǎn)因素的個(gè)體中，新陳代謝綜合癥的特征在于存在或不存在不耐餐后血糖的升高的空腹血糖(FPG)、超重或肥胖、高血脂如膽固醇和甘油三酯(TG)以及低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平、和高血壓；但并不是所有患者具有新陳代謝綜合癥的所有表現(xiàn)。認(rèn)為肥胖是NAFLD的最常見原因；且一些專家估計(jì)約三分之二的肥胖成年人和一半的肥胖兒童可能患有脂肪肝?；加蠳AFLD的大多數(shù)個(gè)體沒有癥狀而具有正常的身體檢查(盡管肝可能稍微增大)；兒童可表現(xiàn)出癥狀如腹痛和疲勞，并可示出斑片狀暗淡皮膚變色(黑色棘皮病(黑棘皮癥，acanthosisnigricans))。通常NAFLD的診斷是首先懷疑在例行檢查中發(fā)現(xiàn)他們的肝臟血液檢查具有輕度升高的超重或肥胖的人，盡管NAFLD可以存在于正常的肝臟血液檢查中，或偶然檢測(cè)成像檢查如腹部超聲波或CT掃描。通過成像研究(最常見的肝臟超聲波或磁共振成象(MRI))和排除其他原因確認(rèn)。一些患有NAFLD的人可能發(fā)展稱為非酒精性脂肪肝炎(NASH)的更嚴(yán)重病癥：約2-5％的美國(guó)成年人和肥胖人群中的高達(dá)20％可患有NASH。在NASH中，脂肪在肝臟中的積聚與炎癥和不同程度的瘢痕有關(guān)。NASH是帶來(lái)發(fā)展為晚期肝臟疾病、硬化和肝細(xì)胞癌的顯著風(fēng)險(xiǎn)的潛在嚴(yán)重病癥。發(fā)展硬化的一些患者有肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)并可能最終要求肝臟移植。NAFLD可通過NAFLD活動(dòng)度積分(NAS)與NASH相區(qū)別，NAFLD活動(dòng)度積分(NAS)是脂肪變性的肝活組織檢查的組織病理學(xué)得分(0至3)、小葉炎癥(0至2)、和肝細(xì)胞氣球樣變(肝細(xì)胞氣球樣變性，hepatocellularballooning)(0至2)的總和。NAS<3對(duì)應(yīng)于NAFLD，3-4對(duì)應(yīng)于邊界NASH(borderlineNASH)，以及≥5對(duì)應(yīng)于NASH。還對(duì)活檢針對(duì)纖維化計(jì)分(0至4)。NASH是晚期肝臟疾病的主要原因；而NAFLD和甚至更大程度的NASH與新陳代謝綜合癥的狀態(tài)密切相關(guān)，其包括胰島素抗性(前期糖尿病)和2型糖尿病(T2DM)、以及腹部肥胖。T2DM是NAFLD中不良預(yù)后的最明顯的預(yù)示，而認(rèn)為升高的肝臟酶是不可靠的。NASH在長(zhǎng)期T2DM的存在下更加頻繁地發(fā)展，且隱源性肝硬化(cryptogeniccirrhosis)的大多數(shù)患者是肥胖和/或是糖尿病患者。研究表明60％的T2DM和NAFLD患者具有活檢證實(shí)的NASH，以及與沒有病癥的僅7％相比，晚期肝纖維化存在于具有糖尿病和高血壓患者的75％中。Haukeland,“Abnormalglucosetoleranceisapredictorofnonalcoholicsteatohepatitisandfibrosisinpatientswithnon-alcoholicfattyliverdisease”,ScandJ.Gastroenterol.,40,1469-1477(2005)，報(bào)告了糖耐量受損(葡萄糖耐量降低，impairedglucosetolerance，IGT)和T2DM是嚴(yán)重的NAFLD和NASH的僅有的單獨(dú)的危險(xiǎn)因素，將讓步比(優(yōu)勢(shì)比、比值比，oddsratio)升高了將近4倍。Mofrad,“ClinicalandhistologicalspectrumofnonalcoholicfattyliverdiseaseassociatedwithnormalALTlevels”,Hepatology,37,1286-1292(2003)，報(bào)告了一項(xiàng)研究，表明診斷NAFLD患者的NASH的升高的肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶的預(yù)測(cè)值缺乏并發(fā)現(xiàn)T2DM是與增加的晚期纖維化風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)的唯一因素。