本發(fā)明涉及含有鳥氨酸或其鹽的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑、褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法、用于調(diào)節(jié)褪黑素分泌的鳥氨酸或其鹽、鳥氨酸或其鹽在制造褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

L-鳥氨酸作為增強肌肉合成或提高基礎(chǔ)代謝、預(yù)防肥胖的食品原材被用于以美國為中心的國家。此外，在歐洲，L-鳥氨酸作為改善肝損傷的藥品以L-鳥氨酸L-天冬氨酸鹽的形式而使用。

此外，已知鳥氨酸具有入睡或覺醒改善(專利文獻1)、寒癥改善(專利文獻2)以及進食活動和/或消化道活動的促進(專利文獻3)的效果。但通過攝取鳥氨酸或其鹽使褪黑素的分泌上升開始時期提前則是未知的。

褪黑素是由腦中的松果體分泌的激素，白天受到光的抑制，夜晚時分泌上升。褪黑素被分泌后，通過存在于視交叉上核的受體而調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，并且通過降體溫作用或通過調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌功能而帶來自然的睡眠。

褪黑素的分泌受到夜間照明的抑制，成為晝夜節(jié)律紊亂或與其相伴的睡眠障礙的原因。此外，褪黑素的分泌隨著老化而減少，也與老年人的睡眠障礙有關(guān)。

由于這些原因，期待通過利用內(nèi)源性或外源性因素調(diào)節(jié)生物體內(nèi)褪黑素濃度或褪黑素受體活性來改善例如時差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥及非24小時睡醒周期障礙等晝夜節(jié)律性睡眠障礙(非專利文獻1、2及專利文獻4)、以及例如中途覺醒及失眠等由老化引起的睡眠障礙(非專利文獻3)。

實際上，褪黑素或其受體激動劑制劑除了在臨床上被用于該用途以外，褪黑素在美國還作為膳食補充劑銷售。

現(xiàn)有技術(shù)文獻

專利文獻

專利文獻1：日本特開2006-342148號公報

專利文獻2：日本特開2007-119348號公報

專利文獻3：國際公開第2013/129642號

專利文獻4：日本特開2003-335691號公報

非專利文獻

非專利文獻1：Sleep Medicine、2004年、5卷、p.523-532

非專利文獻2：Sleep Medicine Reviews、2007年、11卷、p.485-496

非專利文獻3：Experimental Gerontology，2005年、40卷、p.911-925

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的問題

但是，外源性攝取的褪黑素制劑有可能有副作用，其安全性尚未得到確實地保證，因此尋求對生物體內(nèi)的褪黑素分泌進行調(diào)節(jié)的方法。

因此，本發(fā)明的目的在于，提供調(diào)節(jié)生物體內(nèi)的褪黑素分泌的方法，更具體而言，提供能夠使褪黑素的分泌上升開始時間提前的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑。

用于解決問題的方法

本發(fā)明人們發(fā)現(xiàn)，通過含有鳥氨酸或其鹽作為有效成分的制劑能夠解決上述課題，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及下述的(1)～(16)。

(1)一種褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑，其含有鳥氨酸或其鹽作為有效成分。

(2)根據(jù)(1)所述的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑，其為晝夜節(jié)律性睡眠障礙和/或由老化引起的睡眠障礙的治療劑。

(3)根據(jù)(2)所述的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑，其中，上述晝夜節(jié)律性睡眠障礙為時差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥或非24小時睡眠覺醒障礙。

(4)根據(jù)(2)所述的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑，其中，上述由老化引起的睡眠障礙為中途覺醒或失眠。

(5)一種褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法，其包括向需要的對象給藥有效量的鳥氨酸或其鹽的步驟。

(6)根據(jù)(5)所述的褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法，其為晝夜節(jié)律性睡眠障礙和/或由老化引起的睡眠障礙的治療方法。

(7)根據(jù)(6)所述的褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法，其中，上述晝夜節(jié)律性睡眠障礙為時差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥或非24小時睡眠覺醒障礙。

(8)根據(jù)(6)所述的褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法，其中，上述由老化引起的睡眠障礙為中途覺醒或失眠。

