專利名稱：鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，涉及鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸丁卡因是一種常用的局部麻醉藥，穿透力強，彌散性好，能透過 粘膜，主要用于粘膜麻醉，作用迅速，起效快，但是維持時間并不長久， 具有一定的毒副作用。已經(jīng)上巿的產(chǎn)品主要是以原料藥為主，臨床上為現(xiàn) 用現(xiàn)配的溶液劑(常與腎上腺素合用，以延長藥效時間)，另外，還有鹽酸 丁卡因凝膠劑，并沒有鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝膠劑的上巿。由于臨床上需要 延長鹽酸丁卡因的藥效時間，加入的腎上腺素起到了收縮血管的作用，故 可以減少藥物吸收，延長作用時間，給使用上帶來了不便，并且腎上腺素 會使人體末端血管加劇收縮，容易壞死。而且普通凝膠劑與脂質(zhì)體凝膠劑 相比，作用時間短，不能減少鹽酸丁卡因的毒副作用。 脂質(zhì)體在局部應(yīng)用有以下四種作用
1. 能夠較好地包裹親水或親油性藥物；
2. 脂質(zhì)體，特別是與皮脂相似的類脂如神經(jīng)鞘磷脂所形成的脂質(zhì)體與皮 膚角質(zhì)層脂質(zhì)有高度的相似性，能增加藥物在皮膚局部的積累，從而起到 持續(xù)的藥物釋放作用；
3. 增強藥物進入角質(zhì)層或表皮的類脂內(nèi)的作用；
4. 具有藥物全身吸收的限速膜屏障作用，減少藥物的全身吸收，從而避 免藥物的毒副作用。
為了克服鹽酸丁卡因在臨床上的如上缺點，有待于開發(fā)一種既能減少 其毒副作用又能延緩其藥效的新的鹽酸丁卡因的制劑。
脂質(zhì)體制劑中包封于脂質(zhì)體內(nèi)或游離的藥物通常是以過飽和狀態(tài)存在 的，也有一部分以固態(tài)、結(jié)晶或不定形物存在。因此，藥物的不同的狀態(tài) 決定了藥物在體內(nèi)吸收速率、體內(nèi)配置不同，可提供一種長效的，持續(xù)的 作用。將鹽酸丁卡因制成脂質(zhì)體凝膠即可達到減少毒副作用延緩藥效的要 求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝膠及其制備方法，以使 使鹽酸丁卡因毒副作用減小、藥效延長。 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的 1、處方
鹽酸丁卡因的含量為0.5% 1.0%、卡波姆含量為2.5-4%、氮酮含量為 7-9%、丙二醇含量為50-55%、甘油含量為15-18%及三乙醇胺含量為3-5 %等。所述的其它脂質(zhì)成分選用大豆卵磷脂含量為10-12%和膽固醇含量為 2-3 % 。
鹽酸丁卡因易溶于水，在水中顯弱堿性，pKa值為8.5,分別嘗試用薄 膜分散法、乙醇注入法、逆向蒸發(fā)法及主動載藥法制備鹽酸丁卡因脂質(zhì)體，按相同處方量分別比較包封率。結(jié)果顯示主動載藥法一一硫酸銨梯度載藥 法制備鹽酸丁卡因脂質(zhì)體包封率最高，包封率最終達到80%以上。
鹽酸丁卡因是易溶于水的小分子化合物，為弱堿性藥物，適用于主動
載藥法制備脂質(zhì)體。制備出的脂質(zhì)體包封率可達到80%以上，載藥量較高, 粒徑200nm左右。制備出的脂質(zhì)體凝膠外觀呈白色半透明狀，制劑穩(wěn)定性 好，通過透皮實驗并與普通凝膠劑對比，鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝膠的透皮量 大于普通凝膠的透皮量，而且脂質(zhì)體凝膠的皮膚滯留量遠大于普通凝膠， 說明脂質(zhì)體凝膠作用強，并且可以起到很好的緩釋效果，延長了藥效時間。 2、制備方法
鹽酸丁卡因脂質(zhì)體的制備方法
輔料為大豆卵磷脂、膽固醇，硫酸銨溶液水化，釆用薄膜分散方法制 得不含鹽酸丁卡因的空白脂質(zhì)體，將此空白脂質(zhì)體裝入透析袋中，透析17h， 再將透析好的空白脂質(zhì)體取出置西林瓶中，取鹽酸丁卡因水溶液于此西林 瓶中，將此西林瓶放入30 60。C水洛內(nèi)，孵化，取出西林瓶即得鹽酸丁卡因