因此，NASH是經(jīng)常與纖維化相關(guān)的T2DM的被忽視的并發(fā)癥，且大約患者的10％導(dǎo)致硬化；同時(shí)T2DM和NASH患者的肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)也增加。NAFLD和NASH患者通常表現(xiàn)出上述混合血脂異常和其他新陳代謝紊亂，包括主要由小的密集顆粒組成的致動(dòng)脈粥樣化的低密度脂蛋白(LDL)表型。新陳代謝綜合癥和NAFLD/NASH兩者的特征是通過高敏感性C-反應(yīng)蛋白(hsCRP)和其他炎癥細(xì)胞因子升高測(cè)量的增加的心血管炎癥。存在肥胖癥、新陳代謝綜合癥、前期糖尿病和糖尿病的全世界范圍內(nèi)的顯著發(fā)病率，預(yù)測(cè)到2030年全世界范圍內(nèi)的糖尿病發(fā)病率會(huì)是雙倍，達(dá)到3.66億。估計(jì)美國(guó)患糖尿病的群體在2011年是2540萬(wàn)(11.5％發(fā)病率)以及在2031年是3770萬(wàn)(14.5％)，其中20.2％的西班牙成年人患有糖尿病。因?yàn)榇蠹s70％的T2DM個(gè)人具有脂肪肝，且該疾病通過壞死性炎癥和纖維化(即NASH)在糖尿病中帶來(lái)更惡劣的病程，所以糖尿病的流行病學(xué)提出NASH和慢性肝病的顯著增加。使用MRI用于非侵入性評(píng)估肝脂質(zhì)沉著癥，當(dāng)限定肝臟脂肪>5％時(shí)，估計(jì)NAFLD的發(fā)病率在美國(guó)是34％或大約8000萬(wàn)人，并且多至三分之二肥胖受試者。然而，認(rèn)為該發(fā)病率在T2DM中高得多。在一系列107未經(jīng)選擇的T2DM患者中，通過MRI的NAFLD的發(fā)病率是76％，其與意大利和巴西的近年來(lái)研究類似。近年來(lái)的研究已經(jīng)表示NAFLD的發(fā)病率正在肥胖兒童和青少年，尤其是西班牙裔的肥胖兒童和青少年中快速上升。針對(duì)NAFLD和NASH的治療目前沒有批準(zhǔn)用于防止或治療NAFLD或NASH的藥物。已經(jīng)在NAFLD/NASH中嘗試了許多藥理學(xué)干涉，但是總體益處受限。抗氧化劑可以抑制脂質(zhì)過氧化且細(xì)胞保護(hù)劑穩(wěn)定磷脂膜，但是迄今為止嘗試失敗或僅具有輕微益處的試劑包括熊去氧膽酸(烏索脫氧膽酸，ursodeoxycholicacid)、維生素E(α-生育酚)和C、以及己酮可可堿(pentoxifylline)等。與僅使用飲食和運(yùn)動(dòng)實(shí)現(xiàn)重量減輕(“單獨(dú)的重量減輕”)相比，重量減輕試劑如奧利司他(orlistat)沒有明顯的益處。NAFLD/NASH中大部分的重量減輕研究是短期的試點(diǎn)研究并鮮有成功，報(bào)告了僅壞死性炎癥或纖維化輕微改善。針對(duì)吡格列酮、噻唑烷二酮過氧化物酶增殖體激活受體-γ(PPARγ)激動(dòng)劑和胰島素敏化劑的單獨(dú)的重量減輕的隨機(jī)的、雙盲的、安慰劑為對(duì)照的6個(gè)月試驗(yàn)(Belfort,“Aplacebo-controlledtrialofpioglitazoneinsubjectswithnonalcoholicsteatohepatitis”,N.Engl.J.Med.,355,2297-2307(2006))沒有表明單獨(dú)的重量減輕的任何改善，但是用吡格列酮治療改善血糖控制、胰島素敏感性、全身炎癥的指示物(包括hsCRP、腫瘤壞死因子-α、和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因于-β)、和NASH和IGT或T2DM患者的肝臟組織結(jié)構(gòu)。用吡格列酮治療還改善脂肪、肝臟、和肌肉IR，并與壞死性炎癥(p<0.002)的大約50％減少以及纖維化(p＝0.08)的37％降低有關(guān)。近年來(lái)在用吡格列酮的另一個(gè)持續(xù)12個(gè)月的對(duì)照試驗(yàn)中報(bào)告了肝細(xì)胞損傷和纖維化的改善。