(9)用于褪黑素的分泌調(diào)節(jié)的鳥氨酸或其鹽。

(10)根據(jù)(9)所述的鳥氨酸或其鹽，其中，上述褪黑素的分泌調(diào)節(jié)為晝夜節(jié)律性睡眠障礙和/或由老化引起的睡眠障礙的治療。

(11)根據(jù)(10)所述的鳥氨酸或其鹽，其中，上述晝夜節(jié)律性睡眠障礙為時差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥或非24小時睡眠覺醒障礙。

(12)根據(jù)(10)所述的鳥氨酸或其鹽，其中，上述由老化引起的睡眠障礙為中途覺醒或失眠。

(13)鳥氨酸或其鹽在制造褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑中的應(yīng)用。

(14)根據(jù)(13)所述的應(yīng)用，其中，上述褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑為晝夜節(jié)律性睡眠障礙和/或由老化引起的睡眠障礙的治療劑。

(15)根據(jù)(14)所述的應(yīng)用，其中，上述晝夜節(jié)律性睡眠障礙為時差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥或非24小時睡眠覺醒障礙。

(16)根據(jù)(14)所述的應(yīng)用，其中，上述由老化引起的睡眠障礙為中途覺醒或失眠。

發(fā)明效果

根據(jù)本發(fā)明，能夠提供含有鳥氨酸或其鹽的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑。根據(jù)本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑或褪黑素調(diào)節(jié)方法，通過作為有效成分而含有的L-鳥氨酸或其鹽，能夠使夜間的褪黑素的分泌上升開始時間提前。

附圖說明

圖1：圖1中，橫軸表示從光照期起的時間(小時)，縱軸表示血漿中褪黑素濃度(pg/mL)。黑色圓點(●)表示蒸餾水給藥組(對照組)，空心正方形(□)表示L-鳥氨酸鹽酸鹽1000mg/kg給藥組，空心三角形(Δ)表示L-鳥氨酸鹽酸鹽3000mg/kg給藥組。將通過Dunnett多重比較檢驗確認相對于12小時時的蒸餾水給藥組有顯著性差異的、蒸餾水給藥組用＊＊＊(p＜0.001)表示、L-鳥氨酸鹽酸鹽1000mg/kg給藥組用#(p＜0.05)或##(p＜0.01)表示、L-鳥氨酸鹽酸鹽3000mg/kg給藥組用+(p＜0.05)表示。

具體實施方式

本發(fā)明包括褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑，其含有鳥氨酸或其鹽作為有效成分。

作為本發(fā)明中使用的鳥氨酸，可以列舉L-鳥氨酸及D-鳥氨酸，優(yōu)選L-鳥氨酸。優(yōu)選L-鳥氨酸是因為在生物體內(nèi)鳥氨酸以L體存在。

鳥氨酸可以通過化學合成方法或發(fā)酵生產(chǎn)的方法等得到。此外，鳥氨酸還可以通過購買市售品而得到。

作為化學合成L-鳥氨酸的方法，可以列舉例如Coll.Czechoslov.Chem.Commun.，24，1993(1959)記載的方法。作為發(fā)酵生產(chǎn)L-鳥氨酸的方法，可以列舉例如日本特開昭53-24096號公報及日本特開昭61-119194號公報記載的方法。此外，還可以從Sigma-Aldrich公司等購買L-鳥氨酸及D-鳥氨酸。

作為鳥氨酸的鹽，可以列舉例如酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽及氨基酸加成鹽等。

作為酸加成鹽，可以列舉例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽及磷酸鹽等無機酸鹽，以及乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、α-酮戊二酸鹽、葡糖酸鹽及辛酸鹽等有機酸鹽。

作為金屬鹽，可以列舉例如鈉鹽及鉀鹽等堿金屬鹽，鎂鹽及鈣鹽等堿土金屬鹽，鋁鹽，以及鋅鹽等。

作為銨鹽，可以列舉例如銨及四甲銨等的鹽。

作為有機胺加成鹽，可以列舉例如嗎啉及哌啶等的鹽。

作為氨基酸加成鹽，可以列舉例如甘氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸、天冬氨酸及谷氨酸等的鹽。

上述的鳥氨酸鹽中，優(yōu)選使用鹽酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、α-酮戊二酸鹽或天冬氨酸鹽，也可以適當?shù)嘏c其它鹽組合使用，或?qū)?種以上的鹽適當組合使用。

