1-氧雜頭孢菌素衍生物的新的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種作為1-氧雜頭孢菌素合成用中間體的1-氧雜頭孢菌素衍生物的新的制造方法，該1-氧雜頭孢菌素作為抗菌劑較有用，本發(fā)明的制造方法由于使用簡單的鹵化劑，從而穩(wěn)定性優(yōu)異、反應(yīng)工序簡單、反應(yīng)控制容易、反應(yīng)時(shí)間較短，因此非常有效，由此具有提高作為抗菌劑較有用的1-氧雜頭孢菌素的制造收率的效果。
【專利說明】1-氧雜頭孢菌素衍生物的新的制造方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種作為1-氧雜頭孢菌素合成用中間體的1-氧雜頭孢菌素衍生物的 新的制造方法，該1-氧雜頭孢菌素作為抗菌劑較有用。

【背景技術(shù)】
[0002] 作為以工業(yè)方式高效地制造拉他頭孢或氟氧頭孢這樣的1-氧雜頭孢菌素時(shí)的重 要中間體，已公知有1-氧雜頭孢菌素1-氧雜頭孢菌素-7 α -甲氧基-3-氯甲基衍生物。
[0003] 已知該制造方法是對原料3-外亞甲基化合物光照Cl2來加成后進(jìn)行7 α -甲氧基 化的方法。但是，光照通常需要高昂的光反應(yīng)設(shè)備。上述方法為了由3-外亞甲基化合物獲 得7 α -甲氧基-3-氯甲基化合物，合成中間體而暫時(shí)斷開，并且作為堿，在喹啉的存在下使 氯反應(yīng)而合成，但存在有收率低的缺陷。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] [技術(shù)課題]
[0005] 本發(fā)明的目的在于，提供一種1-氧雜頭孢菌素衍生物的新的制造方法，該方法通 過在1-氧雜頭孢菌素衍生物化合物的制造中使用固體狀態(tài)的簡單的鹵化劑，由此反應(yīng)工 序簡單，反應(yīng)時(shí)間較短，從而具有經(jīng)濟(jì)性，并且穩(wěn)定性優(yōu)異，具有高收率。
[0006] [技術(shù)性解決方法]
[0007] 本發(fā)明提供一種下述化學(xué)式1的1-氧雜頭孢菌素衍生物的新的制造方法，其包 括：使下述化學(xué)式2的化合物與鹵化劑反應(yīng)或者在堿的存在下與鹵化劑反應(yīng)，之后添加化 學(xué)式3和還原劑進(jìn)行反應(yīng)，來制造下述化學(xué)式1的步驟。
[0008] [化學(xué)式1]

【權(quán)利要求】
1. 一種1-氧雜頭孢菌素衍生物的制造方法，其為下述化學(xué)式1的1-氧雜頭孢菌素衍 生物的制造方法，其包括：使下述化學(xué)式2的化合物與鹵化劑反應(yīng)或者在堿的存在下與鹵 化劑反應(yīng)，之后添加化學(xué)式3的化合物和還原劑進(jìn)行反應(yīng)，來制造下述化學(xué)式1的步驟，
[化學(xué)式1] [化學(xué)式2] [化學(xué)式3] M-OR 在上述化學(xué)式1至3中， 札至1?2各自獨(dú)立地為氫、鹵素、（C1-C10)烷基、鹵代（C1-C10)烷基、（C3-C30)環(huán)烷基、 (C6-C30)芳基、（C1-C10)烷基（C6-C30)芳基、（C6-C30)芳基（C1-C10)烷基、氰基、硝基、 醛、羥基或
上述Rn至R12為氫、鹵素、（C1-C10)烷基、（C3-C30)環(huán)烷基或（C6-C30)芳基； XiS鹵素； R為（C1-C10)烷基； M為Li、Na或K。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-氧雜頭孢菌素衍生物的制造方法，其特征在于， 上述鹵化劑為選自三氯異氰尿酸、N-碘琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞 胺和N-氟琥珀酰亞胺中的一種或兩種以上的混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-氧雜頭孢菌素衍生物的制造方法，其特征在于， 相對于1摩爾的上述化學(xué)式2的化合物使用1至5摩爾上述鹵化劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-氧雜頭孢菌素衍生物的制造方法，其為所述化學(xué)式1的 1-氧雜頭孢菌素衍生物的制造方法， 其包括： (a)使上述化學(xué)式2的化合物與鹵化劑反應(yīng)或者在堿的存在下與鹵化劑反應(yīng)而制造下 述化學(xué)式4的化合物的步驟； (b)對在上述步驟（b)中制造的化學(xué)式4的化合物，添加上述化學(xué)式3和還原劑而制造 下述化學(xué)式1的步驟， [化學(xué)式4]