相反，雖然用羅格列酮(批準(zhǔn)用于糖尿病治療的另一噻唑烷二酮)的第一隨機(jī)化的臨床研究在NASH中表明IR、血漿丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平和脂肪變性的降低，但是羅格列酮治療對(duì)壞死、炎癥、或纖維化沒有顯著影響。該試驗(yàn)的2年、開放標(biāo)簽隨訪(open-labelfollow-up)的初步報(bào)告也是令人失望的，沒有顯著受益于羅格列酮治療。因此，在NASH中具有最穩(wěn)固療效的藥理學(xué)試劑是吡格列酮。令人遺憾地，吡格列酮也與女性和男性兩者中的顯著增加的體重增加、水腫、充血性心力衰竭、和骨質(zhì)疏松的骨折的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。GW510516，一種有效的過氧化物酶增殖體激活受體-δ(PPARδ)激動(dòng)劑，改善正常小鼠中飲食誘導(dǎo)的肥胖癥和胰島素抗性，伴隨代謝速率和脂肪酸β氧化增強(qiáng)的效果。其還明顯改善糖尿病，這由遺傳性肥胖ob/ob小鼠中的葡萄糖和胰島素水平兩者的大幅度降低證明。已經(jīng)示出GW510516在健康受試者中的兩個(gè)階段1研究中降低TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(apoB)、和胰島素水平，并改善HDL-C和胰島素敏感性，研究中的一個(gè)還示出了肝臟脂肪減少20％；而之后的研究確認(rèn)這些影響患腹部肥胖的血脂異常受試者(肝臟脂肪減少20％，空腹TG減少30％，apoB降低26％，LDL-C降低23％，空腹非酯化脂肪酸降低40％，以及空腹胰島素降低11％)。然而，在動(dòng)物研究中觀察到其與各個(gè)器官中癌癥的快速發(fā)展有關(guān)之后，中止了GW510516的發(fā)展。雙重過氧化物酶體增殖物激活受體-α/過氧化物酶體增殖物激活受體-δ(PPARα/δ)激動(dòng)劑GFT505具有優(yōu)先的α(EC50＝6nM)和第二(secondary)δ(EC50＝47nM)激動(dòng)劑活性。已經(jīng)在健康受試者，以及患T2DM、組合的腹部肥胖癥和混合血脂異常、組合的腹部肥胖癥和前期糖尿病、致動(dòng)脈粥樣化血脂異常、和胰島素抗性的患者中確認(rèn)了GFT505的脂質(zhì)修復(fù)療效。這些效果包括TG、非-HDL-C、和總膽固醇、LDL-C、以及apoB降低；以及HDL-C增加。NAFLD/NASH的嚙齒動(dòng)物模型中的臨床前研究表明GFT505治療降低肝脂質(zhì)沉著癥、炎癥、和纖維化，并減少肝臟機(jī)能障礙標(biāo)記物；同時(shí)在臨床研究中，已經(jīng)報(bào)告了GFT505減少一定范圍的包括ALT、堿性磷酸酶(ALP)、和γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)的肝臟機(jī)能障礙標(biāo)記物。NASH中基于1年肝活組織檢查的階段2b試驗(yàn)最初招募患者用80mg/天GFT505或安慰劑治療，其中6個(gè)月的臨時(shí)安全性分析沒有示出損害正在進(jìn)行的研究的安全性問題；且第二招募階段選擇了患者，用于通過120mg/天的GFT505或安慰劑治療。在由美國(guó)糖尿病和消化疾病和腎病國(guó)家研究所(USNationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases)贊助的針對(duì)NASH的階段2研究、FLINT研究中研究了奧貝膽酸(OCA，6α-乙基鵝去氧膽酸)、半合成的膽汁酸類似物，其是高度有效的類法呢醇(farnesoid)X受體激動(dòng)劑。在約283受試者中的一半完成研究后，當(dāng)計(jì)劃的臨時(shí)分析示出已經(jīng)滿足了主要端點(diǎn)時(shí)，在2014年1月初停止了該研究。該治療(OCA25mg/天，持續(xù)72周)產(chǎn)生主要的組織端點(diǎn)中高度統(tǒng)計(jì)上顯著的改善(與安慰劑相比，在治療意圖基礎(chǔ)上p＝0.0024)，定義為在沒有纖維化惡化的情況下至少兩個(gè)點(diǎn)的NAS減少。