本發(fā)明中的“褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑”是指通過攝取到體內(nèi)而使一天的褪黑素分泌的上升開始時間比未攝取時提前的制劑。

本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑除了含有鳥氨酸或其鹽以外還可以適當含有適合于各用途的添加劑。

作為本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑，雖然可以直接給藥鳥氨酸或其鹽，但通常優(yōu)選以各種制劑形式來提供。

制劑含有鳥氨酸或其鹽作為有效成分，還可以進一步地含有任意的有效成分。此外，可以將有效成分與藥理學上可接受的一種或一種以上的載體一起混合并通過制劑學領(lǐng)域中眾所周知的任意方法來制造這些制劑。

就制劑的給藥方式而言，優(yōu)選使用在褪黑素分泌的調(diào)節(jié)中最有效的方式?？梢粤信e經(jīng)口給藥，或者例如靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥或皮下給藥等非經(jīng)口給藥，優(yōu)選經(jīng)口給藥。

作為所給藥的劑形，可以是例如片劑、散劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑、乳劑、浸劑/煎劑、膠囊劑、糖漿劑、液劑、酏劑、浸膏劑、酊劑或流浸膏劑等經(jīng)口制劑，或者注射劑、滴劑、膏劑或栓劑等非經(jīng)口制劑中的任一種，優(yōu)選使用經(jīng)口制劑。

就適合于經(jīng)口給藥的例如糖漿劑之類的液體調(diào)制物而言，可以添加水、蔗糖、山梨醇或果糖等糖類，聚乙二醇或丙二醇等二醇類，芝麻油、橄欖油或大豆油等油類，對羥基苯甲酸酯類等防腐劑，對羥基苯甲酸甲酯等對羥基苯甲酸衍生物或苯甲酸鈉等防腐劑，或草莓香料或薄荷等香味劑類等并制劑化。

就適合于經(jīng)口給藥的例如片劑、散劑及顆粒劑等而言，可以添加乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇等糖類，馬鈴薯、小麥或玉米等的淀粉，碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈉或氯化鈉等無機物，微晶纖維素、甘草末或龍膽末等植物末等賦形劑，淀粉、瓊脂、明膠末、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉或藻酸鈉等崩解劑，硬脂酸鎂、滑石、氫化植物油、聚乙二醇(macrogol)或硅油等潤滑劑，聚乙烯醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠或淀粉漿糊液等粘合劑，脂肪酸酯等表面活性劑或甘油等增塑劑等并制劑化。

此外，適合于經(jīng)口給藥的制劑中，可以添加通常用于飲食品中的添加劑，例如甜調(diào)味品、著色劑、保鮮劑、增粘穩(wěn)定劑、抗氧化劑、顯色劑、漂白劑、防霉劑、膠基、苦味劑、酶、光澤劑、酸味劑、調(diào)味料、乳化劑、增強劑、制造用劑、香料及香辛料提取物等。

適合于經(jīng)口給藥的制劑可以直接或以例如粉末食品、片狀食品、瓶裝食品、罐頭食品、軟罐頭食品、膠囊食品、壓片狀食品、流食、飲料劑等形式作為褪黑素分泌調(diào)節(jié)用健康食品、功能性食品、膳食補充劑及特定保健用食品等飲食品使用。

適合于非經(jīng)口給藥的例如注射劑優(yōu)選含有與接受者的血液等滲的含鳥氨酸或其鹽的滅菌水性劑。例如為注射劑時，使用鹽溶液、葡萄糖溶液或包含鹽溶液與葡萄糖溶液的混合物的載體等來制備注射用溶液。

此外，這些非經(jīng)口制劑中，也可以添加選自經(jīng)口制劑中例示出的防腐劑、防腐劑、香味劑類、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、表面活性劑及增塑劑等中的1種或1種以上輔助成分。

本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑中的鳥氨酸或其鹽的濃度可以根據(jù)制劑的種類或通過給藥該制劑而期待的效果等適當選擇。作為鳥氨酸或其鹽，通常優(yōu)選為0.1～100重量％，更優(yōu)選為0.5～80重量％，特別優(yōu)選為1～70重量％。

