加替沙星脂質(zhì)體眼用凝膠及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種加替沙星脂質(zhì)體眼用凝膠及其制備方法，所述的加替沙星脂質(zhì)體眼用凝膠是由加替沙星、磷脂、膽固醇、十八胺制備的陽離子脂質(zhì)體和水性凝膠基質(zhì)組成。該制劑粒徑分布均勻，且穩(wěn)定性良好，易與帶負電的眼角膜結(jié)合，增加角膜的透過性，可持續(xù)在眼部定位釋藥，降低藥物的毒副作用，提高藥物生物利用度。所述的制備方法工藝可行，質(zhì)量可控，有非常廣闊的產(chǎn)業(yè)化前景。
【專利說明】加替沙星脂質(zhì)體眼用凝膠及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物制劑，特別是涉及一種加替沙星脂質(zhì)體眼用凝膠及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]據(jù)統(tǒng)計，眼科就診的患者中80%以上為眼部感染，眼部感染包括結(jié)膜炎、角膜炎和全球炎等。其中細菌性結(jié)膜炎是一種多發(fā)于夏秋季節(jié)的傳染性結(jié)膜炎癥，為眼科門診的常見病和多發(fā)病。目前治療細菌性結(jié)膜炎的滴眼液主要有環(huán)丙沙星和氧氟沙星滴眼液。但其滴眼液對革蘭陽性菌、厭氧菌、支原體、衣原體和分枝桿菌作用不強。加替沙星抗菌譜廣，除具有環(huán)丙沙星和氧氟沙星抗菌特點外，對這些病原體也有較好的抗菌作用。所以加替沙星很有可能在未來成為治療結(jié)膜炎的臨床一線藥物。
[0003]加替沙星最早由日本杏林公司開發(fā)，1999年12月獲得美國FDA批準，在美國上市。Allergan公司的加替沙星滴眼液于2003年3月31日在美國上市。加替沙星作為第四代喹諾酮類合成抗菌藥物，抗菌譜較廣，對G+菌如葡球菌屬、鏈球菌屬及糞腸球菌等的抗菌活性顯著增強，強于諾氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星，對多種6_菌株如腸桿菌科、流感嗜血桿菌都有較高的抗菌活性。加替沙星目前國內(nèi)已有滴眼液上市。但是隨著生物藥劑學和藥物動力學的深入研究，發(fā)現(xiàn)常規(guī)的滴眼液存在眼部藥物滯留時間段、生物利用度低等問題，僅有少于5%的藥物通過角膜到達眼內(nèi)發(fā)揮治療作用。這是由于眼睛具有流淚和眨眼反射等非常有效的保護機制，使滴入到眼內(nèi)的藥液迅速從眼角膜前區(qū)域消除。大大影響了眼部給藥的治療效果。此外，大量藥物經(jīng)鼻淚管進入鼻腔或者消化道最終被全身吸收，增加誘發(fā)因素毒性風險。
[0004]目前，針對加替沙星滴眼液缺陷，專利CN1215844C公開了一種加替沙星眼凝膠及其制備方法，采用加替沙星與凝膠基質(zhì)卡波姆、三乙醇胺、丙二醇、甘油按照一定的比例制成眼用凝膠劑。專利CN100427091C公`開了一種以HPMC為基質(zhì)的加替沙星眼用凝膠劑及其制備方法，采用加替沙星與凝膠基質(zhì)、防腐劑、氯化鈉、羥丙基_β -環(huán)糊精、PH調(diào)節(jié)劑按照一定的比例制成眼用凝膠劑型。以上發(fā)明均采用親水性高分子材料為載體，與傳統(tǒng)滴眼液相比，眼用凝膠能相對較長時間與眼部結(jié)合，減少使用頻率，但給藥劑量不易控制，眼內(nèi)藥物濃度波動較大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為克服上述加替沙星眼用劑型的缺陷，本發(fā)明提供一種加替沙星脂質(zhì)體眼用凝膠及其制備方法。脂質(zhì)體眼用凝膠作為眼部釋藥載體具有增加角膜滲透性、延緩藥物消除、提高藥物眼部生物利用度的特點。本發(fā)明的上述目的是采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的。
[0006]一方面，本發(fā)明提供一種加替沙星脂質(zhì)體眼用凝膠，包括由加替沙星、磷脂、膽固醇、十八胺制備的陽離子脂質(zhì)體和水性凝膠基質(zhì)組成。按重量份數(shù)計，加替沙星1份，磷脂10~50份，膽固醇2~10份，十八胺0.1~1份，陽離子脂質(zhì)體與水溶性凝膠基質(zhì)的重量比為1:1~5，
[0007]本發(fā)明中，所述的磷脂選自大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂中的一種或幾種；
[0008]本發(fā)明中，所述水溶性凝膠基質(zhì)選自卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甘油明膠、淀粉明膠、海藻酸鈉中的一種或幾種。
[0009]本發(fā)明說述的加替沙星脂質(zhì)體眼用凝膠，按重量份數(shù)計，優(yōu)選加替沙星1份，磷脂10~20份，膽固醇5~10份，十八胺0.1~0.5份，陽離子脂質(zhì)體與水溶性凝膠基質(zhì)的重量比為1:1~3。