盡管最初針對(duì)GFT505和OCA報(bào)告了益處，但是仍需要可以防止或減緩NAFLD和NASH的進(jìn)展的有效的和良好耐受的藥物的顯著未滿足的臨床需要。MBX-8025MBX-8025是具有下式的化合物：MBX-8025具有化學(xué)名稱(R)-2-(4-((2-乙氧基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-硫基)-2-甲基苯氧基)[通過CHEMDRAWULTRA12.0產(chǎn)生的IUPAC名稱]。例如美國(guó)專利號(hào)7301050(表1中的化合物15，實(shí)施例M，權(quán)利要求49)、美國(guó)專利號(hào)7635718(表1中的化合物15，實(shí)施例M)、和美國(guó)專利號(hào)8106095(表1中的化合物15，實(shí)施例M，權(quán)利要求14)公開了MBX-8025和它的合成、制劑、和用途。美國(guó)專利號(hào)7709682(貫穿實(shí)施例的MBX-8025L-賴氨酸鹽，要求的晶型)公開了MBX-8025的賴氨酸(L-賴氨酸)鹽和相關(guān)化合物。MBX-8025是PPARδ的口腔活性的、有效的(2nM)激動(dòng)劑，它是特異性的(與PPARα和PPARγ受體相比>600倍和>2500倍)。PPARδ激活刺激脂肪酸的氧化和利用，改善血漿脂質(zhì)和脂蛋白的新陳代謝、葡萄糖的利用、和線粒體的呼吸，并保持干細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡。根據(jù)美國(guó)專利號(hào)7301050，提出PPARδ激動(dòng)劑如MBX-8025來(lái)治療PPARδ介導(dǎo)的病癥，包括“糖尿病、心血管病、新陳代謝X綜合征、高膽固醇血癥、低-HDL-膽醇血癥、高-LDL-膽醇血癥、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、和肥胖癥”，其中所述的血脂異常包括高甘油三酯血癥和混合的高脂血癥。Baysetal.,“MBX-8025,ANovelPeroxisomeProliferatorReceptor-δAgonist:LipidandOtherMetabolicEffectsinDyslipidemicOverweightPatientsTreatedwithandwithoutAtorvastatin”,J.Clin.Endocrin.Metab.,96(9),2889-2897(2011)和Choietal.,“EffectsofthePPAR-δagonistMBX-8025onatherogenicdyslipidemia”,Atherosclerosis,220,470-476(2012)報(bào)告了MBX-8025L-賴氨酸二水合物鹽在混合血脂異常(6組，30受試者/組：每天一次安慰劑、阿托伐他汀(ATV)20mg、或50或100mg(作為游離酸計(jì)算)的MBX-8025L-賴氨酸二水合物鹽膠囊本身或與20mgATV組合，持續(xù)8周)中的階段2研究。與安慰劑相比，MBX-8025本身或與阿托伐他汀組合顯著(P<0.05)降低apoB10020-38％，LDL18-43％，甘油三酯26-30％，非-HDL-C18-41％，游離脂肪酸16-28％，以及高敏感性C反應(yīng)蛋白43-72％；其升高HDL-C1-12％并減少患新陳代謝綜合癥的患者的數(shù)目和小的LDL顆粒的優(yōu)勢(shì)。雖然在治療的總?cè)后w中100mg/天的MBX-8025將LDL-C降低22％，但是LDL-C的百分比降低在三分之一(tertile)中在最高開始LDL-C水平(187-205mg/dL)的情況下升高至35％，且針對(duì)單獨(dú)患者數(shù)值的趨勢(shì)分析確認(rèn)LDL-C的百分比降低和開始LDL-C水平之間的正相關(guān)性。與通過阿托伐他汀的25％減少相比，MBX-8025將LDL-S/VS降低40-48％；以及與通過阿托伐他汀的30％減少相比，MBX-8025將LDL-L升高34-44％。與對(duì)照組中僅4％的降低和ATV組中僅6％的降低相比，MBX-8025將堿性磷酸酶顯著降低32-43％；以及與對(duì)照組中僅3％的降低和ATV組中僅2％的降低相比，MBX-8025將γ-谷氨?