將本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑向人給藥時，給藥量及給藥次數(shù)根據(jù)給藥形式、被給藥者的年齡或體重等而不同。通常，以鳥氨酸或其鹽計，通常優(yōu)選成人每天以50mg～30g，更優(yōu)選為100mg～10g，特別優(yōu)選為200mg～3g的量一天給藥一次或數(shù)次。

成為本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑的給藥對象的人，可以是例如自覺褪黑素分泌開始時間延遲等褪黑素分泌異常的人，也可以是雖然未自覺該褪黑素分泌異常但過著褪黑素分泌變得異常的生活習慣的人、或年齡方面可以充分預(yù)期該褪黑素分泌異常的人。

作為上述給藥對象，優(yōu)選自覺該褪黑素分泌異常的人，具體而言，為存在晝夜節(jié)律性睡眠障礙和/或由老化引起的睡眠障礙的人。作為存在晝夜節(jié)律性睡眠障礙的人，可以列舉例如有時差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥或非24小時睡眠覺醒障礙等癥狀的人。

作為存在由老化引起的睡眠障礙的人，可以列舉例如存在中途覺醒或失眠等的人。此外，作為存在由老化引起的睡眠障礙的人，可以列舉年齡優(yōu)選為51歲以上、更優(yōu)選為61歲以上、進一步優(yōu)選為71歲以上的人。

對本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑的給藥時期沒有特別限定，就人而言，可以列舉從早晨至白天。對給藥期沒有特別限定，通常優(yōu)選1天～1年，更優(yōu)選為1周～3個月。

對非人動物給藥本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑時，給藥量及給藥次數(shù)根據(jù)給藥形式、動物的年齡、種類等而不同，以鳥氨酸或其鹽計，以每1kg體重每天通常優(yōu)選為1～5000mg，更優(yōu)選為2～4000mg，特別優(yōu)選為4～3000mg的量一天給藥一次或數(shù)次。

對給藥期沒有特別限定，通常優(yōu)選為1天～1年，更優(yōu)選為1周～3個月。

此外，通過給藥或攝取本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑，能夠預(yù)防或改善晝夜節(jié)律性睡眠障礙和/或由老化引起的睡眠障礙。作為晝夜節(jié)律性睡眠障礙，可以列舉例如時差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥及非24小時睡眠覺醒障礙等。作為由老化引起的睡眠障礙，可以列舉例如中途覺醒及失眠等。

此外，本發(fā)明包括褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法，所述褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法包括向需要的對象給藥有效量的鳥氨酸或其鹽的步驟。本發(fā)明中的“褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法”是指使一天的褪黑素分泌的上升開始的時間提前的方法。

向作為對象的人給藥有效量的鳥氨酸或其鹽時，給藥量及給藥次數(shù)根據(jù)給藥形式、給藥對象的年齡或體重等而不同。就給藥對象所需要的鳥氨酸或其鹽的有效量而言，以鳥氨酸或其鹽計，通常以成人每天優(yōu)選為50mg～30g，更優(yōu)選為100mg～10g，特別優(yōu)選為200mg～3g的有效量一天給藥一次或數(shù)次。

成為鳥氨酸或其鹽的給藥對象的人，可以是例如自覺褪黑素分泌開始時間延遲等褪黑素分泌異常的人，也可以是雖然未自覺該褪黑素分泌異常但過著褪黑素分泌變得異常的生活習慣的人、或年齡方面可以充分預(yù)期該褪黑素分泌異常的人。

作為上述給藥對象，優(yōu)選自覺該褪黑素分泌異常的人，具體而言，為存在晝夜節(jié)律性睡眠障礙和/或由老化引起的睡眠障礙的人。作為存在晝夜節(jié)律性睡眠障礙的人，可以列舉例如存在時差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥或非24小時睡眠覺醒障礙等癥狀的人。

作為存在由老化引起的睡眠障礙的人，可以列舉例如存在中途覺醒或失眠等的人。此外，作為存在由老化引起的睡眠障礙的人，可以列舉年齡優(yōu)選為51歲以上、更優(yōu)選為61歲以上、進一步優(yōu)選為71歲以上的人。