脂質(zhì)體。
鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝膠制備方法
稱取處方量卡波姆于燒杯內(nèi)，用少許鹽酸丁卡因脂質(zhì)體浸泡卡波姆， 密封放置過夜，使其充分溶漲，次日，用玻璃棒輕輕攪勻凝膠，倒入剩余 的鹽酸丁卡因脂質(zhì)體溶液，攪拌均勻，再稱取處方量的甘油和處方量的三 乙醇胺于此燒杯中，繼續(xù)攪拌，攪拌均勻后，加入處方量的氮酮和丙二醇， 攪拌均勻，得到白色半透明的鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝膠。
本發(fā)明為脂質(zhì)體凝膠劑，使脂質(zhì)體存在于常溫更加穩(wěn)定，更方便患者 用藥。凝膠劑與皮膚相容性非常好，而且無任何黏質(zhì)感，具有柔軟的皮膚 觸覺，并且外觀透明非常好看，患者易于接受。將鹽酸丁卡因制成脂質(zhì)體 凝膠，既可以達到緩釋的效果，還可以減小藥物的毒副作用。


圖1為鹽酸丁卡因脂質(zhì)體與鹽酸丁卡因水溶液的24h累積釋放量 +鹽酸丁卡因脂質(zhì)體釋放 - -鹽酸丁卡因溶液釋放
閎？為蓀物溶、沐^脂席鈦累積釋放量比較 +溶液釋放量 +脂質(zhì)體釋放量
圖3為普通凝膠與脂質(zhì)體凝膠累積釋放量比較 +普通凝膠 +脂質(zhì)體凝膠
具體實施例方式
實施例1
分別稱量鹽酸丁卡因260mg,卡波姆433mg,氮酮1213mg,丙二醇 8663mg，甘油2599mg，三乙醇胺520mg，大豆卵磷脂1733mg,膽固醇347mg。 或分別稱量鹽酸丁卡因520mg，卡波姆693mg，氣酮1559mg,丙二醇9529mg, 甘油3119mg,三乙醇胺866mg,大豆卵磷脂2079mg,膽固醇520mg。
將上述大豆卵磷脂與膽固醇用氯仿溶解置250mL梨形瓶中，于旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)儀上，水浴4(TC, 20min成膜并除去氯仿。用硫酸銨溶液水化30min，用
4擠出儀分別過膜0.8um, 0.45um, 0.22um， O.lum。將此空白脂質(zhì)體裝入透 析袋中，于500mL生理鹽水，37。C循環(huán)水浴中透析17h,將透析后的脂質(zhì) 體取出，裝入10mL的西林瓶中，取lmL鹽酸丁卡因水溶液放入此西林瓶 中，于5(TC水洛孵化5min,取出即得鹽酸丁卡因脂質(zhì)體。取上述卡波姆放 入50mL燒杯中，用一小部分的鹽酸丁卡因脂質(zhì)體浸泡卡波姆，隔夜密封放 置，次日倒入剩余的鹽酸丁卡因脂質(zhì)體，再稱取上述甘油，三乙醇胺，攪 拌均勻，再稱取氮酮，丙二醇，繼續(xù)攪拌均勻，即得鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝 膠。
實施例2
鹽酸丁卡因脂質(zhì)體與鹽酸丁卡因水溶液的釋放試驗 將鹽酸丁卡因脂質(zhì)體5mL置透析袋中(鹽酸丁卡因濃度約5.56mg/mL)，
配制藥物溶液相應(yīng)濃度為5.56mg/mL5mL置透析袋中，分別同時在裝有 250mL蒸餾水的溶出杯中計時釋放，轉(zhuǎn)速100r . min—',溫度37°C。分別于 20min、 40min、 lh、 2h、 3h、 5h、 7h、 9h、 llh、 12h、 24h取樣，用HPLC 測定其濃度，繪制釋放曲線，計算累積釋放量得出，鹽酸丁卡因脂質(zhì)體與 鹽酸丁卡因水溶液的24h累積釋放量見圖1。
由圖l可知，鹽酸丁卡因溶液釋放較快，在2h時，鹽酸丁卡因溶液的 累積釋放量達到了 100Q/Q,已經(jīng)完全釋放；而鹽酸丁卡因脂質(zhì)體釋放較緩慢， 較鹽酸丁卡因水溶液慢而持久。 實施例3
藥物溶液與脂質(zhì)體累積釋放量比較
釆用Franz擴散池進行藥物溶液與脂質(zhì)體釋放比較。分別上樣0. 5mL， 在O. 5h、 lh、 2h、 3h、 4h、 6h、 8h取樣測定，計算濃度、累積釋放量，見 圖2。