；幕妻D(zhuǎn)酶顯著降低24-28％。因此，MBX-8025校正混合血脂異常中的所有三種脂質(zhì)異常；降低TG和LDL并升高HDL，選擇性消耗小的密集LDL顆粒(92％)，減少心血管炎癥，并改善其他新陳代謝參數(shù)；提高胰島素敏感性(降低HOMA-IR、空腹血糖、和胰島素)、降低γ-谷氨?；幕妻D(zhuǎn)酶和堿性磷酸酶，顯著(>2倍)降低滿足新陳代謝綜合癥、以及腰圍減小趨勢(shì)和瘦體重增加趨勢(shì)的標(biāo)準(zhǔn)的受試者的百分比。模式I至模式A；以及從模式B至模式I或A，其中，LDL粒徑模式B是小于25.75nm的主要的LDL粒徑，模式I是25.75nm至26.34nm的主要的LDL粒徑，以及模式A是大于26.34nm的主要的LDL粒徑，其中LDL粒徑是通過梯度凝膠電泳測(cè)得的。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明是治療NAFLD和NASH，包括利用MBX-8025或MBX-8025鹽的療法。因?yàn)镸BX-8025有效增強(qiáng)脂肪酸β-氧化并降低臨床和非臨床的研究中的血清apoB、LDL-C、TG、非酯化脂肪酸、和hsCRP，同時(shí)提高人的HDL-C，所以使用其對(duì)于治療NAFLD和NASH是有效的。進(jìn)一步地，與非諾貝特(fenobibrate)不同，MBX-8025將顯著減少肝臟脂肪(通過MRI評(píng)估)，降低氨基轉(zhuǎn)移酶、多種炎癥細(xì)胞因子、肝細(xì)胞凋亡標(biāo)記物CK18，改善LDL表現(xiàn)型，并表明包括糖化血紅蛋白(HbA1c)、FPG、空腹胰島素、和HOMA-IR的多種血糖參數(shù)改善。因?yàn)樵诰哂幸葝u素抗性的肥胖受試者中通過MRI存在>6％肝臟脂肪含量是對(duì)NAFLD和NASH兩者非常強(qiáng)的預(yù)兆，所以通過用MBX-8025治療降低肝臟脂肪在NAFLD和NASH的治療上將是顯著的。在各個(gè)方面中，本發(fā)明是：通過給予MBX-8025或MBX-8025鹽治療NAFLD或NASH的方法；用于治療NAFLD或NASH的MBX-8025或MBX-8025鹽；MBX-8025或MBX-8025鹽治療NAFLD或NASH的用途，或在制造用于治療NAFLD或NASH的藥物中的用途；用于治療NAFLD或NASH的包含MBX-8025或MBX-8025鹽的藥物組合物；和用于治療NAFLD或NASH的包含含有MBX-8025或MBX-8025鹽的組合物的試劑盒。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式的特征在于提交的本申請(qǐng)的說明書和權(quán)利要求1至12的特征。具體實(shí)施方式定義在段落[0002]至[0012]中描述了“NAFLD”和“NASH”和它們的治療?！爸委熡行Я俊钡腗BX-8025或MBX-8025鹽是指當(dāng)給予至人用于治療NAFLD或NASH時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)治療NAFLD或NASH的量?！爸委?Treating)”或“治療(treatment)”人的NAFLD或NASH包括以下中的一種或多種：(1)防止或降低發(fā)展NAFLD或NASH的風(fēng)險(xiǎn)，即導(dǎo)致NAFLD或NASH的臨床癥狀不在可能傾向于NAFLD或NASH但還沒有經(jīng)歷或顯現(xiàn)NAFLD或NASH的癥狀的受試者中發(fā)展(即，預(yù)防)(2)抑制NAFLD或NASH，即阻止或減少NAFLD或NASH或其臨床癥狀的發(fā)展；以及(3)減輕NAFLD或NASH，即導(dǎo)致NAFLD或NASH消退、逆轉(zhuǎn)、或改善或降低其臨床癥狀的次數(shù)、頻率、持續(xù)時(shí)間或嚴(yán)重性。用于具體受試者的治療有效量根據(jù)待治療的受試者的健康和身體狀態(tài)、NAFLD或NASH的程度、醫(yī)療情形的評(píng)估、和其他相關(guān)因素而變化。治療有效量預(yù)期在可以通過常規(guī)試驗(yàn)確定的相對(duì)較寬的范圍內(nèi)。在段落[0014]至[0017]中描述了“MBX-8025”。