冬凌草甲素衍生物注射劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種冬凌草甲素衍生物注射劑及其制備工藝。具體地，該注射劑包括藥用有效量的冬凌草甲素衍生物以及藥學(xué)上可接受量的pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑。在考察制備工藝的同時，還進一步考察了此注射劑的血管刺激性、肌肉刺激性。本發(fā)明制備工藝簡單、操作容易；本注射劑刺激性低、靜脈注射安全性高，可用于白血病、中晚期食管癌、肝癌等多種癌癥的治療。
【專利說明】冬凌草甲素衍生物注射劑及其制備

【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤的注射劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】：
[0002]癌癥是各種惡性腫瘤的統(tǒng)稱，它以癌細(xì)胞無限制地增生、患者體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)被 大量消耗為基本特征；癌細(xì)胞在增生同時,也會釋放出多種毒素，使人體產(chǎn)生一系列癥狀； 癌細(xì)胞還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長繁殖，導(dǎo)致人體消痩、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴(yán)重 的臟器功能受損等等。隨著組織和器官的結(jié)構(gòu)和功能的逐漸損壞，患者最終由于器官功能 衰竭而死亡。環(huán)境污染、化學(xué)污染（化學(xué)毒素）、電離輻射、自由基毒素、微生物（細(xì)菌、真 菌、病毒等）及其代謝毒素、遺傳特性、內(nèi)分泌失衡、免疫功能紊亂這些都是導(dǎo)致癌癥的因 素。這些因素的存在導(dǎo)致我國近20年來癌癥呈現(xiàn)年輕化及發(fā)病率和死亡率"三線"走高的 趨勢。有資料顯示，每分鐘就有6人確診為癌癥，因此尋找有效的抗腫瘤的藥物制劑成為一 項艱巨而迫切的任務(wù)。
[0003] 冬凌草甲素（Oridonin)是從唇形科（Labtea)香茶菜屬（Rabdosia)植物中分離 出的一種貝殼杉稀二廠類（ent-kaurene diterpenoid)天然有機化合物，也是冬凌草中抗 腫瘤的主要有效成分。它在臨床上曾用于食管癌和肝癌的治療，取得了一定療效，是一種很 有前景的抗癌新藥。目前國內(nèi)外對冬凌草甲素抗腫瘤作用的機制研究比較廣泛。研究認(rèn)為， 冬凌草甲素能通過降低Bcl-2蛋白表達和上調(diào)Bax蛋白表達誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，抑制腫瘤 細(xì)胞的生長。
[0004] 冬凌草甲素作為一種有效的抗腫瘤化合物，在水相和油相中溶解度均較差，因此 限制了其臨床應(yīng)用。目前已經(jīng)有研究將冬凌草甲素先制備成包合物、脂質(zhì)體等中間劑型之 后，再利用這些中間劑型制備成注射劑，但是其穩(wěn)定性和釋藥性都存在一定的缺陷；也有研 究直接將冬凌草甲素利用助溶劑、增溶劑來提高溶解度從而制備成注射劑，但是這些輔料 的加入所引起的血管刺激、注射疼痛等問題導(dǎo)致該注射液不利于長期注射。本發(fā)明中冬凌 草甲素衍生物注射液，利用冬凌草的水溶性衍生物在水中溶解度好、在血液中可轉(zhuǎn)化成冬 凌草甲素的特點，制成載藥量高、刺激性低、可長期注射的注射劑，從而解決了冬凌草甲素 溶解度差、不利于制備成注射劑的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0005] 本發(fā)明旨在提供一種冬凌草甲素衍生物注射劑的制備方法，該方法相較已有的冬 凌草注射劑制備方法來說操作簡單，輔料的選擇和用量更合理，制劑的刺激性，長期應(yīng)用更 安全。