由圖2可知，藥物溶液釋放比脂質(zhì)體釋放的快，而且釋放量較多，這 也是失效快，不能持續(xù)時間太長的原因。脂質(zhì)體釋放緩慢，較平穩(wěn)。 實施例4
鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝膠與普通鹽酸丁卡因凝膠的透皮累積釋放量比
較
制備鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝膠，普通鹽酸丁卡因凝膠制備如鹽酸丁卡因 脂質(zhì)體凝膠的制備，只是不加入脂質(zhì)體，而加入的是含量與脂質(zhì)體一致的 藥物水溶液。透皮累積釋放量比較如圖3。
由圖3可知，脂質(zhì)體凝膠與普通凝膠在相同時間內(nèi)累積釋放量髙。
權(quán)利要求
1. 一種鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝膠，其特征是包括鹽酸丁卡因為活性成份，支撐劑和其它脂質(zhì)成分，其中鹽酸丁卡因的含量為0.5％～1.0％，所述的支撐劑為卡波姆含量為2.5-4％、氮酮含量為7-9％、丙二醇含量為50-55％、甘油含量為15-18％及三乙醇胺含量為3-5％等。所述的其它脂質(zhì)成分選用大豆卵磷脂含量為10-12％和膽固醇含量為2-3％。
2、 一種如權(quán)利要求1所述的鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝膠的制備方法，其 特征在于制備步驟如下(1) 將鹽酸丁卡因與其它脂質(zhì)成分用有機溶劑溶解，再除去有機溶劑， 水化，制成空白脂質(zhì)體溶液。(2) 硫酸銨梯度法載藥將空白脂質(zhì)體透析后加入鹽酸丁卡因水溶液， 水洛孵化，制成鹽酸丁卡因脂質(zhì)體。(3) 稱量處方量卡波姆，用制備好的部分鹽酸丁卡因脂質(zhì)體浸泡，密 封放置過夜，再加入剩余的鹽酸丁卡因脂質(zhì)體，最后加入其于的輔料，攪 拌均勻，即制得鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝膠。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝膠的制備方法，其特 征在于制備鹽酸丁卡因脂質(zhì)體的方法有薄膜分散法、乙醇注入法、逆向 蒸發(fā)法、硫酸銨梯度載藥法。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝膠的制備方法，其特 征在于制備鹽酸丁卡因脂質(zhì)體的方法優(yōu)選硫酸銨梯度載藥法。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2或4所述的鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝膠的制備方法， 其特征在于按照此方法制備的鹽酸丁卡因脂質(zhì)體包封率可達80%以上。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝膠及其制備方法。本發(fā)明的鹽酸丁卡因凝膠包括鹽酸丁卡因、支撐劑和其它脂質(zhì)成分，其中鹽酸丁卡因的含量為0.5％～1.0％。其制備方法如下(1)將鹽酸丁卡因與其它脂質(zhì)成分用有機溶劑溶解，再除去有機溶劑，水化，制成空白脂質(zhì)體溶液。(2)硫酸銨梯度法載藥將空白脂質(zhì)體透析后加入鹽酸丁卡因水溶液，水浴孵化，制成鹽酸丁卡因脂質(zhì)體。(3)稱量卡波姆，用制備好的部分鹽酸丁卡因脂質(zhì)體浸泡，密封放置過夜，再加入剩余的鹽酸丁卡因脂質(zhì)體，最后加入其于的輔料，攪拌均勻，即制得鹽酸丁卡因脂質(zhì)體凝膠。本發(fā)明是將鹽酸丁卡因制成脂質(zhì)體凝膠，既可以達到緩釋的效果，還可以減小藥物的毒副作用。
文檔編號A61K9/00GK101474144SQ20091001029
公開日2009年7月8日 申請日期2009年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月3日
發(fā)明者敏 王, 鄧英杰 申請人:沈陽藥科大學(xué)