MBX-8025的鹽(例如藥學(xué)上可接受的鹽)包括在本發(fā)明中并可用于本申請(qǐng)所描述的組合物、方法、和用途中。這些鹽優(yōu)選地與藥學(xué)上可接受的酸形成。參見例如“HandbookofPharmaceuticallyAcceptableSalts”,StahlandWermuth,eds.,VerlagHelveticaChimicaActa,Zürich,Switzerland，用于藥物鹽、它們的選擇、制備、和用途的廣泛討論。除非上下文另外要求，否則參考MBX-8025是對(duì)化合物及其鹽兩者的參考。因?yàn)镸BX-8025包含羧基，所以當(dāng)存在的酸質(zhì)子與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)時(shí)它可以形成鹽。一般用過量的包含適當(dāng)陽(yáng)離子的堿性試劑如氫氧化物、碳酸酯或烷氧化物處理MBX-8025。陽(yáng)離子如Na+、K+、Ca2+、Mg2+、和NH4+是存在于藥學(xué)上可接受的鹽中的陽(yáng)離子的實(shí)例。因此合適的無(wú)機(jī)堿包括氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。也可以使用有機(jī)堿來(lái)制備鹽，如以下的鹽：伯、仲和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，以及包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、三羥甲基氨基甲烷(氨丁三醇，tromethamine)、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴青霉素V(巴青，hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡萄糖胺、N-烷基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶等的環(huán)狀胺。如段落[0017]中提到的，目前作為MBX-8025的1-賴氨酸二水合物鹽配制MBX-8025；且也已經(jīng)作為它的鈣鹽在臨床試驗(yàn)中研究了MBX-8025?！鞍被颉昂小币约八鼈兊恼Z(yǔ)法變形是包括性而非限制性詞語(yǔ)，且是限定存在陳述組分、基團(tuán)、步驟等而不排除存在或添加其他組分、基團(tuán)、步驟等。因此，“包含”不是指“由……組成”、“基本由……組成”、或“僅由……組成”；以及例如“包含”化合物的制劑必須包含該化合物而且可以包含其他活性成分和/或賦形劑。制劑和給予可以通過適合待治療的受試者和受試者病癥的本質(zhì)的任何途徑給予MBX-8025。給予途徑包括通過包括靜脈、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、和皮下注射的注射給予，通過經(jīng)由局部施用、鼻噴入法、栓劑等的經(jīng)粘膜或經(jīng)皮遞送給予，或可以口腔給予。制劑可以可選地是脂質(zhì)體制劑、乳液、設(shè)計(jì)成穿過粘膜給予藥物的制劑或經(jīng)皮制劑。例如在“Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy”,20thed.,Gennaro,ed.,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,Pa.,U.S.A.中可以找到用于這些給予方法的每種的合適制劑。因?yàn)镸BX-8025是可口腔獲得的，所以一般的制劑將是口服的，以及一般的劑型將是用于口腔給予的片劑或膠囊。如在段落[0017]中提及的，已經(jīng)將MBX-8025配制成膠囊用于臨床試驗(yàn)。根據(jù)給予的意向模式，藥物組合物可以是以固體、半固體或液體劑型的形式，優(yōu)選地以適用于單獨(dú)給予精確劑量的單位劑型。除了有效量的MBX-8025，組合物可以包含合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑，包括促進(jìn)將活性化合物加工成可以在藥學(xué)上使用的制劑的佐劑。