[0010]本發(fā)明所述的加替沙星脂質(zhì)體眼用凝膠包含滲透壓調(diào)節(jié)劑和防腐劑，其中，滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡糖糖、甘露糖、半乳糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、甘氨酸、賴氨酸，占加替沙星眼用凝膠的0.01%~0.03% ; [0011]所述的防腐劑包括苯扎溴銨、苯扎氯胺、硫柳汞、氯已定、三氯叔丁醇、苯甲酸、苯甲醇、乙醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸、羥丙甲酯、羥丙乙酯、羥丙丙脂，占加替沙星眼用凝膠的
0.01%~0.05%。
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種加替沙星脂質(zhì)體眼用凝膠，其特征在于，包含加替沙星、磷脂、膽固醇、十八胺制備的陽離子脂質(zhì)體和水性凝膠基質(zhì)，按重量份數(shù)計，加替沙星1份，磷脂10~50份，膽固醇2~10份，十八胺0.1~1份，陽離子脂質(zhì)體與水溶性凝膠基質(zhì)的重量比為1:1~5， 所述的磷脂選自大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂中的一種或幾種； 所述水溶性凝膠基質(zhì)選自卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甘油明膠、淀粉明膠、海藻酸鈉中的一種或幾種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的加替沙星脂質(zhì)體眼用凝膠，其特征在于，按重量份數(shù)計，加替沙星1份，磷脂10~20份，膽固醇5~10份，十八胺0.1~0.5份，陽離子脂質(zhì)體與水溶性凝膠基質(zhì)的重量比為1:1~3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任意一項所述的加替沙星脂質(zhì)體眼用凝膠，其特征在于，所述的加替沙星脂質(zhì)體眼用凝膠包含滲透壓調(diào)節(jié)劑和防腐劑，其中，滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡糖糖、甘露糖、半乳糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、甘氨酸、賴氨酸，占加替沙星眼用凝膠的0.01%~0.03% ； 所述的防腐劑包括苯扎溴銨、苯扎氯胺、硫柳汞、氯已定、三氯叔丁醇、苯甲酸、苯甲醇、乙醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸、羥丙甲酯、羥丙乙酯、羥丙丙脂，占加替沙星眼用凝膠的0.01%~0.05%。
4.制備根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的加替沙星脂質(zhì)體眼用凝膠的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: (1)將處方量的磷脂、膽固醇、十八胺置于玻璃瓶中，加入適量的乙醚溶解，然后將乙醚溶液在玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使在玻璃瓶內(nèi)壁上形成薄膜； (2)將處方量的加替沙星溶解于pH至為6~7的磷酸緩沖液中，加入玻璃瓶中不斷攪拌，得到加替沙星脂質(zhì)體初乳，將初乳經(jīng)高壓勻質(zhì)機在1.4X106kPa壓力下，經(jīng)50nm膜擠壓乳勻3~10次，即得加替沙星脂質(zhì)體溶液。加入適量的防腐劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑，并調(diào)節(jié)pH值至6.0~6.5，攪拌使其均勻，得到脂質(zhì)體溶液I ; (3)將處方量的水溶性凝膠基質(zhì)加入到80%煮沸的注射用水中，分散均勻后，121°C熱壓滅菌20~40min，冷卻后，得到無菌凝膠基質(zhì)II ； (4)將I和II混合均勻，用已過濾除菌的注射用水定量，灌裝即得。
【文檔編號】A61P31/04GK103622904SQ201310648443
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年11月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月27日
【發(fā)明者】閆志剛, 王淑君, 陳斌, 劉瑩, 關(guān)玉晶, 劉婷 申請人:沈陽新馬藥業(yè)有限公司, 西藏林芝百盛藥業(yè)有限公司, 遼寧思百得醫(yī)藥科技有限公司