對鳥氨酸或其鹽的給藥時期沒有特別限定，就人而言，可以列舉從早晨至白天。對給藥期沒有特別限定，通常優(yōu)選1天～1年，更優(yōu)選為1周～3個月。

對作為對象的非人動物給藥有效量的鳥氨酸或其鹽時，給藥量及給藥次數(shù)根據(jù)給藥形式、動物的年齡、種類等而不同。就非人動物所需要的鳥氨酸或其鹽的有效量而言，以鳥氨酸或其鹽計，以每1kg體重每天通常優(yōu)選為1～5000mg，更優(yōu)選為2～4000mg，特別優(yōu)選為4～3000mg的有效量一天給藥一次或數(shù)次。

對給藥期沒有特別限定，通常優(yōu)選為1天～1年，更優(yōu)選為1周～3個月。

此外，通過給藥或攝取有效量的鳥氨酸或其鹽，能夠預(yù)防或改善晝夜節(jié)律性睡眠障礙和/或由老化引起的睡眠障礙。作為晝夜節(jié)律性睡眠障礙，可以列舉例如時差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥及非24小時睡眠覺醒障礙等。作為由老化引起的睡眠障礙，可以列舉例如中途覺醒及失眠等。

或者，本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法還可以通過對對象給藥有效量的鳥氨酸或其鹽作為上述“褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑”來調(diào)節(jié)褪黑素的分泌。

此外，本發(fā)明包括鳥氨酸或其鹽在制造褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑中的應(yīng)用。

在使用鳥氨酸或其鹽制造褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑時，有效成分為所使用的鳥氨酸或其鹽，但也可以進一步含有上述的任意有效成分。此外，在將它們制成制劑時，將有效成分與藥理學上可接受的一種或一種以上的載體一起混合并通過制劑學領(lǐng)域中眾所周知的任意方法來制造。

用特定方式對本發(fā)明進行了詳細說明，但對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然可以在不脫離本發(fā)明的意圖和范圍的條件下進行各種變更及變形。需要說明的是，本申請基于2014年3月31日提出申請的日本專利申請(日本特愿2014-072675)，其整體通過引用方式而被援引于此。

實施例

以下示出實施例及制造例，但本發(fā)明不受下述實施例及制造例限定。

[實施例1]

試驗中使用CBA/N小鼠(雄性、7周齡、平均體重20～30g)。照明條件設(shè)為12小時光照期和12小時黑暗期的明暗周期。在室溫25±1℃、自由飲水并自由進食、每籠中4只的分組飼養(yǎng)的條件下進行飼養(yǎng)。各組所給藥的溶液或蒸餾水按照下述1)～3)來制備。

1)1000mg/kg給藥組用溶液

將使給藥量達到1000mg/kg體重的重量的L-鳥氨酸鹽酸鹽溶解于按照每1kg給藥小鼠為10mL來換算體積的蒸餾水中，制作1000mg/kg給藥組用溶液。

2)3000mg/kg給藥組用溶液

將使給藥量達到3000mg/kg體重的重量的L-鳥氨酸鹽酸鹽溶解于按照每1kg給藥小鼠為10mL來換算體積的蒸餾水中，制作3000mg/kg給藥組用溶液。

3)對照組用蒸餾水

取按照每1kg給藥小鼠為10mL來換算體積的蒸餾水用于對照組。在光照期開始后22小時，使用經(jīng)口探針對各組強制經(jīng)口給藥上述1)～3)的溶液或蒸餾水。給藥時刻為黑暗期，因此在1勒克斯以下的暗紅色光下進行給藥。在7天內(nèi)每天持續(xù)進行同樣的經(jīng)口給藥。在第7天的經(jīng)口給藥的次日，在光照期開始后12、14、16、18、20、22小時采血(對各組在各時刻采血，n＝3～4)。將血液以3000rpm、4℃下冷卻的狀態(tài)下離心分離10分鐘，采集血漿。通過使用氚標記褪黑素的放射免疫測定法測定血漿中褪黑素濃度。

將血漿中褪黑素濃度的曲線圖示于圖1。結(jié)果以平均值±標準偏差來表示，統(tǒng)計處理使用Dunnett的多重比較檢驗，以與對照組的基礎(chǔ)水平、即光照期開始后12小時的值的差異顯著性來表示。如圖1所示，給藥蒸餾水的對照小鼠中，在光照期開始后20時開始觀察到褪黑素濃度的顯著增加(＊＊＊：p＜0.001)。