“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指不與(一種或多種)活性化合物的生物活性的效力相干擾且無(wú)毒或另外不是給予其的受試者所不希望的賦形劑或賦形劑的混合物。對(duì)于固體組合物，常規(guī)的賦形劑包括例如藥物等級(jí)的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。例如可以通過將本文所描述的活性化合物和可選的藥物佐劑溶解、分散等在水或含水賦形劑如例如水、鹽水、含水右旋糖等中形成溶液或懸浮液來(lái)制備液體藥理學(xué)可給予的組合物。如果希望，給予的藥物組合物還可以包含少量的無(wú)毒輔助賦形劑如潤(rùn)濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鈉、單月桂酸山梨醇酐(脫水山梨糖醇單月桂酸酯，sorbitanmonolaurate)、三乙醇胺乙酸鈉、油酸三乙醇胺(油酸三乙醇胺鹽(酯)，triethanolamineoleate)等。對(duì)于口腔給予，組合物通常將采用片劑或膠囊的形式，或其可以是含水的或不含水的溶液、懸浮液或漿液。片劑和膠囊是優(yōu)選的口腔給予形式。用于口服使用的片劑和膠囊通常將包含一種或多種常用的賦形劑如乳糖和玉米淀粉。一般還添加潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。當(dāng)使用液體懸浮液時(shí)，可以將活性劑與乳化和懸浮賦形劑結(jié)合。如果希望，也可以添加香料、著色劑和/或增甜劑。用于結(jié)合至口服制劑的其他可選的賦形劑包括防腐劑、懸浮劑、增稠劑等。一般，將MBX-8025的藥物組合物、或包含MBX-8025的組合物的試劑盒包裝在具有指示藥物組合物或試劑盒在NAFLD和/或NASH的治療中使用的標(biāo)簽、或說明、或兩者的容器中。對(duì)于NAFLD或NASH的成年人受試者，用于口服給藥的MBX-8025的合適量(作為游離酸計(jì)算)將是20-200mg/天，優(yōu)選50-100mg/天。即，用于口服給藥的MBX-8025的合適量將與臨床試驗(yàn)中采用的量類似；盡管可能的是，在NAFLD或NASH的嚴(yán)重情況下治療有效量可以更高。對(duì)于是兒童的受試者，根據(jù)諸如年齡和體重的附加因素，將向以上范圍外的較低端合適地減少劑量。本領(lǐng)域治療NAFLD或NASH的普通技術(shù)人員在無(wú)需過度實(shí)驗(yàn)的情況下以及依靠個(gè)人理解和本申請(qǐng)的公開內(nèi)容將能夠確定MBX-8025或MBX-8025鹽用于疾病的特定階段的治療有效量，以實(shí)現(xiàn)治療有效量。實(shí)施例用50或100mg/天的MBX-8025劑量治療NAFLD或NASH受試者，持續(xù)6個(gè)月。允許受試者進(jìn)行它們慣常的其他藥物治療(例如抗糖尿藥物治療如二甲雙胍或磺酰胺)，但格列酮類、PPAR激動(dòng)劑、OCA、或類似的藥物治療除外。在研究前、以及在研究期間如研究中每4天和MBX-8025療法的最后劑量后4周評(píng)估受試者，用于安全和藥效評(píng)價(jià)。在研究中每4天和完成MBX-8025給藥后4周進(jìn)行受試者肝臟的MRI，以確定肝臟脂肪；并在研究之前(為了建立診斷)和完成MBX-8025給藥之后4周進(jìn)行肝臟活組織檢查。在每次調(diào)查時(shí)，12小時(shí)禁食之后，抽血并收集尿液；以及進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)新陳代謝試驗(yàn)組(standardmetabolicpanel)、全血計(jì)數(shù)、和標(biāo)準(zhǔn)尿分析。分析血液的總膽固醇、HDL-C、LDL-C、VLDL-C、TG、apoB、和肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶。受試者還保持寫健康日記，在每次訪視時(shí)進(jìn)行回顧。通過例如MRI和肝活組織檢查證明，受試者在它們的疾病上表現(xiàn)劑量相關(guān)的改善。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3