[0006] 本發(fā)明的提供的冬凌草甲素注射劑的主藥為冬凌草甲素衍生物，該衍生物為本公 司另一專利ZL200810065505中合成的水溶性衍生物，其輔料包括賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑。其 處方組成為：冬凌草甲素衍生物80-110mg/ml，賦形劑5-220mg/ml，pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié) ρΗ5· 0-7. 0〇
[0007] 所述注射劑，其冬凌草甲素衍生物包括化合物A:冬凌草甲素-1-亞甲基磷 酸酯鈉；化合物B:冬凌草甲素-1-(N，N-二甲基丙胺）甲酸酯；化合物C:冬凌草甲 素-1-[N-(N-甲基哌啶）-哌嗪]甲酸酯；化合物D:冬凌草甲素-1-丁二酸單酯鈉。這些 冬凌草甲素衍生物，相較于冬凌草甲素本身而言，具有更好的水溶性，能夠在不采用任何增 溶方法的情況下獲得藥用有效量的載藥量。
[0008] 所述注射劑，其pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸緩沖液、磷酸緩沖液、醋酸緩沖液、酒石酸緩沖 液、枸櫞酸緩沖液、三氟乙酸緩沖液，調(diào)節(jié)ρΗ5· 0-7. 0。在此pH下，制劑更穩(wěn)定，更方便保存。
[0009] 所述注射劑，其賦形劑選自甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、氯化鈉、等。在注 射用粉針劑中優(yōu)選甘露醇、乳糖、蔗糖和山梨醇，賦形劑的使用可以使凍干粉針劑疏松美 觀，溶解迅速，同時，在貯存過程中可以充當(dāng)主藥的稀釋劑和適當(dāng)?shù)乃值奈談?；在注?用水針劑中，優(yōu)選氯化鈉和葡萄糖，賦形劑可以使溶液保持適當(dāng)?shù)臐B透壓。
[0010] 所述注射用粉針劑，其制備方法為：精密稱取處方量的冬凌草甲素衍生物，力口 適量注射用水溶解；依次加入處方量的等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑到上述溶液中，調(diào)節(jié)pH至 5. 0-7. 0,注射用水定容；活性碳吸附熱原,0. 22 μ m鈦棒過濾器過濾，0. 22 μ m微孔濾膜過 濾，定容至全量，分裝，真空冷凍干燥、壓塞、扎蓋，檢查合格后貼簽包裝即得冬凌草甲素衍 生物注射用粉針劑。
[0011] 所述注射用水針劑，其制備方法為：精密稱取處方量的冬凌草甲素衍生物，加適量 注射用水溶解；依次加入處方量的賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑到上述溶液中，調(diào)節(jié)pH至5. 0-7. 0,注 射用水定容；活性碳吸附熱原，〇. 22 μ m鈦棒過濾器過濾，0. 22 μ m微孔濾膜過濾，定容至全 量，分裝，檢查合格后貼簽包裝即得冬凌草甲素衍生物注射用水針劑。
[0012] 本發(fā)明還進一步考察了該注射劑的血管刺激性、肌肉刺激性，以考察本注射劑長 期注射的安全性。
[0013] 下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明進行詳細(xì)描述，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不 限定本發(fā)明的范圍。

【具體實施方式】：
[0014] 實施例1
[0015] 冬凌草甲素衍生_入 m 醋酸緩沖液 適量
[0016] 甘露_ 8g mm i2g __ 至涵_
[0017] 其制備工藝為：精密稱取處方量的冬凌草甲素衍生物A，加適量注射用水溶解；依 次加入處方量的甘露醇、乳糖、醋酸緩沖液到上述溶液中，調(diào)節(jié)pH至7.0,注射用水定容；活 性碳吸附熱原，〇. 22 μ m鈦棒過濾器過濾，0· 22 μ m微孔濾膜過濾，定容至全量，分裝為100 瓶（每瓶2ml)，真空冷凍千燥、壓塞、扎蓋，檢查合格后貼簽包裝即得冬凌草甲素衍生物注 射用粉針劑。
[0018]用本實驗制得的冬凌草甲素衍生物A注射用粉針劑（每批100瓶），通過動物血管 刺激性、肌肉刺激性，對其臨床用藥安全性進行考察。
[0019] 血管刺激性、肌肉刺激性實驗：
[0020] 血管刺激性：