在上述化學(xué)式4中， 札至1?3各自獨(dú)立地為氫、鹵素、（C1-C3)烷基、鹵代（C1-C3)烷基、（C3-C10)環(huán)烷基、 (C6-C12)芳基、（C1-C3)烷基（C6-C12)芳基、（C6-C12)芳基（C1-C3)烷基或
上述至R12為氫、鹵素、（C1-C3)烷基或（C6-C12)芳基； X#X2各自獨(dú)立地為鹵素。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的1-氧雜頭孢菌素衍生物的制造方法，其特征在于， 上述堿為甲基吡啶。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的1-氧雜頭孢菌素衍生物的制造方法，其為1-氧雜頭孢菌 素-7a-甲氧基-3-氯甲基衍生物的制造方法，其特征在于， 上述化學(xué)式3為甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鋰、叔丁醇鋰。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的1-氧雜頭孢菌素衍生物的制造方法，其特征在于， 上述還原劑為硫代硫酸鈉或亞硫酸鈉。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的1-氧雜頭孢菌素衍生物的制造方法，其特征在于， 上述化學(xué)式2的化合物和化學(xué)式3以1 :4?5的摩爾比混合，或者上述化學(xué)式2的化 合物、堿和化學(xué)式3以1 :1?3 :4?5的摩爾比混合。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的1-氧雜頭孢菌素衍生物的制造方法，其特征在于， 相對于1摩爾的上述化學(xué)式4的化合物投入1至5摩爾上述還原劑。
10. -種1-氧雜頭孢菌素衍生物的制造方法，其包括： (a) 對通過選自權(quán)利要求1至9中的任一項(xiàng)來制造的下述化學(xué)式1的化合物進(jìn)行胺化 而制造下述化學(xué)式5的化合物的步驟；和 (b) 使上述步驟（a)中制造的化學(xué)式5的化合物與下述化學(xué)式6的化合物反應(yīng)而制造 下述化學(xué)式7的化合物的步驟， [化學(xué)式1]
在上述化學(xué)式1、5和7中， R為（C1-C10)烷基； 札至1?2各自獨(dú)立地為氫、鹵素、（C1-C10)烷基、鹵代（C1-C10)烷基、（C3-C30)環(huán)烷基、 (C6-C30)芳基、（C1-C10)烷基（C6-C30)芳基、（C6-C30)芳基（C1-C10)烷基、氰基、硝基、 醛、羥基或
上述Rn至R12為氫、鹵素、（C1-C10)烷基、（C3-C30)環(huán)烷基或（C6-C30)芳基； XiS鹵素。
11. 一種1-氧雜頭孢菌素衍生物的制造方法，其包括： 使通過選自權(quán)利要求1至9中的任一項(xiàng)來制造的下述化學(xué)式1的化合物與下述化學(xué)式 8的化合物反應(yīng)而制造下述化學(xué)式9的化合物的步驟， [化學(xué)式1]
在上述化學(xué)式1、8和9中， R為（C1-C10)烷基； 札至1?2各自獨(dú)立地為氫、鹵素、（C1-C10)烷基、鹵代（C1-C10)烷基、（C3-C30)環(huán)烷基、 (C6-C30)芳基、（C1-C10)烷基（C6-C30)芳基、（C6-C30)芳基（C1-C10)烷基、氰基、硝基、
上述Rn至R12為氫、鹵素、（C1-C10)烷基、（C3-C30)環(huán)烷基或（C6-C30)芳基； XiS鹵素。
【文檔編號】A61K31/5365GK104487445SQ201380039454
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2013年7月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月25日
【發(fā)明者】李相均, 河弘柱, 秋素米, 安楨丌 申請人:第一藥品株式會(huì)社