另一方面，給藥L-鳥氨酸(1000或3000mg/kg體重)的小鼠中，褪黑素濃度在光照期開始后16時開始增加，18時以后達到顯著值(+及#：p＜0.05、##：p＜0.01)。

這些結(jié)果顯示，通過給藥L-鳥氨酸，夜間的褪黑素分泌開始時間提前。

[制造例1]含有鳥氨酸的片劑的制造

將鳥氨酸鹽酸鹽10.0g(產(chǎn)品名：L-鳥氨酸鹽酸鹽、協(xié)和發(fā)酵生化株式會社制)、乳糖90.0g、干燥玉米淀粉2.0g、滑石1.8g及硬脂酸鎂0.2g各成分混合均勻，將該混合物用單沖式壓片機壓片，得到直徑5mm、重量15mg的片劑。

[制造例2]含有鳥氨酸的顆粒劑的制造

將制造例1中得到的片劑粉碎、造粒，過篩，得到20～50目的顆粒劑。

[制造例3]含有鳥氨酸的飲料劑的制造

將L-鳥氨酸鹽酸鹽5.0g、苯甲酸鈉1.0g、果糖10.0g、香料(適量)、色素(適量)及純水(適量)各成分攪拌溶解至均勻，加入純水使總量達到1000mL，從而制造含有鳥氨酸的飲料劑。需要說明的是，關(guān)于下述成分中的適量，就香料、色素而言，為通常飲料制造中使用的量，就純水而言，是指與其它成分合計而使總量達到1000mL所需要的量。

[制造例4]含有鳥氨酸的片劑的制造

將鳥氨酸鹽酸鹽136.2kg(產(chǎn)品名：L-鳥氨酸鹽酸鹽、協(xié)和發(fā)酵生化株式會社制)、微晶纖維素36.0kg(產(chǎn)品名：アビセルFD101、旭化成化學公司制)、蔗糖脂肪酸酯6.6kg(產(chǎn)品名：DKエステルF-20W、第一工業(yè)制藥公司制)、磷酸鈣1.2kg(產(chǎn)品名：磷酸三鈣、太平化學產(chǎn)業(yè)公司制)及β-環(huán)糊精20.0kg(產(chǎn)品名：セルデックスB-100、日本食品化工公司制)用錐形攪拌機(CB-1200攪拌機、日本干燥機株式會社制)混合。將得到的混合物用旋轉(zhuǎn)式壓縮成型機(VIRGO524SS1AY、菊水制作所公司制)以壓縮成型壓力10kN進行壓縮成型，制造直徑8mm、250mg的片劑。

[制造例5]含有鳥氨酸的腸溶膠囊的制造

將制造例4中制備的混合物20kg和0.2kg的二氧化硅混合攪拌，將得到的混合物投入膠囊填充機，填充至明膠制2號硬膠囊20000片，得到硬膠囊。將得到的硬膠囊的表面通過ハイコーターHCT-48型(フロイント產(chǎn)業(yè)公司制)用玉米醇溶蛋白溶液包衣，制造含有鳥氨酸鹽酸鹽的腸溶膠囊20000片。

[制造例6]含有鳥氨酸的腸溶片劑的制造

將制造例4中制備的片劑的表面通過ハイコーターHCT-48型(フロイント產(chǎn)業(yè)公司制)用蟲膠溶液包衣，制造腸溶片劑。

[制造例7]含有鳥氨酸的飲料劑的制造

將鳥氨酸鹽酸鹽1.28kg(產(chǎn)品名：L-鳥氨酸鹽酸鹽、協(xié)和發(fā)酵生化株式會社制)、赤蘚醇3kg(日研化學公司制)、檸檬酸0.05kg(協(xié)和ハイフーズ公司制)、人工甜調(diào)味品3kg、香料0.06kg攪拌溶解于液溫70℃的水50L中，用檸檬酸將pH調(diào)節(jié)為3.3后，用板式滅菌進行滅菌后填充到瓶中，然后巴氏滅菌，制造飲料劑。