[°021]選取雙耳無損傷的健康家兔6只，以10mg/kg對其左側(cè)耳緣靜脈注射實施例i溶 液，右耳注射等體積5%葡萄糖溶液，每天1次，連續(xù)注射7天。
[0022]注射期間，每天定時觀察耳緣靜脈的刺激性反應(yīng)。第8天處死家兔，取雙側(cè)耳緣靜 脈及周圍組織，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常規(guī)組織切片，光鏡下觀察有無病理變 化。觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn)見表1-1。
[0023] 表1-1血管刺激性評分及判斷標(biāo)準(zhǔn)
[0024] L0025]

【權(quán)利要求】
1. 一種具有抗腫瘤作用的冬凌草甲素衍生物注射劑，其類型包括注射用粉針劑和注射 用水針劑；其處方組成為：冬凌草甲素衍生物40-l1234〇mg/ml，賦形劑5-300mg/ml，pH調(diào)節(jié)劑 適量，調(diào)節(jié)pH4-8。
2·根據(jù)權(quán)利要求1所述注射劑，其冬凌草甲素衍生物包括化合物A :冬凌草甲素-1-亞 甲基磷酸酯鈉；化合物B :冬凌草甲素-1-(N, N-二甲基丙胺）甲酸酯；化合物C :冬凌草甲 素-1-[N-(N-甲基呢啶）-哌嗪]甲酸酯；化合物D :冬凌草甲素-1- 丁二酸單醋鈉，其結(jié)構(gòu) 式如下：
根據(jù)權(quán)利要求1所述注射劑，其處方組成為：冬凌草甲素衍生物60_130mg/ml，賦形 劑5_260mg/ml，pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)pH3-5。 2 根據(jù)權(quán)利要求1所述注射劑，其處方組成為：冬凌草甲素衍生物80-110mg/ml，賦形 劑5-220mg/ml, pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)pH5-7。 3 根據(jù)權(quán)利要求1所述注射劑，其PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸緩沖液、磷酸緩沖液、醋酸緩沖 液、酒石酸緩沖液、枸櫞酸緩沖液、三氟乙酸緩沖液。 4 根據(jù)權(quán)利要求1所述注射劑，其賦形劑選自甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、氯 化鈉，在注射用粉針劑中優(yōu)選甘露醇、乳糖、蔗糖和山梨醇，在注射用水針劑中，優(yōu)選氯化鈉 和葡萄糖。 5 根據(jù)權(quán)利要求2所述注射用粉針劑，其制備方法為：精密稱取處方量的冬凌草甲素 衍生物，加適量注射用水溶解；依次加入處方量的賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑到上述溶液中，調(diào)節(jié)pH 至5. 0-7. 0,注射用水定容；活性碳吸附熱原，〇· 22 μ m鈦棒過濾器過濾，0. 22 μ m微孔濾膜 過濾，定容至全量，分裝，真空冷凍干燥、壓塞、扎蓋，檢查合格后貼簽包裝即得冬凌草甲素 衍生物注射用粉針劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述注射用水針劑，其制備方法為：精密稱取處方量的冬凌草甲素 衍生物，加適量注射用水溶解·，依次加入處方量的賦形劑、PH調(diào)節(jié)劑到上述溶液中，調(diào)節(jié)pH 至5. 0-7. 0,注射用水定容；活性碳吸附熱原，〇· 22以m鈦棒過濾器過濾,0· 22 μ m微孔濾膜 過濾，定容至全量，分裝，檢查合格后貼簽包裝即得冬凌草甲素衍生物注射用水針劑。
【文檔編號】A61K31/665GK104188988SQ201410407008
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年8月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月18日
【發(fā)明者】姚志勇, 支欽, 劉自成, 賴廷偉, 曹演威, 黃秋霞 申請人:深圳市健元醫(yī)藥科技有限公司